Parathyreoidea, csontanyagcsere Dr. Lakatos Péter Semmelweis Egyetem I. Belklinika

A PTH hatásai Szérum kálcium szint növelése És még…? PTH Source: see notes reference; originally created by Joanne Lorraine Review: WPDF global kit #LX200308c (Li Xie 090403) PTH Ca++ és PO4-- abszorbció a vékonybélben PTH Reviewer Memo: Ca++ kiáramlás a csontból Ca++ visszaszívódás a vesében 1,25 (0H)2 D3 szintézis Naturally occurring parathyroid hormone primarily maintains serum calcium levels within a very tight range. A balance in serum calcium levels is achieved by PTH acting on: Bone: calcium resorption from bone Vitamin D: hydroxylation of vitamin D; the 1,25 dihydroxy active version of vitamin D assists in the resorption of both calcium and phosphorus from the intestine; Kidney: PTH acts on the renal tubules to reabsorb filtered calcium, to inhibit the re-absorption of phosphate, and to enhance the synthesis of 1,25 di-hydroxy vitamin D. Calcium receptors recognize extracellular calcium ions as their principal ligand. The calcium receptor is found on the surface of parathyroid cells, as well as on the calcitonin-secreting C cells of the thyroid, renal tubular cells, bone cells, and some intestinal epithelial cells that are involved in calcium absorption. When serum levels of ionized calcium drop, the calcium receptor (which is coupled to different G proteins) activates or inhibits various intracellular enzymes, with the end result of PTH secretion. High levels of ionized serum calcium suppress PTH secretion. __________________ Data adapted from Juppner H, Brown EM, Kronenber HM. Parathyroid hormone. Ch 13 in Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Bone Mineral Metabolism. Ed Murray J Favus. Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 1999. pp 80-87. Szérum kálcium szint növelése És még…? Slide Modified: on: 9/4/2003 8:12:23 AM SL3 Rev: 45 on: 9/25/2003 6:38:58 PM SL1 Rev: 128 Memo: added reference from Joanne Lorraine to notes 06Aug03 - MR minor edits to notes 18Aug03 - MR

DHEAS ÉLETKOR PTH Férfi Nő PTH (ng/ml) <30 31-40 41-50 51-60 61-70 7,7 7,6 6 4,4 3,2 1,7 8 4,1 3,8 3 2,5 2 <30 31-40 41-50 51-60 61-70 71 Férfi Nő DHEAS (µmol/l)

Folyamatos vs. naponta 1x intermittálva adagolt hPTH: különböző hatás a csontreszorpcióval kapcsolatos génexpresszióra PTH hatása az OPG és RANKL mRNS szintre 1x injekció után PTH hatása az OPG és RANKL mRNS szintre folyamatos infúzió során 140 120 OPG 120 RANKL 100 100 80 A maximális érték %-a 80 A maximális érték %-a 60 60 The role of osteoprotegerin (OPG) and osteoclast differentiation factor (RANKL) were examined in parathyroidectomized rats infused with synthetic hPTH(1-38) via an Alzet pump. The continuous infusion of hPTH(1-38) in rats increased the expression of RANKL and decreased the expression of both OPG and bone-formation-associated genes such as osteoblast specific transcription factor, osteocalcin, bone sialoprotein, and type I collagen. In contrast to the effects of continuous hPTH(1-38) infusion, the acute exposure to hPTH(1-38) resulted in a rapid but transient change in OPG and RANKL expression. A 3.4-fold decrease in OPG mRNA and 3.8-fold incease in RANKL mRNA were observed at 1h and mRNA levels of both OPG and RANKL were near control levels by 3h. Ma YL, Cain RL, Halladay DL, Yang X, Zeng Q, Miles RR, Chandrasekhar S, Martin TJ, Onyia JE. Catabolic Effects of continuous human PTH (1-38) in vivo is associated with sustained stimulation of RANKL and inhibition of osteoportegein and gene-associated bone formation. Endocrinology 2001; 142:4047-4054 40 40 20 OPG 20 RANKL 1 3 6 12 Sham 0.0 0.01 0.1 1.0 2.0 5.0 10 PTH adása után eltelt idő (óra) PTH (mg/100 gm/6hr) [8 mg/100 gm, SC] Ma et al. Endocrinology 2001; 142: 4047-4054

A primer hyperparathyreosis pathogenesise és etiológiája A korral nő az előfordulása A 45 év feletti nőkben a betegség kétszer olyan gyakori, mint a férfiakban, valószínűleg a menopausa utáni fokozott csont lebomlás felfedi a mellékpajzsmirigy túlműködést. Sugárterhelés Genetikai vagy kromoszómális defektusok : Pericentrikus inversió a 11-es kromoszómában Károsodások a MEN1 génben Abnormalitások az 1-es kromoszómában   Abnormalitások a retinoblastoma gén termékekben

PRIMER HYPERPARATHYREOSISSAL KAPCSOLATOS ÁLLAPOTOK Adenoma — egyedüli adenomák felelősek az esetek 80 százalékáért, és kettős adenomákat találtak további 5 százalékban Glanduláris hyperplasia —15 százalék Carcinoma — kb. 2 százalék Familiáris hyperparathyreózis — valószínüleg a leggyakoribb oka ennek a ritka formának a MEN1 és a MEN2 szindróma Thiazid therapia — e diureticumok csökkentik a vizelettel ürülő kalcium kiválasztását és így enyhe hypercalcemiát okozhatnak D vitaminhiány Lithium therápia

PHPT és a kardiovascularis betegségek Systolés hypertensio Előrehaladott coronaria-atherosclerosis Arrhythtmiák A myocardium strukturális változásai Balkamra hypertrophia Abnormális lipoprotein szintek, megnövekedett inzulinrezisztencia, IGT

Az asymptomatikus primaer hyperparathyreosis kezelése Sebészi kezelés A beteg plazmakalcium szintje 3 mmol/L vagy magasabb Ügyelni kell a következő tünetekre: székrekedés, süketség, enyhe depresszió, enyhe hasi fájdalom és konstipáció A csont betegség, vesekő megjelenése Kevés komplikáció A beteg követése nem megoldható

Konzervatív terápia 50 év feletti beteg, akinek minimális vagy semmilyen tünete nincs és a plazmakalcium szintje 3 mmol/L alatt van. Túl nagy műtéti kockázat A beteg nem egyezik bele a műtétbe KEZELÉS: Hypercalcemizáló tényezők elhagyása, mint a thiazidok, lithium carbonate kezelés, folyadékhiány, hosszas ágynyugalom vagy inaktivitás, és magas Ca tartalmú diéta. Adekvalt folyadékbevitel a nephrolithiasis kozkázatának csökkentésére Lehetőleg csökkentett napi kalciumbevitel (1000 mg/die) Követés Gyógyszerek

Gyógyszeres terápia Női hormon, SERM Bisphosphonat Egyéb: calcimimetikus szerek kalcitriol analóg, amely direkt módon gátolja a PTH szekréciót, de nem hypercalcaemizál, PTH-receptor blokkolók

Nőihormon kezelés Nincs randomizált, kontrolált, nagy esetszámú vizsgálat Kezelés beteg tartam BMD változás Ca,PTH HPK/P 23/11 4 év 7,5/7,4% (?) Orr-Walker BJ, Evans MC, Clearwater JM, et al.: Effects of hormone replacement therapy on bone mineral density in postmenopausal women with primary hyperparathyroidism. Arch Intern Med 2000, 160:2161–2166.

SERM Raloxifen 18 8 hét Kezelés beteg tartam Biokémiai marker Ca PTH 4 héttel a kezelés után már az eredeti értékeket mérték Rubin Mr et al. Raloxifen lowers serum calcium and markers of bone turnover in postmenopausal women with primary hyperparathyreoidism. JCEM 88(3)1174-8 2003

Biszfoszfonátok I. Kezelés beteg tartam BMD Biokémiai mark Etidronat 9/13(PTX) 1 év +10%/20%/ Horiuchi T et al: A strategy for manegement.. Gerontology 48:103-8,2002 Alendronat 20/20(pl) 48 hét +3.8/4.2% Ca 24 héttel a kezelés után már az eredeti értékeket mérték Chow et al: Oral alendronate increases bone mineral density in postmenopausal womne with primary hyperparathyoidism. JCEM 88:581-7 2003

Biszfoszfonátok II. Kezelés beteg tartam BMD Biokémiai mark Alendronat 14/18(pl) 2 év +4,7% Ca 3 hónapig! Parker CR et al: Alendronate in the treatment of PHPT releated OP. JCEM 87:4482-9,2002 Alendronat 13/13(pl) 2 év +8.6/4,8% Ca 3-6 hónapig! PTH 1. évben Rossini et al: Effects of oral alendronate in elderly patients with osteoporosis and mild PHPT. JBMR 16:113-9,2001

Calcimimetikus szerek Kezelés beteg tartam PTH Ca R-568 20 1 alkalommal (160mg) Silverberg SJ,, et al.: Short-term inhibition of parathyroid hormone secretion by a calcium-receptor agonist in patients with primary hyperparathyroidism. N Engl J Med 1997, 337:1506–1510 AMG 073 8/2 4 hét Cinacalcet HCl Shoback DM, : An evaluation of the calcimimetic AMG 073 in patients with hypercalcemia and primary hyperparathyroidism (PHPT). J Bone Mineral Res (Abstract) 2001:S303 AMG 073 74/4 2 év 2*30-50 mg Peacock M, The calcimimetic AMG 073 reduces serum calcium (Ca) in patients with primary hyperparathyroidism (PHPT). J B M R (Abstract) 2001:S163. (Mimpara, Sensipar)

A csontszövet szerepe - támaszt, védelmez - kalciumraktár - vérképzésnek, immunrendszernek helyet ad ________________________________________ Kalcium nlkül nincs élet. A szervezet kalciumtartalmának 98%-a a csontban van.

A csontszövet - mennyisége eléri a csúcs csonttömeget 25 éves kor körül, - ennek mennyisége függ a genetikai háttértől (50-70%), valamint a környezeti tényezőktől (30-50%), - folytonos megújulás szükségessége (remodeling, coupling) - mennyisége fogy, minősége romlik az öregedéssel

egészséges csont osteoporotikus csont

A csontátépülés (remodeling) folyamatos megújulás csontrendszerünk 7-10 évente kicserélődik öregedéssel lassul

Remodeling ciklus The first step of remodeling is activation of resorption. Cells that line bone surfaces retreat, allowing the osteoclasts to resorb exposed tissue, creating “pits.” Following the reversal stage, osteoblasts lay down new osteoid matrix, which mineralizes. Bone formation continues for several months. Keywords: bone remodeling, resorption, bone formation

A csontsejtek összehangolt munkája (coupling) - öregedéssel romlik

OB OC Reszorpció 20 nap 140 nap 160 nap Remodeling és coupling Képzés NTx CTx D-Pyr RANK RANK L OPG TNF, TGF-B IL-1, IL-6, IL-11 proteázok H + kollagén mátrix TGF-B IGF-1 IGF-2 IGF-BP 5 kalcium osteocalcin hidroxiprolin BSAP PICP Remodeling és coupling Aktiválás -E2, GH, PTH, T3 IL-1, IL-6, D vit. Cbfa-1 M-CSF Képzés D vit.

Az előbbiek eredőjeként az öregedés során a csont mennyisége fogy a csont minősége romlik a csont törékennyé válik

Kollagén IA1 sp1 polimorfizmus Mspl Spl Rsal Mnll 1 2 3 4 5 6 51 52 ~27.1 Kb ~1.5 Kb ~13.4 Kb

Kollagén IA1 sp1 polimorfizmus G T transzverzió az 1245. nukleotidban Ez gátolja az sp1 transzkr, faktor kötődését Kollagén szintézis károsodik A G1245 allélt ‘S’, a T1245-öt ‘s’ allélnak nevezik 

1 2 3 4 5 6 7 1353 1078 872 603 310 271 234 194 281   SS ss Ss 265bp 247bp  

Kollagén IA1 sp1 polimorfizmus Az s allél alacsony csontsűrűséggel és fokozott törési rizikóval jár A törési rizikó fokozódás független a csontsűrűségtől Ss genotípusban 52%-kal, ss genotípusban 86%-kal nagyobb törési kockázat, mint SS-ben

Kis csontsűrűség = nagyobb halálozási kockázat

Csípőtáji törések szövődményei? Traumás halálozás? Csípőtáji törések szövődményei? MO-n az évi a kb. 16 000 csípőtáji törést elszenvedett beteg 12%-a hal meg a törést követő kórházi ápolás alatt, Az U.S.A.-ban évente kb. 250,000 csípőtáji törés következik be, ezt követő egy évben a betegek 18-33 %-a hal meg. Valamennyi eddigi vizsgálat a nem traumás halálozást vizsgálta A mortalitási kockázat független, a csípőtáji törések következtében kialakult szövődményektől

Ismeretlen eredő ok Mortalitás BMD törési szövődmény

A BMD és a mortalitás összefüggése Vizsgált csoport Mérési hely Mortalitás 10 000; 65 év feletti nő; 3 év Radius 1.19* Stroke 1,74 * 1500 70 év feletti ffi, nő; 7év életkor, BMI, chol, triglicerid, dohányzás Sarok DPA ffi 1.23*; nő 1.19* Erősebb kapcsolat a mortalitással mint a hypertonia vagy a se koleszterin esetében 1000 300 45-55 év közötti; 700 60 év felett; 7 év /HT, dohányzás, életkor, BMI koleszterin, triglicerid / 60 év alatt: 1SD/1.4* Card vasc: 2.1* 60 év felett: 1SD/1,8* Kompressziós csigolyatörés: 3,4*

A csonttörések és a mortalitás összefüggése Vizsgált csoport Törési hely Mortalitás 4400 60 év feletti ffi, nő 5 évig minden csont Csípőtáji törés esetén: ffi mort. 3,18*> női mort.2.18* 9700 65 évesnél idősebb nő 8 évig Csigolya Enyhe törés: 1.23* Súlyos törés: 1.34* Pulmonológiai eredetű halál: 2* Daganat eredetű halál: 40 %

A csontvesztés és a mortalitás összefüggése Vizsgált csoport Mérési hely Mortalitás 6046, 65 év feletti nő, 3 évig sarok, combnyak 1,3*/SD total, 1,3*/SD koronária 1,6*/SD tüdő

Ismeretlen eredő ok Mortalitás BMD cardialis ok stroke pulmonális ok törési szövődmény

A BMD és a morbiditás összefüggése Vizsgált csoport Mérési hely Morbiditás 4024 65 évesnél idősebb nő Sarokcsont Stroke rizikóját: 1,3*/1 SD csökkenés 3700 65 év feletti nő femur DEXA A vérnyomás emelkedésével csökkent a BMD 45 homogén, tünetmentes postmenopausas nő DEXA EBT (Electron bean computed tomography) Szoros összefüggés a koronáriák kalcium tartalma és a BMD érték között

Ismeretlen eredő ok Mortalitás BMD ösztrogének ? osteoprotegerin ? RANKL ? cardialis ok stroke pulmonális ok Mortalitás BMD törési szövődmény

ösztrogének kardiovaszkuláris hatásai RANKL és OPG extraszkeletális hatásai PTH extraszkeletális hatásai

Lehetséges, hogy a PTH RANKL osteoprotegerin az öregedési folyamatokban fontos szerepet játszó tényezők.