A VELESZÜLETETT IMMUNITÁS ÁLTALÁNOS JELLEMZŐI, AKUT GYULLADÁS 2. SZEMINÁRIUM A VELESZÜLETETT IMMUNITÁS ÁLTALÁNOS JELLEMZŐI, AKUT GYULLADÁS

KÖRNYEZETTEL ÉRINTKEZŐ FELÜLETEK Fizikai, kémiai, biológiai határok Arcüregek Légcső Tüdők LÉGZŐRENDSZER SZEM KÖRNYEZETTEL ÉRINTKEZŐ FELÜLETEK Fizikai, kémiai, biológiai határok BŐR WALDEYER GYŰRŰ Garatmandula Szájpadmandulák Fülkürt mandulák Nyelvgyöki mandula Szájüreg Nyelőcső Gyomor Bélrendszer GASZTROINTESZTINÁLIS RENDSZER Change figure EZEK BÁRMELYIKÉNEK SÉRÜLÉSE FERTŐZÉSHEZ VEZETHET. Vese Húgyólyag Vagina UROGENITÁLIS RENDSZER

A VÉDELEM ELSŐ VONALA Antimikrobiális peptidek (defenzinek) Verejtékezés, párologtatás, hámlás Emésztőnedvek és táplálék áramlása Légáramlás, csillók seprő mozgása Állandó folyadékáramlás Könnyfilm Faggyú (zsírsavak, laktát, lizozim) Kémhatás, emésztő-enzimek Lizozim az orrváladékban Vagina: savas pH Ondó: spermin és cink Lizozim a könnyben Antimikrobiális peptidek (defenzinek) Normál flóra Bőr GI traktus Légzőrendszer Urogen. trakt. Szem Mechanikai Kémiai Mikrobiológiai

FIZIKAI, KÉMIAI, MIKROBIOLÓGIAI BARRIEREK Bőr tight junction keratin réteg antibakteriális peptidek pl. defenzinek pH 5.5 zsírsavak normál flóra égés  fertőzés Szem könnyfilm (olajok, laktoferrin, mucin, lizozim) Légzőrendszer csillók mozgása – folyamatos kifelé áramlás nyáktermelés köhögés, tüsszentés CF – gátolt csillómozgás, csökkent nyákszekréció GI traktus gyomor: pH 3-4; vékonybél: pH 6-8 emésztőenzimek antibakteriális peptidek pl. defenzinek, kriptidinek perisztaltika, hányás, hasmenés normál flóra H. pylori – lúgosítja a gyomor pH-ját Urogenitális traktus folyamatos folyadékáramlás Vagina: pH 3,8-4,5, normál flóra (Lactobacillus  laktát) Herék: spermin és cink az ondóban Defensins: highly positively charged, forming pores in bacterial membranes. Have an anti-viral activity as well.

MIKROBIOLÓGIAI BARRIEREK A normál flóra BŐR, NASO-ORO-PHARYNX, BELEK, VAGINA szimbióta, nem patogén (esetleg opportunista) mikróbák, melyek békésen élnek együtt velünk Előnyös tulajdonságaik: nem emészthető ételösszetevők lebontása (pl. cellulóz) vitaminok, antimikrobiális peptidek, pH-szabályozó molekulák termelése versengés a kártékony mikróbákkal – kontakt gátlás folyamatos alacsony-szintű antigén expozíció biztosítása elengethetetlen az immunrendszer megfelelő fejlődésében elősegíti a toleranciát EGYENSÚLY! (antibiotikumok – probiotikumok) Néhány érdekesség: 100x több bakteriális génállomány van a testünkben, mint eukarióta A sejtek megoszlása a szervezetünkben: 90% mikróba, 10% humán sejt Bélbaktériumok száma: 1014 - több mint 500 faj - kb. 1,5 kg a testsúlyunkból Emberi sejtpopuláció: 1013

A NORMÁL FLÓRA ÉS AZ IMMUNRENDSZER KAPCSOLATA Fontos szerep: a mukózális és szisztémás immunrendszer kialakulásában a perifériás nyirokszervek megfelelő fejlődésében az alapszintű immunválasz fenntartásában

AZ IMMUNSEJTEK SZERVEZŐDÉSE AZ EPITELIÁLIS FELSZÍN ALATT epitél sejtek strómasejt dendritikus sejt (DC) granulocita makrofág NK-sejt NKT-sejt DC PERIFÉRIÁS SZÖVETEK SEJTEK KÖZÖTTI SZÖVET-SPECIFIKUS KOMMUNIKÁCIÓS HÁLÓZATOK

FELISMERÉS A VELESZÜLETETT IMMUNITÁS ÁLTAL

TERMÉSZETES IMMUNITÁS Sejt-sejt együttműködés Végrehajtó folyamatok ÉRZÉKELÉS FELISMERÉS JELTOVÁBBÍTÁS VÁLASZ TERMÉSZETES IMMUNITÁS SZERZETT IMMUNITÁS Sejtek Receptorok Jelpályák Sejt-sejt együttműködés Végrehajtó folyamatok

A VELESZÜLETETT IMMUNITÁS FELISMERŐ RECEPTORAI MINTÁZATFELISMERŐ RECEPTOROK (PRR-ek) molekuláris mintázatokat ismernek fel veszély-jelként PRR családokba sorolhatók: C-típusú lektin receptorok (CLR) Toll-Like Receptorok (TLR) NOD-Like Receptorok (NLR) RIG-Like Receptorok (RLR) molekuláris mintázat: jellegzetes molekulák, melyek nagy számban fejeződnek ki / szabadulnak fel a sejtekből, vagy mikróbákból Patogén-asszociált molekuláris mintázat (PAMP): különböző patogén csoportokra jellemző molekulák, melyek a humán sejtek(b)en nem található meg Károsodás-asszociált m. m. (DAMP): sejtkárosodást követően felszabaduló molekulák http://en.wikipedia.org/wiki/Pattern_recognition_receptor

TOLL-LIKE RECEPTOR CSALÁD

A KONVENCIONÁLIS ÉS PLAZMACITOID DENDRITIKUS SEJTEK KÜLÖNBÖZŐ RECEPTOR KÉSZLETTEL RENDELKEZNEK 4 6 6 2 1 1 5 10 3 7 9 7 8 NLR RLH RLH pDC cDC TLR1 – bakteriális lipoprotein (TLR2-vel együtt) TLR2 – bakteriális lipoprotein, peptidoglikán, lipoteikol sav (heterodimer: +TLR1 vagy +TLR6) TLR3 – virális duplaszálú RNS (dsRNS) TLR4 – bakteriális LPS (endotoxin) TLR5 – bakteriális flagellin TLR6 – bakteriális lipoprotein (TLR2-vel együtt) TLR7 – virális egyszálú RNS (ssRNS) TLR8 – GU gazdag virális ssRNS TLR9 – nem metilált CpG DNS TLR10 – módosított virális nukleotidok NLR – mikrobiális termékek RLH – dsRNS IL-1β IFNαβ Benkő et al 2008

A VELESZÜLETETT IMMUNVÁLASZ EFFEKTOR MECHANIZMUSAI Sejten belüli ölés Lebontás Fagocita sejt baktérium PRR Felvétel FAGOCITA RENDSZER A fertőzött sejt lízise Vírussal fertőzött sejt PRR FELISMERÉSAKTIVÁCIÓ ÖLŐ SEJTEK baktérium lízise gyulladás kemotaxis komplement-mediált fagocitózis Baktérium KOMPLEMENT Komplement-fehérjék KOMPLEMENTRENDSZER

FAGOCITA RENDSZER GRANULOCITÁK – MAKROFÁG – DENDRITIKUS SEJT Házőrző „gatekeeper” funkció Ártalmatlan és kórokozó mikróbák „érzékelése” A természetes immunitás gyors aktiválása Az adaptív immunválasz elindítása Saját struktúrákkal szembeni tolerancia fenntartása Fertőző betegségek elleni védelem Tumorok eliminálása Szervátültetés

A MAKROFÁGOK RECEPTORAI TLR4 + CD14 Scavanger receptor Mannóz receptor MHC-I TLR-ek FcRI (CD64) immunkomplex FcRII (CD32) MHC-II FcRIII (CD16) LFA1 (CD11a/CD18) CR1 (CD35) komplement receptorok sejtadhéziós molekulák CR3 (CD11b/CD18)

A FEHÉRJÉK GLIKOZILÁCIÓJA FAJONKÉNT ELTÉRŐ  LEHETŐVÉ TESZI A FELISMERÉST Eukarióták Prokarióták Glükózamin Galaktóz Mannóz Sziálsav

A FAGOCITÁK MANNÓZ RECEPTORT HORDOZNAK A FELSZÍNÜKÖN baktérium Mannóz Receptor Makrofág / dendritikus sejt

A FAGOCITA SEJTEK MŰKÖDÉSE KÖRNYEZETI INFORMÁCIÓK ÖSSZEGYŰJTÉSE Mintázatfelismerő receptorok FELVÉTEL Makropinocitózis Receptor-mediált endocitózis Fagocitózis KÖRNYEZETI INFORMÁCIÓK ÖSSZEGYŰJTÉSE Lectins: receptors ( or plasma proteins) that bind to carbohydrates. On macrophages one finds mannose rec. And glucan receptors. Scavenger receptor binds various substrates generally negatively charges (sulfated polysaccharides, nucleic acids, lipoteic acid bound in the cell wall of Gram positive bacteria) A ligandok kötődése a PRR-ekhez kiváltja a fagocitózist, aktiválja a sejtet, továbbá citokin és kemokin termelést indít be

A FAGOCITÓZIS FOLYAMATA

A PRR AKTIVÁCIÓ KÖVETKEZMÉNYEI

FAGOCITA SEJTEK FELADATA Patogének felismerése PRR-ek (TLR, NLR, RLR, CLR) Sejt aktiváció nő a fagocita aktivitás nő a fagolizoszómában történő lebontás hatékonysága (reaktív oxigéngyökök (ROS), lizoszómális enzimek termelése fokozódik) citokin és kemokin szekréció Antigén feldolgozás felvétel  lebontás a fagolizoszómában Antigén prezentáció (later)

AZ AKUT GYULLADÁS ÉS AZ AKUT FÁZIS VÁLASZ

AKUT GYULLADÁS A szervezet gyorsan kialakuló válasza valamilyen szövetkárosító hatásra. Célja hogy a védekezés fontos elemei – leukociták és plazma fehérjék – eljussanak a károsodás helyszínére.

AKUT GYULLADÁST KIVÁLTÓ TÉNYEZŐK: Fertőzések Trauma Fizikai és kémiai ágensek (égés, fagyás, sugárzás, vegyszerek) Szöveti nekrózis Idegentestek (szálka, szennyeződés, varratok) Túlérzékenységi, vagy autoimmun reakciók A GYULLADÁSOS FOLYAMATOK FŐ KOMPONENSEI: Vaszkuláris fázis: vazodilatáció  fokozott véráramlás endotél sejtek aktivációja megnövekedett permeabilitás  folyadék és plazmafehérjék kilépése a szövetekbe  ödéma sejtadhéziós molekulák fokozott expressziója (pl. E-selectin, ICAM-1) Sejtes fázis: Leukocita migráció (diapedézis / extravazáció), toborzódás, effektor funkciók

A GYULLADÁS KLASSZIKUS TÜNETEI: bőrpír (rubor) ödéma (tumor) melegség (calor) fájdalom (dolor) funkcióvesztés (functio laesa) tudnod kell, hogy melyik tünetet melyik patofiziológiai történés okozza

A rezidens fagocita sejtek aktiválódnak a mintázatfelismerő receptorokon keresztül felismert veszély-jelek következtében  citokin és kemokin termelés, lizoszómális lebontás, antigén prezentáció (adaptív immunválasz aktiválása)

A GYULLADÁSOS SEJTEK MEGJELENÉSÉNEK SORRENDJE AZ AKUT GYULLADÁS SORÁN

NEUTROFIL GRANULOCITÁK a keringő fvs-ek 68%-a, a keringő granulociták 99%-a professzionális fagocita sejtek általában nincsenek jelen egészséges szövetekben migráció  patogének eliminálása (enzimek, reaktív oxigéngyökök) AZ AKUT GYULLADÁSOS FOLYAMATOK FŐ SEJTES RÉSZTVEVŐI gyenge sejt-sejt közötti kölcsönhatás  guruló adhézió LFA-1: Lymphocyte-function associated antigen-1 Sialylated Lewis X Ag

NEUTROFIL KEMOTAXIS acPGP: N-acetyl Proline-Glycine-Proline – neutrophil kemoattraktáns MMP: mátrix metalloproteináz

A NEUTROFILEK MIGRÁCIÓJA

DIAPEDÉZIS

A PRR-EKEN KERESZTÜLI AKTIVÁCIÓ HATÁSÁRA A FAGOCITA SEJTEK CITOKINEKET TERMELNEK

AKTIVÁLT MAKROFÁG aktiválja a vaszkuláris endotéliumot és a limfocitákat, lokális szöveti károsodást vált ki aktiválja a vaszkuláris endotéliumot, növeli az érpermeabi-litást  ödéma, több nyirok aktiválja a limfocitákat, fokozza az antitest termelést kemo-attraktáns: a termelődése helyére vonzza a neutrofileket, bazofileket és a T-sejteket aktiválja az NK-sejteket és a citotoxikus T-sejteket, a segítő T-sejtek Th1 irányba történő differenciáló-dását segíti elő láz, sokk láz, akut fázis fehérjék termelése láz, IL-6 termelés

KÉMIAI MEDIÁTOROK Vazodilatáció Fokozott érfal permeabilitás prosztaglandinok (PG..), nitrogén-monoxid (NO) Fokozott érfal permeabilitás vazoaktív aminok (hisztamin, szerotonin), C3a és C5a (komplement), bradykinin, leukotriének (LT..), PAF Kemotaxis és leukocita aktiváció C3a és C5a, LTB4, kemokinek (pl. IL-8) Láz IL-1, IL-6, TNFα, PGE2 Fájdalom Prostaglandinok, bradykinin Szövetkárosodás neutrofilek és makrofágok által termelt: lizoszomális enzimek oxigén metabolitok nitrogén monoxid (NO) NSAIDs and Paracetamol: inhibiting COX-1 and COX-2  preventing the synthesis of prostaglandins

During an APR their concentration increases up to x1000 AKUT FÁZIS FEHÉRJÉK Pentraxin család: CRP – opszonizáció, komplement aktiváció SAP – opszonizáció, komplement aktiváció, mannóz/galaktóz kötése Collectin család : SP-A/D – tüdőben lévő kollektinek MBL – a komplementrendszer része Complement fehérjék (C1-C9) Fibrinogén – véralvadás During an APR their concentration increases up to x1000 SP-A/D: Surfactant Protein A és D

AZ AKUT GYULLADÁS KIMENETELE nekrotikus szövet neutrofil törmelék fibroblasztok új vérerek monocita érés apoptózis vér nyirok sebgyógyulás folyadék és fehérjék makrofág növekedési faktor