I. Nyírbátori Szakrendelői Napok A glargine inzulin (Lantus) kezelés során észlelt egy éves tapasztalatok a nyírbátori diabetes szakrendeléseken Dr. Simon János I. Nyírbátori Szakrendelői Napok 2007. október 13.

A cukorbetegség: világszerte növekvő járvány Globálisan 246 M 2007-ben, de 380 M 2025-re (55 %-os növekedés) A cukorbetegség járványszerű növekedése egy globális jelenség, aminek üteme sürgős válaszlépések megtételére kényszeríti az érintetteket. Ezt támasztják alá, a diabétesznek tulajdonítható mortalitási adatok is. A review of the epidemiology of diabetes carried out by Zimmet et al. found that, as a global phenomenon, the prevalence of diabetes is predicted to increase from 189 million in 2003 to 324 million by 2025, an increase of 72%.1 Type 2 diabetes alone has reached epidemic proportions and affects approximately 4.0% of adults worldwide. The prevalence is increasing steadily and is expected to affect 5.4% of adults by the year 2025.2 In particular, the increase in type 2 diabetes is seen among younger people and in developing countries. Indeed, a disproportionate number of diabetic patients live in the Asia-Pacific region; approximately 50 million people with diabetes live in India and China compared with 18 million in the USA.3 Wild et al. reviewed the number of individuals with diabetes globally in 2000 and found that approximately 171 million people had the disease. Extrapolation of these data, taking into consideration population growth, the increasing age of the population and changing demographics of people developing diabetes (lifestyle, diet), led to estimates that by 2030 the number of people with diabetes globally will exceed 366 million, an increase of 114% since 2000.3 In summary, these data provide an updated quantification of the current and growing public health burden of diabetes across the world. The human and economic costs of this epidemic have severe implications for healthcare resource use. 1. Zimmet P, et al. Preventing Type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic view. Diabet Med 2003;20:693–702. 2. King H, et al. Global burden of diabetes, 1995–2025: prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care 1998;21:1414–31. 3. Wild S, et al. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004;27:1047–53. Diabetes Atlas 3rd Edition. www.eatlas.idf.org. Last accessed 25 January 2007

A glykaemiás célértéket elérők aránya alacsonyabb, mint egyéb cardiovasculáris rizikó faktorok esetében Hypertónia Hyperlipidémia 2-es típusú diabétesz Kontrollált Kontrollált Kontrollált Ugyanakkor az derül ki, hogy a 2-es típusú cukorbetegségben, van még mit tenni! Mint ahogy ebből az amerikai összehasonlításból leolvasható, megfeleló glykaemiás kontroll elérése a mindennapi gyakorlatban lényegesen ritkábban valósul meg, mint a célérték elérése más fontos CV rizikó faktor esetében. Several risk factors are implicated in the development of cardiovascular disease including smoking status, cholesterol levels, hypertension, diabetes, family history, age, and sex.1 People with hypertension, hyperlipidemia, or diabetes are considered to be at high risk of developing cardiovascular disease and require preventative pharmacotherapy.1 The NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) project monitors the health status of the US population on an ongoing basis.2 The most recent data available from the NHANES III update has shown that despite a trend towards improved control of cardiovascular risk factors, there is still a long way to go before all patients meet current treatment targets.2 Personal analysis of data from the NHANES database shows that the majority of patients receiving treatment for hyperlipidemia and hypertension are currently uncontrolled; however, the proportion of patients with poor glycemic control is much lower in comparison.2 1. British Cardiac Society, British Hypertension Society, Diabetes UK, HEART UK, Primary Care Cardiovascular Society, The Stroke Association. JBS 2: Joint British Societies’ guidelines on prevention of cardiovascular disease in clinical practice. Heart 2005;91:1–52. 2. NHANES III data. Available from: http://www.cdc.gov/nchs/about/major/nhanes/nh3data.htm. Last accessed 25 January 2007. Personal analysis. * Nem kontrollált Nem kontrollált Nem kontrollált * az USA-ban; HbA1c < 6.5% Forrás: NHANES III http://www.cdc.gov/nchs/about/major/nhanes/nh3data.htm. Utolsó letöltés: 2007. Január 25.

2006-os ADA/EASD konszenzus ajánlás – egy új szemlélet mód Terápia váltások/ módosítások közötti idő lerövidítése Normálist megközelítő glykaemiás értékek elérése A terápia kiegészítése illetve új rezsimre való áttérés, ha a HbA1c ≥ 7% 1. lépés: Életmód változtatás + metformin 2. lépés: Ennek kiegészítése: bázis inzulin (leghatékonyabb) SU (legalacsonyabb árú) TZD (nem hypoglykaemizál) 3. lépés: A terápia intenzifikálása Az Amerikai és a Európiai Diabetesz Társaság felismerve ezt szemléletbeli problémát, és 2006-ban egy, történelmileg első, mérföldkő értékű konszenzus guideline-t fogalmazott meg az alábbi szempontok alapján: Terápia váltások/ módosítások közötti idő lerövidítése Normálist megközelítő glykaemiás értékek elérése A terápia kiegészítése illetve új rezsimre való áttérés, ha a HbA1c ≥ 7% Ez algoritmus szerűen 3 lépcsőben történik ahol is: ... Mindez aláhúzza a bázis inzulin szerepét a terápiás célok érdekében. In summary, the new international guidelines developed by the ADA and EASD make four main recommendations. Firstly, that the main aim of treatment approaches for type 2 diabetes should be to achieve and maintain glycemic control similar to that observed in unaffected individuals as quickly as possible. Secondly, that lifestyle interventions plus metformin therapy should be the first treatment step after diagnosis. The third recommendation is that whenever HbA1c levels are at or above 7%, medications should be added as quickly as possible to avoid prolonged periods of uncontrolled hyperglycemia. Finally, basal insulin therapy should be initiated promptly in patients who are not achieving treatment goals. Nathan DM, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2006;49:1711–21. A bázis inzulin kezelés késedelem nélküli elkezdése szükséges, ha nem érjük el terápiás célokat Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21

A betegség diagnózisakor felére csökkent a pancreas működése és az inzulin elválasztás 100 A diagnózis időpontja ? Relatív inzulin hiány 80 Inzulin szekréció ≠ -sejt funckció (a normális %-a HOMA-módszerrel) 60 Pancreas működés = a fiziológiás 50%-a 40 20 A UKPDS vizsgálat óta tudjuk, hogy a 2-es típusú betegnél a diabétesz diagnosztizálásakor már jelentősen csökkent a ß-sejtek működése. Az idő előrehaladtával egyre kevesebb saját inzulinnal kell számolnunk, ez az inzulin hiány a nap 24 órájában fennáll. A probléma azonban nem csak inzulin szekréció zavara. A jelenlévő inzulinrezisztencia miatt, a megnövekedett inzulin igény kielégítésére, a csökkent endogén inzulin nem elég. Vagyis mindig relatív inzulinhiány van, aminek megoldása csak külső inzulinpótlással vagy a még meglevő B sejt kapacitás fokozásával pl.SU lehetséges. Ebből következik az is, hogy inzulin rezisztenciát csökkentő szerek, önmagukban ezt a hiányt nem oldják meg. ―10 ―8 ―6 ―4 ―2 2 4 6 Idő (évek) HOMA=homeostasis model assessment. UKPDS Group. Diabetes 1995;44:1249―58.

Plazma glükóz (mmol/L) Plazma glükóz (mmol/L) Az éhomi hyperglykaemia bázisinzulinnal történő kezelése az egész napi vércukor profilt javítja [Ref, p. 1233] 22 Étkezés Étkezés Étkezés Kezeletlen cukorbeteg 20 16,5 15 relatív inzulinhiány máj cukortermelése ↑ éhomi hyperglykémia 11 Plazma glükóz (mmol/L) Plazma glükóz (mmol/L) 10 5,5 5 A képen az egészséges és a kezeletlen cukorbeteg vércukorprofiljait látjuk. Ebből az első nyilvánvaló megállapítás az, hogy a teljes vércukor profil felfelé tolódik kezeletlen betegeknél. Aminek hátterében, a relatív inzulinhiány miatt, a máj fokozott cukortermelése áll, ami emelkedett éhomi hyperglykémiát eredményez. Ennek a helyzetnek a megoldása prandiális inzulinnal nem lehetséges, mert a prandiális csúcsok laposakká válnak ugyan, de a profil továbbra is magas marad. Bázis inzulinnal ellenben, ahogy a kővetkező ábrán is látszik... Egészséges 6 10 14 18 22 2 6 Időpont (h) (P<0.001). Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.

Az éhomi hyperglykaemia bázisinzulinnal történő kezelése az egész napi vércukor profilt javítja [Ref, p. 1233] 22 20 16,5 Cukorbeteg (kezelést követően) 15 Étkezés Étkezés Étkezés Plazma glükóz (mmol/L) 11 Plazma glükóz (mmol/L) 10 5,5 5 ...az egész vércukor profil lejjebb mozdul és közelít az egészségeshez. Egészséges 6 10 14 18 22 2 6 Időpont (h) Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.

A cukorbetegség terápiájában használt inzulinok hatásgörbéje Aspart, lispro, glulisine, 2-5 h Regular, 6-8 h NPH, 13-16 h Ultralente, 18-24 h Glargine, 24 h Plazma inzulin szint Milyen is lenne az ideális bázis inzulin: csúcsnélküli, 24 órás hatású. A fenti ábrán a különböző inzulinok hatásgörbéje látszik. Melyik is ebből az ami megfelel ezeknek az elvárásoknak? A Lantus! 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Idő (h) NPH=neutral protamine Hagedorn.

A glargin inzulin szerkezete 1 15 10 5 20 Asn 30 Gly Arg 19 25 A lánc szubsztitúció B lánc extenzió Aszparagin helyett glicin az A21 láncon A stabilitást biztosítja 2 arginin kapcsolva a B lánc C-terminusához A szolubilitás és enyhén savas pH végett Lantus® (insulin glargine) is manufactured using recombinant DNA technology1 Two arginine molecules added to the B chain shift the isoelectric point from pH 5.4 to pH 6.72 Substitution of one glycine unit in place of an asparagine results in a stable hexamer2 Lantus is soluble in a slightly acidic condition within the vial (pH 4), but is less soluble in the neutral pH of subcutaneous tissue1 The change of pH allows Lantus to form microprecipitates in subcutaneous tissue, resulting in delayed absorption and a prolonged duration of action1 Lantus, injected once daily, results in steady-state levels 2 to 4 days after the first dose, and there is no evidence of accumulation after 12 days of injections1 1. Lantus® (insulin glargine) alkalmazási előirat 2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624. 1. Lantus® (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. Bridgewater, NJ: Aventis Pharmaceuticals; 2002. 2. McKeage K, Goa KL. Insulin glargine: a review of its therapeutic use as a long-acting agent for the management of type 1 and type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2001;61:1599-1624.

A glargin hatásmechanizmusa Az elhúzódó release-mechanizmus1,2 Enyhén savas oldat injektálása (pH 4.0)3  Mikroprecipitátum képződés a szubkután szövetekben (pH 7.4)3 Szabad glargin hexamerek (stabil aggregátumok) lassú felszabadulása a mikroprecipitátumokból3 Elnyújtott hatás3 The prolonged action of Lantus® (insulin glargine) is based on a slow dissolution of a microprecipitate1,2 After injection into subcutaneous tissue, the acidic Lantus solution is neutralised, leading to formation of microprecipitates from which small amounts of Lantus are slowly released1,2 The presence of zinc in the Lantus preparation is required for formation of microprecipitates in the subcutaneous tissue and extends the activity by reducing the absorption rate from the injection site3 1. Lantus® (insulin glargine) alkalmazási előirat 2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624. 3. Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107(suppl 2):S52-S61. 1. Kramer W. New approaches to the treatment of diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107(suppl 2):S52-S61. 2. Lantus® (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. Bridgewater, NJ: Aventis Pharmaceuticals; 2002. 3. McKeage K, Goa KL. Insulin glargine: a review of its therapeutic use as a long-acting agent for the management of type 1 and type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2001;61:1599-1624.

Lantus: az egyetlen 24-órás bázis inzulin analóg Csúcsnélküli hatásgörbe1,3 24 órás hatás1,2 Előrejelezhető, megbízható, kiszámítható3 Utánozza a fiziológiás inzulinszint alakulását1,3 Könnyű és egyszerű a használata2,3 Napi egy szúrás Víztiszta oldat The novel human insulin analogue Lantus® (insulin glargine) provides predictability and a peakless profile in a 24-hour concentration of circulating insulin, compared with preexisting preparations1,2 Lantus closely mimicks the profile of physiologic basal insulin1,3 Unlike NPH and Lente insulin, Lantus is a clear solution and does not require resuspension in the vial or cartridge before injection2,3 1. Pieber TR. Diabetes Care. 2000;23:157-162. 2. Owens DR et al. Lancet. 2001;358:739-746. 3. Bolli GB et al. Lancet. 2000;356:443-445. 1. Pieber TR, Eugène-Jolchine I, Derobert E, and the European Study Group of HOE 901 in Type 1 Diabetes. Efficacy and safety of HOE 901 versus NPH insulin in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2000;23:157-162. 2. Owens DR, Zinman B, Bolli GB. Insulins today and beyond. Lancet. 2001;358:739-746. 3. Bolli GB, Owens DR, Insulin glargine. Lancet. 2000;356:443-445.

Lantus: az egyetlen 24-órás bázis inzulin analóg Jobb A1C csökkenést lehet elérni, mint NPH-val2 Az éhomi vércukrok ingadozása kisebb, mint NPH-val3 Kevesebb tünettel járó hypoglykaemia, mint NPH-val4,5 Kevesebb tünettel járó éjszakai hypoglykaemia, mint NPH-val1-6 Testúlyra gyakorolt hatása minimális6 Jól tolerálható6 In major trials with patients with either type 1 or type 2 diabetes, Lantus® (insulin glargine) has proven to be of greater or comparable efficacy than NPH insulin in lowering A1C levels to target in children, adolescents, adults, and the elderly1,2 Lantus is associated with less variability in fasting blood glucose levels and fewer incidences of symptomatic hypoglycaemia or symptomatic nocturnal hypoglycaemia than NPH insulin1-5 Trials have also shown that Lantus has minimal or no effect on weight compared with NPH insulin3,6 Lantus has been proven safe and well tolerated for the more than 3000 patients with type 1 and type 2 diabetes who have been treated in controlled clinical trials3,6 1. Pieber TR et al. Diabetes Care. 2000;23:157-162. 2. Porcellati F et al. Diabet Med. 21, 1213–1220 (2004) 3. Raskin P et al. Diabetes Care. 2000;23:1666-1671. 4. Ratner RE et al. Diabetes Care. 2000;23:639-643. 5. Yki-Järvinen H et al. Diabetes Care. 2000;23:1130-1136. 6. Rosenstock J et al. Diabetes Care. 2000;23:1137-1142. 1. Pieber TR, Eugène-Jolchine I, Derobert E. The European Study Group of HOE 901 in Type 1 Diabetes. Efficacy and safety of HOE 901 versus NPH insulin in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2000;23:157-162. 2. Schober E, Schoenle E, Van Dyk J, Wernicke-Panten K, and the Pediatric Study Group of Insulin Glargine. Comparative trial between insulin glargine and NPH insulin in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. J Pediatr Endocrinol Metab. 2002;15:369-376. 3. Raskin P, Klaff L, Bergenstal R, Hallé J-P, Donley D, Thomas M. A 16-week comparison of the novel insulin analogue insulin glargine (HOE 901) and NPH human insulin used with insulin lispro in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2000;23:1666-1671. 4. Ratner RE, Hirsch IB, Neifing JL, Garg SK, Mecca TE, Wilson CA, for the U.S. Study Group of Insulin Glargine in Type 1 Diabetes. Less hypoglycemia with insulin glargine in intensive insulin therapy for type 1 diabetes. Diabetes Care. 2000;23:639-643. 5. Yki-Järvinen H, Dressler A, Ziemen M, and the HOE 901/3002 Study Group. Less nocturnal hypoglycaemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2000;23:1130-1136. 6. Rosenstock J, Park G, Zimmerman J, for the US Insulin Glargine (HOE 901) Type 1 Diabetes Investigator Group. Basal insulin glargine (HOE 901) versus NPH insulin in patients with type 1 diabetes on multiple daily insulin regimens. Diabetes Care. 2000;23:1137-1142.

Hogyan indítsunk bázisinzulin kezelést Lantus-szal? Egyszerű titrálási algoritmus az éhomi vércukor szint alapján Kezdő dózis: 10 NE 3 naponta, 2 egység emelés, (a megelőző 3 nap éhomi vércukor átlaga alapján) az éhomi 5.5 mmól/l vércukor érték eléréséig Ami a gyakorlatban végtelenül egyszerű algoritmust jelent: indulásként 10 egység Lantus, a megelőző 3 nap éhomi vércukor átlaga alapján, a 3 naponta, 2 egységgel emelés, az éhomi 5.5 mmól/l vércukor érték eléréséig. Nincs dózisemelés, ha az éhomi vc. <4 mmol/l Davies M, et al. Diabetes Care 2005;28:1282―8. Yki Jarvinen et al:

Lantus + OAD vizsgálatok Megfelelő dózistitrálással elérhető a célérték Kiindulás a Lantus ágban Végpont a Lantus ágban Átlag dózis (NE) 47 28 68 39 38 42 56 9,5 8,6 8,9 9,1 8,8 8,7 9 8,5 8 HbA1c (%) 7,5 7,0 7,2 7,1 6,8 7 6,5 6 5,5 5 Triple Therapy4 APOLLO6 LAPTOP2 T-T-T1 LANMET3 INITIATE7 INSIGHT5 24 hét, n=121, Lantus titrálás egyéni vs. csoportos 24 hét, n=367, Lantus vs NPH 24 hét, n=177, Lantus vs.premix Arra vonatkozólag, hogy ez a koncepció a gyakorlatban is működik, számos vizsgálatból származó bizonyítékkal rendelkezünk, ami a fenti ábrán került összefoglalásra. Ezen vizsgálatok közös jellemzője, hogy a OAD-val elégtelenül kezelt 2-es típusú cukorbetegek kezelése, Lantus-szal került kiegészítésre és megfelelő, célérték vezérelte feltitrálásra. Az ábrán a kék oszlopok a vizsgálat kezdetén a sárga oszlopok a vizsgálat végén mutatják az A1c értékeket. Jól látszik, hogy az ajánlásokban megfogalmazott 7% vagy az alatti A1c érték (biztonságosan-kevesebb hypoval) elérhető a Lantus terápia bevezetésével. Még egyszer hangsúlyozom azonban megfelelő titrálás fontosságát !!! This slide summarises the data from the APOLLO,1 LAPTOP,2 Triple Therapy,3 Treat-to-Target,4 LANMET,5 INITIATE6 and INSIGHT7 studies. Following effective titration of insulin glargine, HbA1c values of approximately 7% were achieved in all the studies indicating that insulin glargine consistently enables patients to reach glycaemic targets. References Bretzel RG, et al. Diabetes 2006;55(suppl). Abstract 326-OR. Janka H, et al. Diabetes Care 2005;28:254–259. Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2006;29:554–559. Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:3080–3086. Yki-Järvinen H, et al. Diabetologia 2006;49:442–451. Yki-Järvinen H, et al. Diabetes 2006;55(suppl). Abstract 125-OR. Gerstein HC, et al. Diabet Med 2006;23:736–742. 36 hét, n=61, Lantus vs. NPH 24 hét, n=104, Lantus vs. rosiglitazon 24 hét, n=206, Lantus vs. OAD 44 hét, n=174, Lantus vs. 3x lispro 1. Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:3080–3086. 2. Janka H, et al. Diabetes Care 2005;28:254–259. 3. Yki-Järvinen H, et al. Diabetologia 2006;49:442–451. 4. Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2006;29:554–559. 5. Gerstein HC, et al. Diabet Med 2006;23:736–742. 6. Bretzel RG, et al. Diabetes 2006;55(suppl). Abstract 326-OR. 7. Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care 30:1364–1369, 2007

Nyírbátor

1 év a nyírbátori diabetes szakrendelőben 2006. augusztus 1-től működik diabetes szakrendelő Nyírbátorban heti két alkalommal. Összesen 710 cukorbeteg jelent meg, ami 1574 orvos-beteg találkozást jelent, mivel a kontroll vizsgálatot hetente vagy 3 havonta végezzük el. A 710 betegből 421 nő, és 289 férfi. A cukorbetegek közül a legfiatalabb 14 éves lány, míg a legidősebb egy 84 éves nő. A 710 betegből 322 inzulinnal kezelt, mely a betegek 45,35%-át jelenti. Ebből LANTUS-al kezelt 25 fő, mely 7,76 %-a az összes inzulinkezelteknek. A 25 főből 17 nő (a legfiatalabb 42, a legidősebb 74 éves), és 8 férfi (a legfiatalabb 19, míg a legidősebb 73 éves).

Korcsoport analízis 7-14 15-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71- Fő 1 Összesen Fő 1 5 22 58 107 219 177 121 710

Diagnosztikai vizsgálatok Anamnézis Fizikális vizsgálat (BMI, haskörfogat, erek vizsgálata) Laborvizsgálatok (cholesterin, triglicerid, HDL-cholesterin) EKG Szemészet Carotis Doppler vizsgálat ECHO (szükség esetén ergometria is) Mellkas rtg, hasi UH Izotópos vesevizsgálat HgbA1C, MAU

HgbA1C alakulása 2006-ban és 2007-ben

HgbA1C %-os alakulása 2006-ban és 2007-ben 25 betegnél átlagosan 2,06 %-al csökkent a HgbA1C.

Hogyan tovább ? Educatio Qantált diéta LANTUS inzulin adag további titrálása

Köszönöm a megtisztelő figyelmet!