Személyre szabott orvoslás az onkológiában Dank Magdolna SE Radiológiai és Onkoterápiás Klinika 1

A személyre szabott orvoslás definíciója A terápia egyéni kiválasztása A megfelelő terápia a megfelelő betegnek a megfelelő időben 2

a leggyorsabban fejlődő terápiás terület Onkológia a leggyorsabban fejlődő terápiás terület TRENDEK - elöregedő társadalmak - kombinált terápiák növekvő száma - terápiás vonalak növekvő száma - drága gyógyszerek növekvő száma - gyakoribb gyógyszerhasználat - Kína – 100 millió gazdag vagy magánbiztosítással rendelkező egyén 3

Személyre szabott orvoslás az onkológiában….Miért fontos? A jelenleg alkalmazott daganatellenes gyógyszereinkre adott terápiás válasz messze nem kielégítő A daganat válaszadási arányok 20-75% között mozognak az alkalmazott gyógyszertől és a betegség típusától függően Gyakoriak a felesleges, sőt káros kezelések, melyek mellékhatásai nem elhanyagolhatóak 4

A személyre szabott gyógyszerek olyanok, melyekről diagnosztikus eszközökkel meg tudjuk mondani, mely páciensek számára - előnyös, - mely betegek számára semleges vagy egyenesen hátrányos

A diagnosztikus eszköz = a biomarker ,melynek segítségével a gyógyszerre adott terápiás válasz előre megjósolható

A személyre szabott gyógyszerek száma A jelenleg kutatás alatt álló molekulák 12–50 százaléka ilyen típusú szer a preklinikai stádiumban lévő kezelési módok 60 százaléka bevon a diagnosztikába biomarkert, míg a korai stádiumban lévő klinikai vizsgálatok fele, a késői stádiumúak harmada Ez természetesen nyomon követhető e high-tech drogok – más néven réteggyógyszerek – fejlesztésébe befektetett pénz mennyiségében is, ami 2005 óta 75 százalékkal nőtt, és az előrejelzések szerint az elkövetkező 5 évben további 53 százalékkal fog emelkedn.

Hatóságok/eü politika Orvosok/szolgáltatók A személyre szabott orvoslás egy valós és tartós érték az egészségügy minden résztvevője számára Betegek Eredményesebb, kevesebb mellékhatással járó terápia Hatóságok/eü politika Orvosok/szolgáltatók Megnövekedett hatékonyság és biztonságosság, új kezelési protokolok Maximális hatékonyság, kevesebb mellékhatás Value generated by the PHC approach: The first and most important value is to the patient, but there are other key external stakeholders who will enjoy the benefits of a personalised approach to medicine. A very good example is the approach for ‚Response Guided Therapy‘ in hepatitis C infection: depending on the sub-type of virus the individual patient harbours the treating physician can adjust treatment duration to either 48, 24 or 16 weeks. Advances: Patients: better predictability and potentially shorter treatment duration incl. Shorter exposure to potential side effects and less visits to the physician Physician: easier decision making, better treatment outcome Payer & Reimburser: optimised use of resources available, potential reduction of co-treatments for side effects Regulator & Policy Maker: stronger basis for decision making/ treatment guidelines Finanszírozó Az egészségügyi kassza hatékonyabb felhasználása költséghatékonyság

Személyre szabott gyógyszerek hatása a gyógyszeriparra Piavi szegmentáció Kevesebb kezelhető beteg Alacsonyabb bevétel Vége annak az időnek, hogy egy adott gyógyszer például az összes emlőrákos vagy vastagbélrákos betegnek jó...

Kórfolyamat megismerése A betegség hátterének, lefolyásának jobb megértése, a molekuláris háttér megismerése A lehetséges biológiai gyógyszercélpontok (biomarkerek) számának drámai emelkedése előtt állunk Kórfolyamat megismerése 1000’s Biológiai alapfolyamatok Genetikai kód Human genom lehetséges célpontok száma DNS szerkezet 100 megfigyelések 10’s sejt/szervezet 1950 és elött 1950/60’ 1970/80’ 1990/00’ itt állunk most

Több, mint 1000 onkológiai molekula van klinikai fejlesztés alatt, négy fő területet célozva meg A daganat sejtfelszíni struktúrái Daganat környezetének befolyásolása (pl. daganat erei) A szervezet immun rendszerének elemei A sejt belsejében megismert szabályozó útvonalak 11

Molekuláris biológia fejlődése segít azonosítani és pontosabban osztályozni a betegeket 450 000 publikáció a PubMed-en, tízezres nagyságrendben azonosított tumormarker Nature reviews Clinical Oncology, 2009

jól meghatározott betegcsoport kezelése A biomarkerek azonítása elvezetett a személyre szabott orvoslás irányába: jól meghatározott betegcsoport kezelése Sikeres példák: HER2 meghatározás emlő-és gyomorrákban KRAS gén mutáció elemzése vastagbélrákban, tüdőrákban EGFR gén mutáció elemzése tüdőrákban

A személyre szabott orvoslás klasszikus példája: HER2 receptor és a HER2-ellenes kezelés

Paradigmaváltás: Az emlőrák nem egy egységes betegség Hormonkezelésre érzékeny EMLŐRÁK HER2-ellenes kezelésre érzékeny Sem hormonkezelésre, sem HER2-ellenes kezelésre nem érzékeny HER2-pozitív emlőrák egy új emlőrák típus

A HER2 szerepe A HER2-pozitív emlőrák kialakulásában a HER2 fokozott megjelenése egy korai esemény és fennmarad a betegség teljes időtartama alatt HER2 fokozott megjelenése az emlőrák sejteken specifikus kezelés nélkül rosszabb prognózissal társul HER2-ellenes kezeléssel a HER2-pozitív emlőrákok ma már jobb prognózisúak, mint HER2-negatív társaik Az emlőrákok egynegyede-egyötöde HER2-pozitív Ma az emlőrák HER2 státusza (HER2-negatív vagy HER2-pozitív) az onkológiai terápiás döntéshozatalunk egyik legfontosabb része

HER2 receptor szám jelentősége Egészséges sejt Az egészséges emlő fejlődésében is szerepet játszhat a HER2 receptor A normál működés során a HER2 receptor a többi HER receptorral dimerizálódik, és logandot kötve inditja a signál transdukciót.TK dependens(pl ezt gátolja a lapatinib) Ha HER2 overexpresio van, a HER2 receptorok homodimereket képezve, ligand nélkül aktiválják egymást. Ezért hat itt a trastuzumab, mert a receptort köti meg, nem alkalmazható olyan eljárás, ahol a lligandot kötik meg, mint pl a bevacizumabnál. HER2-pozitív daganat sejtje

HER2 diagnosztika A HER2-diagnosztika elengedhetetlen előfeltétele a HER2-ellenes kezelésnek! Sejtfelszíni megszaporodott HER2-receptor kimutatása A HER2-gén megsokszorozódásának kimutatása a sejtmagban IHC FISH IHC: immunhisztokémia FISH/CISH: speciális genetikai vizsgálat

A HER2 diagnosztika algoritmusa A beteg daganatos szövetmintája IHC FISH/CISH 1+ 2+ 3+ – + + FISH/CISH HER2-ellenes kezelés – + + Herceptin terápia HER2-ellenes kezelés IHC: immunhisztokémia FISH/CISH: speciális genetikai vizsgálat

A gyógyszer hozzákötődik a HER2-receptorokhoz A HER2-ellenes kezelés specifikusan kötődik a HER2-receptorokhoz és gátolja azok működését A gyógyszer hozzákötődik a HER2-receptorokhoz A daganat túlburjánzásáért felelős sejten belüli jelátviteli folyamat gátlódik

HER2-ellenes monoklonális ellenanyag terápia aktiválja a szervezet saját immunrendszerét a HER2-pozitív emlőrák ellen HER2-ellenes ellenanyag HER2-receptor Immun rendszer sejtje Daganat sejt Cooley 1999, Clynes 2000, Carson 2001, Repka 2003, Gennari 2004

Egy példa a személyre szabott orvoslásra: HER2-ellenes kezelés Célzott terápia… Néhány nő emlőrákja mutatja a HER2 receptor megszaporodását, ezek a tumorok rosszabb prognózisúak HER2-ellenes kezelés + Diagnosztikus teszt A HER2 meghatározás genetikai (FISH) vagy immunhisztokémiai (IHC) úton megmutatja a gyógyszercélpontot 1 ÉV ALATT 50%-KAL CSÖKKEN AZ EMLŐRÁK KIÚJULÁSÁNAK ESÉLYE

Biomarker meghatározással kiválasztott betegek kezelése kivételes hatékonysággal párosul

HER2-ellenes ellenanyag terápia haszna korai emlőrákban 5 nagy betegszámú, pozitív eredménnyel zárult klinikai vizsgálat N > 13 000 beteg HER2-ellenes kezelés 1 évig HER2-ellenes kezelés nélkül Halálozás kockázatát 1/4-1/3-ra csökkenti Kiújulás kockázatát felére csökkenti A HER2 ellenes kezelés az összes irányelv alapján javasolt HER2-pozitív korai emlőkarcinómában szenvedő betegek kezelésére

HER2 ellenes kezeléssel elért túlélési előny áttétes emlőrákos betegekben 31.2 30 + 8,5 hónap +7 hónap 25 Hónapok 22.7 20 18 10 H + P P H + D D H0648g (IHC3+ betegek) M77001 Marty et al 2005; Smith et al 2001 H: Herceptin, P: paclitaxel, D: docetaxel

HER2 ellenes kezelés haszna áttétes gyomorrák kezelésében BSC + 5-6 hónap Kemoterápiás kombinációk 16 hó + 5-6 hónap HER2-ellenes célzott kezeléssel kombinált kemoterápia 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Medián össztúlélés (hónapok) BSC: legjobb támogató kezelés

TA jöA jövő: rasztuzumab-DM1 A jövő útja: a kemoterápiával összekapcsolt HER2-ellenes monoklonális ellenanyag HER2-ellenes monoklonális ellenanyag Kemoterápiás gyógyszer 27

Mikor egy álom teljesül… - A kemoterápia koncentrációja a daganatban növekszik → Nagyobb hatékonyság - A kemoterápia koncentrációja az egészséges szövetekben kisebb → Kevesebb mellékhatás TDM1 testesíti meg az onkológusok egyik nagy álmát, az igazi célzott terápiát, mellyel egyrészt nagyobb hatékonyságot, másrészt pedig kevesebb mellékhatást érhetünk el és célzottan a daganatsejt pusztulását okozzuk.

A diagnosztika újraértékelésének lehetősége A világ teljes egészségügyi kiadásainak diagnosztikára fordított költsége <2%, MÉGIS a kritikus terápiás döntéshozatalt >60%-ban befolyásolja ORVOSI ÉRTÉK

Daganatellenes gyógyszerek költsége Iraki háború eddigi költsége: 710 millárd $ (cost of war website) Amerikai kormányzati mentőcsomag: 8,5 trillió $ (Bloomberg News) A teljes éves onkológiai gyógyszerek piaca: 40 milliárd $ (IMS) Egy iraki háború áráért a világ összes daganatos betegét ingyen lehetne kezelni 20 éven át !

Összefoglalás A személyre szabott gyógyszerekkel kivételes hatékonyságot és kevesebb mellékhatást érhetünk el A személyre szabott gyógyszerek közül az onkológiában elsőként a HER2-ellenes ellenanyag terápia került forgalomba, mely forradalmasította az emlőrák kezelését A személyre szabott orvoslás előfeltétele a diagnosztikus biomarker (pl. HER2) kimutatása A személyre szabott orvoslás az egészségügy minden szereplőjének valós értéket jelent