Új terápiás lehetőségek a krónikus C vírus hepatitis kezelésében Dr.Werling Klára VIMOR Elnöke SE.II.Belgyógyászati Klinika

Krónikus C vírus hepatitis progressziója

Eredményes kezeléssel a májrák megelőzhető

Terápiás hatást befolyásolja Naív beteg: korábbiakban nem kapott kezelést Relapser: terápia végére HCV PCR negatív, majd ismét pozitív Null-responder: a kezelés 12. hetére a vírus szint nem csökkent 2 logaritmussal Cirrhosis vs nincs cirrhosis Genotípus: Mo-on a betegek 95% G1

HCV szaporodása és a kezelés lehetséges támadáspontjai Asselah T et.al. Liver International 2012 Entry inhibitors Release Inhibitors Assembly inhibitors NS5B Polymeráz gátlók NS3A4 proteáz gátlók NS5A gátlók NS3 helicase gátlók Cyclophiline B. I 2009

Proteáz gátlók

Telaprevir és boceprevir hármas kombinációs kezelés hatékonysága

Hármas kombináció Proteáz enzim gátló Simeprevir plusz P/R Naív, 1-es genotípusú betegeknél

QUEST-2 – Simeprevir + PEGASYS® or PegIntron® + RBV naív G1 betegeknél – SVR12 Results (ITT) 257 134 Press release, Dec 20, 2012

Hármas kombináció Proteáz enzim gátló Simeprevir plusz P/R Relapser, 1-es genotípusú betegeknél

Simeprevir plus PEGASYS® plus RBV G1 relapsers betegeknél– SVR12 eredmények 260 133 Press release, Dec 20, 2012

Mellékhatások simeprevirrel alkalmazott hármas kombinációnál Jól tolerálható, hatásos Mérsékelt fokú szérum bilirubin szint növekedést okozott Egyéb jelentős laboratóriumi eltérést vagy mellékhatást nem észleltek

Polymeráz gátlók

Polymeráz gátlók támadáspontja

Polymeráz gátló sofosbuvir plusz pegilált IFN és ribavirin Naív, 1,4,5, 6-es genotípusú betegeknél

Sofosbuvir plusz PEGASYS® plusz RBV naív G1/4/5/6 genotípusú betegeknél– SVR12 eredmények * 295/327 * Primary efficacy endpoint of superiority compared to a predefined historic control SVR rate of 60%, p<0.001 Press release, Feb 04, 2013

Mellékhatások A betegek 2%-nál kellett a hármas kombinációt leállítani mellékhatás miatt Gyakori mellékhatás (≥20%): gyengeség, fejfájás, hányinger, álmatlanság, vérszegénység

Sofosbuvirral alkalmazott IFN-mentes kezelés 2, 3-as genotípus

Sofosbuvir: IFN-mentes kezelés naív G2/3 betegeknél- SVR12 eredmények * 170/ 253 162/ 243 * Primary efficacy endpoint of non-inferiority met Press release, Feb 04, 2013

Mellékhatások – Sofosbuvir: IFN-Free kezelés naív G2/3 betegeknél Mellékhatás ≥20% -nál volt SOF+RBV (N=256) PEG+RBV (N=243) Kezelés leállítás mh miatt 3 (1%) 25 (10%) Gyengeség 9 (36%) 135 (56%) Fejfájás 64 (25%) 107 (44%) Hányinger 46 (18%) 69 (28%) Álmatlanság 31 (12%) ≥Grade 3 AE 18 (7%) 45 (19%) Hemoglobin <9 g/dL 3/254 (1%) 9/242 (4%) Neutrophil <750/mm3 0/254 (0%) 36/242 (15%) TCT <50,000/mm3 18/242 (7%) Gane et al, EASL 2013, oral (5)

Hármas kombinációs kezelés egyéb polymeráz gátlókkal

Asunaprevir + PEGASYS® + RBV naív G1/4 betegeknél (SVR12+24) ASV 200 mg bid + PR Placebo + PR G1 (n=159) G1a (n=94) G1b (n=63) G4 (n=18) G1 (n=53) G4 (n=7) SVR12, % 72 70 73 78 53 29 SVR24, % 64a 59 71 89b 45c 43d Bronowicki et al, EASL 2013, late-breaker poster (1420)

Vaniprevir plusz Peg-IFN plusz RBV korábbi kezelésre nem reagáló cirrhotikus G1 – SVR24 *** ** * **** 9/15 9/13 10/13 8/15 2/14 * p<0.012 ** p<0.004 *** p<0.001 **** p<0.016 33% null responders Rodriguez-Torres et al, EASL 2013, oral (106)

12 hetes MK-5172 plusz PegIntron® plusz RBV 24/48 hetes kezelés naív G1 nem-cirrhotikus betegeknél Parameters MK-5172 100 mg + PR MK-5172 200 mg + PR MK-5172 400 mg + PR MK-5172 800 mg + PR RVR, % 90.9 91.2 83.6 84.6 SVR12 % 90.2 90.6 90.3 87.9 SVR24 % 96.0 86.2 87.0 81.5 Manns et al, EASL 2013, oral (66)

Hármas kombinációs kezelés NS5A gátlóval

Daclatasvir + PEGASYS® + RBV naív G2/3 betegeknél Terápiás válasz n (%) DCV 12 wks (n=24) DCV 16 wks (n=23) PBO 24 wks (n=24) DCV 12 wks (n=26) DCV 16 wks (n=27) PBO 24 wks (n=27) SVR12 (HCV RNA <LLOQ) 88% 83% 71% 69% 78% 52% SVR24 (HCV RNA undetectable)* 63% 67%) 59% Dore et al, EASL 2013, late-breaker oral (1418)

Proteáz gátló plusz polymeráz gátló plusz NS5A gátlók kombinációja IFN-nel vagy anélkül Proteáz gátlók NS5A gátlók

Négyes kombináció: Ledipasvir (NS5A-gátló) + GS-9451(proteáz-gátló) + PEGASYS® + RBV korábbi kezelésre nem reagáló, nem-cirrhotikus G1 betegeknél 117/158 89/129 28/29 93/134 24/24 Sub-Genotípus IL28B Status Everson et al, EASL 2013, oral (13)

IFN-mentes kettős és hármas kombináció: Daclatasvir (NS5A) + Sofosbuvir (NI) ± RBV nem-cirrhoticus, G1 korábbi kezelésre nem reagáló betegeknél Daclatasvir 60 mg qd + Sofosbuvir 400 mg qd CHC, G1, tx-failures to TVR or BOC, non-cirrhotic, n=41 Daclatasvir 60 mg qd + Sofosbuvir 400 mg qd + RBV 1000/1200 mg/d 24 Randomization (1:1) Sulkowski et al, EASL 2013, late-breaker oral (1417)

Daclatasvir (NS5A) + Sofosbuvir (NI) ± RBV nem-cirrhoticus, G1 korábbi kezelésre nem reagáló betegeknél * Sulkowski et al, EASL 2013, late-breaker oral (1417) * 1 pt missing

IFN-mentes négyes kombinációs: ABT-267 ( NS5A-gátló) 2 napig, majd 12 hétig négyes kombináció: RBV+polymeráz és proteáz-gátló kezelés naív G1 betegeknél ABT-267 1.5 mg (N=6) ABT-267 25 mg (N=6) Virológiai válasz RVR, n/N (%) * 5/6 (83.3)a 6/6 (100) cEVR, n/N (%) * eRVR, n/N (%) ** SVR12, n/N (%) Epstein et al, EASL 2013, poster (1190)

Összefoglalás Az új szerek hatékonyabbak, kezelési idő rövidebb, kevesebb a mellékhatásuk Jobban reagálnak a korábbi kezelésben nem részesülő és nem cirrhotikus betegek, mint a null-responder cirrhotikusok Reménykeltő jövő: az elkövetkezendő években jelentős áttörés várható a krónikus C vírus hepatitis kezelésében

Köszönöm a figyelmet! www.vimor.hu