Selényi György Richter Gedeon Rt Toxikológiai Kutatólaboratórium Nem-klinikai gyógyszerbiztonsági vizsgálatok A toxikológia prediktivitása Selényi György Richter Gedeon Rt Toxikológiai Kutatólaboratórium

Miről lesz szó? (Kis molekulájú gyógyszerek kutatása-fejlesztése) Miért kell beszélnünk a toxikológia prediktivitásáról? Mennyire prediktív a toxikológia jelenlegi vizsgálati rendszere? Új technológiák a toxikológiában Mit várunk az új technológiáktól?

1. Miért kell beszélnünk a toxikológia prediktivitásáról? ‘Falling productivity is perhaps the greatest challenge facing the pharmaceutical industry today.’ Nature Rev. Drug Discov.6. 636-649 (2007)

1. Miért kell beszélnünk a toxikológia prediktivitásáról? Van egy jó hírünk meg egy rossz hírünk…

1. Miért kell beszélnünk a toxikológia prediktivitásáról? Nature Rev. Drug Discov. 3. 711-715 (2004)

1. Miért kell beszélnünk a toxikológia prediktivitásáról? ‘Toxicity is a leading cause of attrition at all stages of the drug development process. The majority of safety related attrition occurs preclinically…’ Nature Rev. Drug Discov.6. 636-649 (2007)

1. Miért kell beszélnünk a toxikológia prediktivitásáról? Ez egyfelől jó hír, mert a nagyságrenddel nagyobb költséggel járó klinikai fejlesztés megspórolását jelenti, valamint azt mutatja, hogy a preklinikai vizsgálati rendszer jelenlegi formájában alkalmas arra, hogy kiszűrjünk vele rengeteg olyan molekulát, amelynek az emberekben való kipróbálását aggályosnak ítéljük.

1. Miért kell beszélnünk a toxikológia prediktivitásáról? Másfelől viszont felveti azt a kérdést, hogy nem lehetne-e ezeket a vegyületeket még korábban kiszűrni, hogy a jelentős ráfordítással járó preklinikai fejlesztés erőforrásai is inkább olyan gyógyszerjelöltek mielőbbi piacra jutását szolgálják, amelyek jobb eséllyel indulnak a versenyben.

2. Mennyire prediktív a toxikológia jelenlegi vizsgálati rendszere? ILSI felmérés Regul. Toxicol. Pharmacol. 32, 56-67 (2000) Mennyire jól jelzik előre a preklinikai állatkísérletekben látott toxicitások a klinikai fejlesztés során látott tényleges humán toxicitásokat? Adatbázis: 12 gyógyszergyár 150 gyógyszerjelölt 221 humán toxicitási eset

2. Mennyire prediktív a toxikológia jelenlegi vizsgálati rendszere? Konkordancia arány Rágcsáló és/vagy nem-rágcsáló a humán célszerv toxicitások 71%-ára prediktív Nem-rágcsáló önmagában 63%-ára Rágcsáló önmagában 43%-ára A humán toxicitások ~30%-a semmilyen kapcsolatban nem volt az állatokban látott toxicitásokkal!!

2. Mennyire prediktív a toxikológia jelenlegi vizsgálati rendszere? ‘One trend in the studies reviewed above is that the dog is a better predictor of human adverse effects than rodents or, surprisingly,monkeys.’ Nature Rev. Drug Discov. 3. 226-236 (2004)

2. Mennyire prediktív a toxikológia jelenlegi vizsgálati rendszere? Konkordancia erősség: Jó: Hematológiai, GI és CV toxicitás Gyenge: bőr és máj toxicitás

2. Mennyire prediktív a toxikológia jelenlegi vizsgálati rendszere? Hatósági rutin toxikológiai vizsgálatok vs. Invesztigatív (nonstandard) vizsgálatok: A prediktivitás szempontjából pozitív 148 preklinikai toxicitásból csak 13 szármzott nem standard vizsgálatból

2. Mennyire prediktív a toxikológia jelenlegi vizsgálati rendszere? Az előrejelzett humán toxicitások 94%-át 1 hónapnál nem hosszabb toxicitási vizsgálatokban észlelték először Nature Rev. Drug Discov. 3. 226-236 (2004)

2. Mennyire prediktív a toxikológia jelenlegi vizsgálati rendszere? Preklinikai toxicitási vizsgálatok célja: Megtalálni a dózist limitáló célszerv toxicitást Ezt jellemezni humán relevancia, (‘don’t panic!) (nem mindig könnyű, a hatóság néha sokkal többet tud, mint mi) safety margin, reverzibilitás és monitorozhatóság szempontjából Ehhez szakmai színvonal (házon belül, CRO és külső szakértő vonatkozásában) szükséges

2. Mennyire prediktív a toxikológia jelenlegi vizsgálati rendszere? Konvencionális módszerek korai alkalmazása a kutatás szűrési fázisában In vitro Biztonság-farmakológia: hERG Genotoxicitás: Nem-GLP Ames ADME: CYP inhibíció, indukció In vivo 5-7 (sőt 4) napos tox patkányokon - korai célszerv toxicitási szignál, kiválasztás fejlesztési jelöltek szűk köréből

2. Mennyire prediktív a toxikológia jelenlegi vizsgálati rendszere? Hatósági irányelvek törekszenek lépést tartani a változó körülményekkel: CPMP/ICH/286/95 ICH Topic M 3 (R1) Step 5 November 2000 Non-Clinical safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals ICH Topic M 3 (R2) Step 3 July 2008, Deadline for comments: October 2008 Non-Clinical safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals

2. Mennyire prediktív a toxikológia jelenlegi vizsgálati rendszere? CPMP/ICH/286/95 M 3 (R1) HATÓSÁGI PREKLINIKAI VIZSGÁLATI KÖVETELMÉNYEK MAX. 2 HETES HUMÁN FÁZIS I ÉS II VIZSGÁLATOK ENGEDÉLYEZÉSÉHEZ* *(férfiak és nem szülőképes nők bevonásával)

3. Új technológiák a toxikológiában in silico modellek STR adatbázisok létrehozása in vitro modellek (Cytotoxicitás – inkább retrospektíve) „Omikák” in vivo detektált toxicitások vonatkozásában biztonságosabb lead-ek előállítása Toxikogenomika Toxikoproteomika Metabonomika Új biomarkerek prediktivitás javulása

4. Mit várunk az új technológiáktól? A preklinikai toxikológiai vizsgálatok prediktivitásának javítása révén nagyobb hatékonysággal toxikológiai szempontból kevésbé sebezhető gyógyszerjelölteket viszünk fejlesztésbe, ezáltal több új gyógyszert a piacra.

4. Mit várunk az új technológiáktól? Eredményesség növelése vs. hatékonyság növelése? Ha a korai predikció eredményeként korábban szűrjük ki a jelenleg preklinikai fejlesztési fázisban toxikusnak talált anyagok jelentős hányadát, akkor kevesebb anyag kerül preklinikai fejlesztésre, vagy bekövetkezhet olyan hatékonyság fokozódás az új technológiák rutinszerű alkalmazása révén, aminek eredményeképpen a mennyiség nem változik jelentősen, csak a minőség javul?

4. Mit várunk az új technológiáktól? Ha a klinikai fejlesztésben előforduló humán toxicitások ~30%-a semmilyen kapcsolatban nincs az állatokban látott toxicitásokkal, akkor roppant óvatosan kell kezelnünk a korai prediktív toxikológia eredményeit, nehogy minden humán relevanciát nélkülöző preklinikai toxicitás korai detektálása miatt dobjunk ki ígéretes molekulákat!!

4. Mit várunk az új technológiáktól? Az ember nem nagyra nőtt egér! Az új technológiák alkalmazása nem késleltetheti a klinikára jutást, ahol a behatárolt prediktivitású állatkísérletek helyett végre releváns humán adatok keletkezhetnek. Új ICH M3-as guideline: ‘Exploratory clinical studies’

4. Mit várunk az új technológiáktól? Az idő pénz… Egy új originális gyógyszer piacra vitelében minden nap késés óriási veszteség. A klinikai POC megszerzését nem késleltetheti egyetlen nem feltétlenül szükséges preklinikai vizsgálat sem. Az in vivo ismételt adagolású tox vizsgálat még mindig gyorsabb, olcsóbb és megbízhatóbb Back-up, follow-up molekulák esélyeinek növelésében viszont különösen nagy jelentőségük lehet az új technológiáknak.

4. Mit várunk az új technológiáktól? A gyógyszer fejlesztés későbbi stádiumában jelentkező toxicitások predikciója (idiosyncrasia) még mindig nem látszik megoldódni.