A gyümölcs-zöldség és alkalizálás szerepe az idült vesebetegek táplálásában – megtalálták a bölcsek kövét? Dr. Zakar Gábor orvos-igazgató Fejér Megyei Szent György Egyetemi Oktató Kórház, B. Braun Avitum 9. sz. Dialízisközpont, Székesfehérvár

A gyümölcs-zöldség és az alkalizálás szerepe a krónikus vesebetegek táplálásában (megtalálták a ‘bölcsek kövét’ ?) Zakar Gábor dr. Szent György Kórház II. Belgyógyászat, Nefrológiai részleg és B.Braun Avitum Hungary 9. Dialízisközpont Székesfehérvár XVIII. DNN , 2013.május

Ez lenne az alkalizálás a nefrológiában ? A bölcsek köve A bölcsek köve (lapis philosophorum vagy philosophicum) az „ultima materia”, az alkimisták által végrehajtott kémiai reakciók képzeletbeli végterméke, mellyel – a „materia primá”-ból – többek között aranyat is lehet készíteni. A bölcsek köve az alkimisták hite szerint képes bármely anyagot arannyá változtatni, visszaadni a fiatalságot, örök életet biztosítani stb. (forrás : Wikipédia) A foszfort felfedező alkimista Joseph Wright of Derby festménye, 1771 Ez lenne az alkalizálás a nefrológiában ? XVIII. DNN , 2013.május

Mit ír az újság ? Curr Opin Nephrol Hypertens. 2012;21(6):635-640.  Animal models of CKD show that acid-inducing dietary protein exacerbates and base-inducing protein ameliorates nephropathy progression… Clinical studies show that dietary acid reduction with Na+-based alkali reduces kidney injury and slows nephropathy progression in patients with CKD… Protein type rather than amount might more importantly affect nephropathy progression. Base-inducing foods might be another way to reduce dietary acid, a strategy shown in small studies to slow nephropathy progression Further studies will determine if CKD patients should be given base-inducing food as part of their management. ‘Acid inducing protein’ - főként a SH tartalmú aminosavak, ‘Base inducing food’ - zöldség- és gyümölcsfélék XVIII. DNN , 2013.május

Mi következik ezután a cikkben… Despite the benefits ascribed to F + V, the increased dietary K+ in patients with low GFR warrants caution in considering this therapy in such patients. This caution is only somewhat muted by studies showing that 6 months of F + V did not induce hyperkalemia in nondiabetic individuals with mean creatinine clearance of 16.1 ml/min.[39] 39. Barsotti G, Morelli E, Cupisti A, et al. A low-nitrogen low phosphorous vegan diet for patients with chronic renal failure. Nephron 1996; 74:390– 394. A közlemény nem a F+V, hanem a ‘pasta’ alapú, csökkentett fehérjetartalmú étrendről szól, amit zöldfélékkel is kiegészítettek Because dietary protein restriction does not slow nephropathy progression[9] and risks protein malnutrition[5] with detrimental consequences to morbidity and mortality,[42] protein restriction will likely not be recommended as a kidney-protective strategy. Clinicians will likely prescribe protein in amounts necessary to maintain adequate nutritional status in these patients with increased protein catabolism.[10] A sok „lájkli’ után lássuk a tényeket.. XVIII. DNN , 2013.május

Az acidózis-indukálta katabolizmus csökkentése Nincs új a nap alatt Az acidózis-indukálta katabolizmus csökkentése XVIII. DNN , 2013.május

Az acidózis jól ismert ‘urémia toxin’ Korrekciója a krónikus VB komplex étrendi kezelésének része XVIII. DNN , 2013.május

Katabolizmus, az ubiquitin-26S proteaszóma szerepe Lecker HS & mts., J Am Soc Nephrol 17:1807-19, 2006. Multikatalitikus hatalmas enzim-komplex, működését az acidózis is képes indukálni, alkalizálással ez csökkenthető. A peptidáz- „darálásra” ítélt fehérjéket a proteaszóma az ATP-t igénylő folyamatban rájuk „akasztott” ubiquitin láncról ismeri fel XVIII. DNN , 2013.május

KVB anyagcsere és diéta – USA 2011 A plazma AS szintek bikarbonát-korrekciója korrekciója nem jelent egyben anabolizmust XVIII. DNN , 2013.május

A válogatás nélküli aminosav-bevitel vese-hatásai A plazmaprofilnak megfelelő AS-összetételű keverék profibrotikus választ indukált a mezangiumban, aminoguanidinnel csökkenthető volt XVIII. DNN , 2013.május

Az anyagcsere szabályozás molekuláris szintje Leucin A mTOR komplex aktivitását a fehérjék aminosav összetétele eltérően befolyásolja. A leucin a leghatásosabb aktivátor. Keto-prekurzora a keto-izokapronsav (KICA) The Mammalian target of rapamycin (mTor) (or FK506 binding protein 12-rapamycin associated protein 1: FRAP1) is a protein which in humans is encoded by the FRAP1 gene. mTOR is a serine/threonine protein kinase with pleiotropic functions that belongs to the phosphatidylinositol 3-kinase-related kinase protein family. The mTOR pathway integrates signals from nutrients, energy status and growth factors to regulate many processes, including autophagy, ribosome biogenesis and metabolism. Two structurally and functionally distinct mTOR-containing multiprotein complexes have been identified. mTOR exists in two complexes: mTOR Complex1, which is rapamycin-sensitive and phosphorylates S6K1 and initiation factor 4E binding proteins (4E-BPs), and mTOR Complex2, which is rapamycin-insensitive and phosphorylates protein kinase B (PKB, also known as Akt). A szelektált aminosav-ketosav táplálás a mTOR útján hat XVIII. DNN , 2013.május

A sejtanyagcsere-utak „ingerei” Az m-TOR kináz aktiválás hatására további ic. foszforilációk történnek, melyek végül riboszóma-átírást, fehérjeszintézist, anabolizmust, sejtnövekedést indukálnak Regulation of growth and proliferation in higher eukaryotic cells results from an integration of nutritional, energy, and mitogenic signals. Biochemical processes underlying cell growth and proliferation are governed by the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) and target of rapamycin (TOR) signaling pathways. mTOR is the Kinase subunit of both mTORC1 and mTORC2, which regulates cell growth and survival in response to nutrient and hormonal signals. (Az eukarióta sejtek növekedését és proliferációját nutricionális, energetikai és mitogén jelek integráltan szabályozzák. A sejtek növekedésével és proliferációjával kapcsolatos biokémiai folyamatokat a PI3K (foszfatidil-inozitol kináz-3) és a mTOR jelátviteli pályák befolyásolják. Az mTOR egy szerin/treonin kináz, mely két fehérje-komplexnek (mTOR tartalmú multiprotein komplex) is része (mTORC1 és C2). Az mTORC1 komplex foszforilálja az S6K1-et és a 4E-t kötő proteineket (4E-BP) mint iniciáló faktort. A PI3K és a mTOR pályák a szabályozások szintjén kapcsolódnak. Erre utal az is, hogy a mTOR utat gátló rapamicin hatásos a PI3K kóros szabályozása miatt kialakult daganatok kezelésére. Az mTOR által szabályozott folyamatok közé tartozik a sejtek autofágiája, a riboszóma-biogenezise és anyagcseréje, a sejtbe kerülő tápanyagok, a sejtek energia-állapota és egyes növekedési faktorok (pl. IGF) mint szignálok hatására. Az S6K (kináz) az mTOR effektora. A mTOR-t a TSC1/TSC2 tumor szuppresszor gén-locus szabályozza. Az mTOR kóros aktivációjának hatására az anabol, sejtépítő sejtanyagcsere folyamatok (fehérje-és lipid szintézis) a nutricionális vagy növekedési faktor szignáloktól függetlenül kezdenek működni (uncoupling). Ilyen pl. a TSC1/TSC2 komplex funkció elvesztése. (Trends Mol Med. 2010 Jun 2, Mieulet V, Lamb RF.) Aminosavak, glükóz, inzulin a mTOR-C1 komplex útján XVIII. DNN , 2013.május

A TOR-kinázt szabályozó transzporterek This model (from Reynolds et al. 2007) shows postulated roles for three types of transporter (right-hand side of figure) in regulating the kinase TOR, which is central to cell growth pathways. General amino-acid transporters (AAT) may deliver nutrients; CD98-related transporters are specifically involved in delivery of leucine (through system L) to intracellular sensors; additionally, there is a distinct role of PAT-related transporters in activating insulin signalling pathways, possibly by protein–protein interactions that may depend on intracellular trafficking of this class of transporter. Note the general significance of such interactions, both in normal and abnormal physiology, as indicated by the number of potential ‘disease' phenotypes (indicated in capitals). The left-hand side of the figure outlines the classical insulin regulated signalling pathways. inR, insulin receptor; TOR, target of rapamycin; PAT, proton-coupled amino acid transporter. A leucin önálló, CD98 transzport úton jut az ic. szenzorokhoz XVIII. DNN , 2013.május

A leucin szerepe az anabolizmus-indukcióban Murgas Torrazza R & mts. J Nutr, 2011. USDA/Agricultural Research Service Children’s Nutrition Research Center, Department of Pediatrics, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030; and Department of Animal Science, University of Arkansas, Fayetteville, AR 72701 Az AFD+leucinnal táplált újszülött malacok izomzatában a fehérjeszintézis a magas fehérjebevitellel azonos mértékű, míg leucin nélküli AFD-n a fehérjeszintézis és az mTOR aktiválás alacsony szintű volt. A jelenség már 90 perccel a per os bevitel után észlelhető. Protein synthesis requires both amino acids as precursors and substantial amount of metabolic energy (9,12,16). Amino acids, especially leucine, serve not only as substrates for protein synthesis but also as nutrient signals to stimulate protein synthesis through activation of the intracellular signal transduction pathway that regulates mRNA translation (11,14,17). Leucine positively regulates the mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling, promoting eukaryotic initiation factor (eIF) 4E-binding protein 1 (4E-BP1) phosphorylation, inhibiting 4EBP1×eIF4E complex formation, and increasing the formation of the active eIF4E… Recently, we showed that the reduced muscle growth and protein synthesis that occur with feeding a low-protein diet result from a decrease in translation initiation factor activation (16). However, the effects of enteral delivery of leucine on the activation of these pathways in the neonate has not previously been determined, even though enteral feeding presents fewer risks than parenteral feeding (21). Therefore, the aim of this study was to determine whether leucine supplementation of a low-protein meal can enhance rates of skeletal muscle and visceral tissue protein synthesis in neonatal pigs to levels similar to those achieved with a high-protein meal. We further examined the mechanism involved by measuring the acute effect of enteral leucine on the activation of amino acid signaling proteins and translation initiation factors. Amino acids, especially leucine, serve not only as substrates for protein synthesis but also as nutrient signals to stimulate protein synthesis through activation of the intracellular signal transduction pathway that regulates mRNA translation (11,14,17). Leucine positively regulates the mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling, promoting eukaryotic initiation factor (eIF) 4E-binding protein 1 (4E-BP1) phosphorylation, inhibiting 4EBP1×eIF4E complex formation, and … A leucin specifikusan aktiválja az mRNS átírást szabályozó ic. jelátviteli pályákat, ezen belül pl. indukálja az mTOR függő, átírást indító faktorokat . XVIII. DNN , 2013.május

Záró gondolatok A mennyiségileg és minőségileg is kontrollálatlan fehérjebevitel a vesék pusztulását többrétűen, döntően a hiperfiltráció-indukció és mezangiális rostképzés mechanizmus szintjén fokozza. Fehérje-malnutriciót soha, egyetlen, kellően kivitt AFD vizsgálatban sem tapasztaltak, a ez diéta nélkül progrediáló krónikus vesebetegek állapota. A fehérjebevitel korlátozásának módja és mértéke lehet vita tárgya (0.6 vs. max. 0.8 g/tskg/nap = normalizált bevitel !!), előírásának igénye azonban nem ‘Fehérjeszegény’ vagy inkább ‘alacsony fehérjetartalmú’ diéta helyett valószínűleg (‘lájkli’) az optimalizált fehérje-diéta lép majd előtérbe, mind a foszfátbevitel (rejtett bevitel kerülése, fitátok szerepe), mind az EAS-ketosav bevitel tekintetében. A tápanyagok változó, betegek által nehezen áttkinthető EAS tartalma miatt változatlan, sőt fokozódó jelentősége van a pontosan adagolható amino- és ketosav bevitelnek az anyagcsere kontrollban A leucin (és keto-prekurzora) ezen belül mindt anabolizmus (mTOR) induktor kitüntetett szerepet játszik Inhibition by nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) on pathways of cyclo-oxygenase (COX) and prostaglandin synthesis [33]. The recent demonstration of the existence of functionally distinct isoforms of the cox enzyme has major clinical significance, as it now appears that one form of cox is operative in the gastric mucosa and kidney for prostaglandin generation (COX-1) whereas an inducible and functionally distinct form of cox is operative in the production of prostaglandins in the sites of inflammation and pain (COX-2) [33]. The clinical therapeutic consequence is that an NSAID with inhibitory effects dominantly or exclusively upon the cox isoenzyme induced at a site of inflammation may produce the desired therapeutic effects without the hazards of deleterious effects on the kidneys or gastrointestinal tract. PG—prostaglandin; TxA 2 —thromboxane A . EGIS referáló – 9.DK. 2013 05 14

Csupán zöldség-gyümölcs, meg az alkalizálás…? Köszönöm a figyelmet ! XVIII. DNN , 2013.május