D-vitamin kezelés a predialízisben és a dialízis időszakában Zakar Gábor dr. B.Braun Avitum 9. Dialízisközpont, Székesfehérvár 1 1

Az aktív D3 szint a krónikus VB során csökken Miért baj ez ? 50 Adapted from Levin2007, 34Figure 5 150 45 1,25D (pg/ml) 40 † 35 100 30 25D (ng/ml) 1,25D (pg/ml) 25D (ng/ml) 25 iPTH (pg/ml) 20 † 50 15 10 iPTH (pg/ml) 5 25D or 1,25D levels begin to decline in CKD patients in early Stage 2. 1[Levin2007, 34Figure 5] 1,25D decreases more steeply and in an earlier phase of CKD; therefore, VDR activation deficiency is an early feature of CKD that might not be reversed by giving exclusively 25D. 1[Levin2007, 34b] By late Stage 3 disease, when phosphate is elevated and calcium is low, there is a much higher incidence or prevalence of hyperparathyroidism. 1[Levin2007, 34b] By Stage 5, the majority of patients have secondary hyperparathyroidism (SHPT). 1[Levin2007, 35Figure 6] In uremic patients, 1,25D might be less active, ie, more hormone than in the general population might be needed for VDR activation (see also slide on MOA of VDR activators in chapter “Differences in VDR Activation Therapies”). References: 1. Levin A, Bakris GL, Molitch M, et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney Int. 2007;71(1):31-38. (n = 1814) ≥80 79–70 69–60 59–50 49–40 39–30 29–20 <20 n = 61 n = 117 n = 230 n = 396 n = 355 n = 358 n = 204 n = 93 *1,25D mérésével eGFR intervallumok (ml/min/1.73 m2) †p <0.001 Levin A, Bakris GL, Molitch M, et al. Kidney Int. 2007;71(1):31-38.

A D-vitamin sokrétű szerepe Alapanyaga napfény hatására a bőrben képződik cholecalciferol – készletünk a mérsékelt égövön elégtelen, a krónikus VB progressziója során vérszintje csökken, ez önmagában iPTH emelkedést okoz 25-hidroxi-D3 – a májban képződik, előanyag vérszintje a szervezet D-vitamin ellátottságát jelzi (norm. 30-50 nmol/L) 1,25-dihidroxi-D3 - az aktív forma a vesében képződik (1-alfa hidroxiláz) vérszintje igen alacsony, csontanyagcsere-hatását KVB-ben az iPTH szinttel jellemezzük. Fokozza a Ca- és P felszívódást, a csontok mineralizációját. A MPM működését visszacsatolva közvetlenül gátolja, a se-Ca szintet emeli 1,25-dihidroxi-D3 – helyileg számos sejtben is képződik, a DNS VD-receptoraira kötődve a sejt válaszát, különböző DNS szakaszok átírását, fehérjék (hormonok, enzimek, citokinek stb. ) képződését teszi lehetővé. Ősi receptor-rendszer, az ide kötődő anyagokat együttesen VDR aktivátoroknak hívjuk (calcitriol, parikalcitol)

Az aktív (1,25-OH) D-vitamin sejtszintű szerepe Külső jelzésre (receptor kötődés) a sejtmagból csak akkor indulhat el a válasz, ha a helyileg képződött 1,25-OH-D „kinyitja” a DNS könyvtárat, s elkezdődhet a DNS átírás majd a RNS mintázatnak megfelelően a fehérje (pl. enzim) képzés Az extraszekeletális (ún. pleiotrop) hatások alapja Heaney RP.: Vitamin D in health and disease. CJASN 3:1535, 2008.

A D-vitamin anyagcsere szabályozási körei Honnan tudjuk, hogy csökkent az 1,25 OH-D ? A D-vitamin anyagcsere szabályozási körei Mérjük a vérszintjét ? (cholecalciferol) nagyon alacsony, drága, klinikailag nem alkalmazható. vérszint 1.0 vérszint 1/1000 Közvetve a parathormon szint utal rá Tankönyv : csökkenő visszacsatoló gátlás = emelkedő iPTH szint Holick MF.: J Clin Invest 116 (8) 2062-2072, 2006.

Azért a 25-OH D-szintről se feledkezzünk meg! ez a chole-calciferolból a májban képződik – ha van elég alapanyag (szubsztrát) 50 Adapted from Levin2007, 34Figure 5 150 45 1,25D (pg/ml) 40 † 35 100 30 25D (ng/ml) 1,25D (pg/ml) 25D (ng/ml) 25 iPTH (pg/ml) 20 † 50 15 10 iPTH (pg/ml) 5 25D or 1,25D levels begin to decline in CKD patients in early Stage 2. 1[Levin2007, 34Figure 5] 1,25D decreases more steeply and in an earlier phase of CKD; therefore, VDR activation deficiency is an early feature of CKD that might not be reversed by giving exclusively 25D. 1[Levin2007, 34b] By late Stage 3 disease, when phosphate is elevated and calcium is low, there is a much higher incidence or prevalence of hyperparathyroidism. 1[Levin2007, 34b] By Stage 5, the majority of patients have secondary hyperparathyroidism (SHPT). 1[Levin2007, 35Figure 6] In uremic patients, 1,25D might be less active, ie, more hormone than in the general population might be needed for VDR activation (see also slide on MOA of VDR activators in chapter “Differences in VDR Activation Therapies”). References: 1. Levin A, Bakris GL, Molitch M, et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney Int. 2007;71(1):31-38. (n = 1814) ≥80 79–70 69–60 59–50 49–40 39–30 29–20 <20 n = 61 n = 117 n = 230 n = 396 n = 355 n = 358 n = 204 n = 93 *1,25D mérésével eGFR intervallumok (ml/min/1.73 m2) †p <0.001 Levin A, Bakris GL, Molitch M, et al. Kidney Int. 2007;71(1):31-38.

A 25-OH D a májban képződik, ha van miből 50 Adapted from Levin2007, 34Figure 5 150 45 1,25D (pg/ml) .. vérszintje gyakran igen alacsony a KVB-ben 40 † 35 100 30 25D (ng/ml) 1,25D (pg/ml) 25D (ng/ml) 25 iPTH (pg/ml) 20 † 50 15 10 iPTH (pg/ml) 5 25D or 1,25D levels begin to decline in CKD patients in early Stage 2. 1[Levin2007, 34Figure 5] 1,25D decreases more steeply and in an earlier phase of CKD; therefore, VDR activation deficiency is an early feature of CKD that might not be reversed by giving exclusively 25D. 1[Levin2007, 34b] By late Stage 3 disease, when phosphate is elevated and calcium is low, there is a much higher incidence or prevalence of hyperparathyroidism. 1[Levin2007, 34b] By Stage 5, the majority of patients have secondary hyperparathyroidism (SHPT). 1[Levin2007, 35Figure 6] In uremic patients, 1,25D might be less active, ie, more hormone than in the general population might be needed for VDR activation (see also slide on MOA of VDR activators in chapter “Differences in VDR Activation Therapies”). References: 1. Levin A, Bakris GL, Molitch M, et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney Int. 2007;71(1):31-38. (n = 1814) ≥80 79–70 69–60 59–50 49–40 39–30 29–20 <20 n = 61 n = 117 n = 230 n = 396 n = 355 n = 358 n = 204 n = 93 *1,25D mérésével eGFR intervallumok (ml/min/1.73 m2) †p <0.001 Levin A, Bakris GL, Molitch M, et al. Kidney Int. 2007;71(1):31-38.

A D-vitamin anyagcsere szabályozási körei Akkor most adjunk 1,25 D3 vitamint (calcitriol) ? A D-vitamin anyagcsere szabályozási körei (cholecalciferol) Hirtelen megnöveljük a vérszintjét.. vérszint 1.0 vérszint 1/1000 ..de ezzel gátoljuk a saját képzést és fokozzuk a lebontást ! Mi a helyes megoldás ? Holick MF.: J Clin Invest 116 (8) 2062-2072, 2006.

A D-vitamin anyagcsere szabályozási körei A máj hidroxiláz és a cholecalciferol szerepe A D-vitamin anyagcsere szabályozási körei (cholecalciferol) Ezt kell bevinni gyógyszerként..hogy a 25-hidroxiláz elég alapanyagot képezzen vérszint 1.0 vérszint 1/1000 A predialízis szakban a 25-OH-D szint növekedése és a PTH szint csökkenése utal a hatásra Holick MF.: J Clin Invest 116 (8) 2062-2072, 2006.

A D-vitamin anyagcsere szabályozási körei Hol van a calcitriol szerepe ? A D-vitamin anyagcsere szabályozási körei (cholecalciferol) Ha megfelelő cholecalciferol pótlás (akár napi 3-5000 E) és 25-OH vérszint mellett.. vérszint 1.0 vérszint 1/1000 A PTH szint a normál fölé növekvő tendenciát mutat ( 70-90-100..) a predialízis szakban Dialízis szakban a döntési sor ugyanez, csak az iPTH céltartomány magasabb (500) Holick MF.: J Clin Invest 116 (8) 2062-2072, 2006.

A D-vitamin anyagcsere szabályozási körei Miért „kap mattot” a calcitriol kezelés ? A D-vitamin anyagcsere szabályozási körei (cholecalciferol) vérszint 1.0 vérszint 1/1000 Mert az iPTH csökkentése mellett a bélben a Ca- és P felszívódást is fokozza ! Hiperkalcémia, hiperfoszfatémia + urémiás állapot = kalcifikáció Holick MF.: J Clin Invest 116 (8) 2062-2072, 2006.

A se-P önálló kockázati tényező A se-P tartósan 2.1 mmol/L körüli értéke a relatív halálozási kockázatot 50%-kal növeli, függetlenül a se-Ca értéktől 40 538 USA dializált beteg multivariancia analízise, Block G. és mts. JASN 2004 2.0 mmol/L-es se-P az emberi aorta-falban kalcifikációt (bioapatit + matrix szaporulat) idéz elő, az 1.4-es szint nem! Ketteler és mts. kísérletes vizsgálatai dializált betegek átlag népesség Burnett JC.: ASN Renal Week 2007, HDCN website

A megoldás a szelektív (csak MPM) VDR hatásmód (Rocaltrol) (Zemplar) Szelektív D-vitamin receptor (VDR) aktivátorok : a bél VD receptorait alig érintik, nem okoznak hiperfoszfatémiát és hiperkalcémiát Zangeneh F.: AACE - Endocrinology Express Report, CME 2007.

Záró gondolatok a D-vitamin kezelésről az aktív D3 szint már a predialízis szakban jelentősen csökken mellette a szubsztrát (25-OH-D) képzés is elégtelenné válik a helyzet a dialízis idején tovább romolhat az 1,25 D3 (calcitriol) gyógyszeres pótlása önmagában nem jó a cholecalciferol önmagában is emeli a saját 1,25 szintet emelkedő (kóros) iPTH szintek esetén calcitriollal kombináljuk ez a megfontolás a dialízis szakra is érvényes a calcitriol okozta hiper-P szelektív VDRA kezelést indokol a parikalcitol a HD-ben (Zemplar) és ma már a PD-ben is adható a szakmailag ésszerű alkalmazás jelenlegi finanszírozási korlátait a MANET igyekszik lebontani

Köszönöm a figyelmet !