Toxikológiai ismeretek 3.

Slides:



Advertisements
Hasonló előadás
IZOENZIMEK Definíció: azonos funkció, de: eltérő primer szerkezet,
Advertisements

ladagab.uw.hu.
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító.
A gyulladásos válaszreakció elemei
Pajzsmirigy Thyreociták (Folliculusz sejtek): Tiroxin T4
Hormonális- és idegrendszer,
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító.
Daganatkeltő hatások A karcinogének egy adott populációban szignifikánsan emelik a daganatok gyakoriságát 2 fő típus: Mutagén (genotoxikus) daganatkeltő.
Megoszlás a szervezetben  Hidrofil, nagy molekulák (inulin, 5500 D)  Hidrofil kis molekulák (aminopirin, acetil szalicilsav)  Lipofil molekulák (etanol)
Fehérjék biológiai jelentősége és az enzimek
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító.
Mutációk.
ENZIMOLÓGIA 2010.
A köszvény Arthritis urica.
TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK
ladagab.uw.hu.
10. témakör Homeosztázis Vizelethajtók (ATC: C03)
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító.
MUTÁCIÓ ÉS KIMUTATÁSI MÓDSZEREI
Immunrendszer Betegségei.
Táplálkozási szervrendszeri betegségek,tünetek,kezelések
Alkohol érzékenység – a KM szerepe
Zsírsavak szintézise: bevezető
Az intermedier anyagcsere alapjai 9.
Pentózfoszfát-ciklus
Glutamat neurotranszmitter
CITRÁTKÖR = TRIKARBONSAV-CIKLUS
Pajzsmirigy.
Gyulladás a szervezet védekező reakciója
Altatók – nyugtatók Dr. Gyarmati Zsuzsanna
Készítette: Sólyom Katalin Április 22.
Az alkohol Készítették Csébi Reni Ferenczi Maxim Gelléri Peti
A tápcsatorna funkciói:
Férfi, női nemi működés Molnár Péter, Állattani Tanszék
Az Alzheimer-kór filozófiája
TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK Ártalmatlan anyagok bejutása egyes egyedekben túlérzékenységi reakciókat válthat ki.
Az Immunválasz negatív szabályozása. AZ IMMUNVÁLASZ NEGATÍV SZABÁLYOZÁSA Naiv limfociták Az antigén-specifikus sejtek száma Elsődleges effektorok Másodlagos.
IMMUNOLÓGIAI MEMÓRIA Centrális Effektor.
Tumorok kezelése Kombinált kezelés Kemoterápia Immunterápia Sebészet
Kemoterápia.
A légutak krónikus gyulladásos megbetegedése, amely rohamokban fellépő köhögéssel, fulladással, mellkasi szorító érzéssel járhat együtt.
A légzés fogalma és jelentősége
Kemotaxis biológiai és klinikai jelentősége Kurzusvezető: Dr. Kőhidai László 2012./2.
A SEJTCIKLUS ÉS A RÁK KAPCSOLATA
Scleroderma kezelési lehetőségei
Gazdasági állataink vízforgalma A víz létfontosságú építőanyaga az állat és az ember szervezetének: –10%-os hiánya már anyagforgalmi zavart okoz, 15%-os.
 A z emberi szervezetben a csontban található és a vérben oldott állapotban. Sejten belüli információt közvetítő anyag. A kalcium ion beáramlása okozza.
Nukleotidok anyagcseréje
Készítette: A No cigi csapata
Immunbiológia - II. A T sejt receptor (TCR) heterodimer CITOSZÓL EXTRACELLULÁRIS TÉR SEJTMEMBRÁN kötőhely  lánc  lánc VV VV CC CC VV VV
IMMUNOLÓGIAI MEMÓRIA Centrális Effektor. 1781:Kanyarójárvány a Feröer szigeteken A járvány elmúltával a sziget kanyarómentes 65 évig 1846: Újabb járvány.
PLAZMA SEJT ANTIGÉN CITOKINEK B-SEJT A B – SEJT DIFFERENCIÁCIÓT A T-SEJTEK SEGÍTIK IZOTÍPUS VÁLTÁS ÉS AFFINITÁS ÉRÉS CSAK T-SEJT SEGÍTSÉGGEL MEGY VÉGBE.
Azok, akik nem is élnek de sokszorozódnak
Dr. Bányai Zsuzsa Az allergia (szó szerinti jelentése: a szervezet megváltozott reakciókészsége) E-AKADÉMIA.
Daganatok járványtana Készítette: Keilbach Józsefné, FMISZI Bicske Felhasznált irodalom: Ember I. (Szerk.) Népegészségügyi orvostan ben 5,3 millió.
A fehérjék biológiai jelentősége, felépítése, tulajdonságai Amiláz molekula három dimenziós ábrája.
A hormonrendszer Fr. Dobszay Márton Benedek OFM. A hormonrendszer mint szabályozó rendszer Szabályozó szerv (ahonnan a szabályozás kiindul) Jeltovábbítás.
CSALÁDI ÉLETRE NEVELÉS Egészséges életmód a születendő gyermek érdekében (az egészségtelen életmód, élvezeti cikkek használatának következményei a születendő.
Nem megfelelően szabályozott immunválaszok, amelyek saját szövetek, nem patogén mikroorganizmusok vagy ártalmatlan környezeti antigének ellen irányulnak.
DNS szintézis, replikáció Információ hordozó szerep bizonyítéka Avery-Grifith kísérlet Bakterifágos kísérlet.
A PIROS BOGYÓS GYÜMÖLCSÖK TÁMOP B-14/ „Egészséges alapanyagok – egészséges táplálkozás” mintaprojekt a közétkeztetés minőségi fejlesztésére.
30. Lecke Az anyagcsere általános jellemzői
Hormonokról általában Hormonhatás mechanizmusa
2-es típusú diabetes mellitus: újdonságok
Biogén aminok.
ENZIMOLÓGIA.
Kemotaxis biológiai és klinikai jelentősége
A gyulladásos válaszreakció elemei
Elemi idegjelenségek MBI®.
Előadás másolata:

Toxikológiai ismeretek 3. 2011 Toxikológiai ismeretek 3.

Biológiai hozzáférhetőség (bioavailability) A bejuttatott anyag szisztémásan hozzáférhető hányada (0-1) Intravénás bejuttatás: 1 Szájon át történő bejuttatás: A felszívódástól és a májon át történő első áthaladás (first pass metabolism) hatásától függ. Meghatározása: iv beadott anyag biológiai hozzáférhetősége 1 Ehhez viszonyítjuk a szájon át beadott anyag maximális koncentrációját a vérben.

Plazmakötődés A plazmakötődés akadályozza a xenobiotikum kiválasztását, elősegíti a célsejt jobb elérését Reverzibilis/irreverzibilis, affinitás, Kd= szabad xenobiotikum koncentráció x szabad kötőhely koncentráció/ elfoglalt kötőhely koncentráció Pl: az embernél a tiroxin a pajzsmirigy hormonja plazmafehérjéhez kötötten fordul elő, patkánynál viszont nem. A tiroxint is a biotranszformációs rendszer alakítja át és változtatja jól ürülő molekulává (endogén szubsztrát). Ha egy gyógyszermolekula exogén szubsztrátként indukálja a biotranszformációs enzimjét, ami egyúttal a tiroxint is átalakítja, nem mindegy, hogy a tiroxin szabadon, vagy plazmához kötötten fordul-e elő a vérben. A plazmához kötöttség védelmet nyújt az átalakítással szemben, így enzimindukció esetén embernél nem csökken nagyon a tiroxin szint, míg patkánynál igen. A patkánynál bekövetkező gyorsabb tiroxinürítésnek súlyos következménye lehet. A tiroxin szint csökkenése az agyalapi mirigyet fokozott TSH-(Pajzsmirigy serkentő hormon) kibocstására ösztönzi, ami a pajzsmirigy fokozott hormontermelését váltja ki. Ha a tiroxin szint nem áll vissza a szükséges értékre, a pajzsmirigy sejtosztódásba kezd, hogy növelje a kapacitását. A pajzsmirigy megnagyobbodik-hipertrófizál- és a tartós, soron kívüli sejtosztódás megnöveli a daganatsejtek kialakulásának, és a daganatképződésnek az esélyét. Mivel a kísérleteket állatokon végzik, a kísérleti állat és az ember közötti metabolikus különbségek gondos mérlegelésével kell eldönteni, hogy az állaton kapott eredmény emberre vonatkoztatható-e.

Tiroxin plazmakötődése patkányban és emberben Emberben a tiroxin plazma kötődést mutat. A tiroxin molekulák 2/3-a tiroxinkötő globulinhoz (TBG-hez), a többi molekula prealbuminhoz vagy albuminhoz kötődik Patkánynál a tiroxin szabadon található vérben Bizonyos anyagok –enzimindukció révén- gyorsítják a szabad tiroxin ürülését a vérből Patkánynál : ha gyógyszer hatására megnő a tiroxin ürülése, a pajzsmirigy megnagyobbodik, sőt pajzsmirigy daganat alakulhat ki. Embernél: a tiroxin plazmakötődése miatt az ilyen anyagok nem okoznak daganatot.

Elimináció Biotranszformáció Ürülés vizelettel Ürülés bélsárral Ürülés tüdőn keresztül Ürülés tejjel, placentával,hajjal, körömmel, bőrmirigy-váladékkal, stb

Elimináció mérőszámai Eliminációs felezési idő, perc Clearancevese: a vesék által 1 perc alatt megtisztított vér mennyisége, ml Cl=Cu*V/C ahol Cu a molekula koncentrációja a vérben V az 1 perc alatt kiválasztott vizelet térfogata C a molekula vérben mért koncentrációja, a vizeletgyűjtés időtartamának a felénél Epe, nyál, stb clearance értékek, ha jelentős Teljes clearance-plazmaclearance minden eliminációs út figyelembe vételével

A hatás jellemzése Hatás Dózistól A hatás időtartamától A jelenlévő egyéb molekuláktól (serkentő, gátló hatások) Kvantált gradált

Receptorok típusai Sejten belüli receptorok Sejtfelszíni/transzmembrán receptorok saját enzimaktivitással rendelkező receptorok Láncreakciót elindító receptorok Másodlagos messenger képződését kiváltó receptorok ioncsatornák

Intracelluláris receptor

Saját enzimaktivitással rendelkező transzmembrán receptor Tirozin kináz

Saját enzimaktivitással rendelkező transzmembrán receptor: jelfogó fehérjét aktiváló receptor, mely láncreakciót indít el

G-fehérjéhez kötött receptor

Ioncsatorna

Az etanol sorsa a szervezetben Etanol felszívódása: a tápcsatorna egészén passzív diffúzióval a sejtmembránon át, kis mértékben a membrán pórusokon keresztül. Pow= 0,4898 (logpow= -0,31)

Az etanol metabolizmusának lépései Alkohol dehidrogenáz (SER, MFO) Acetaldehíd Aldehíd dehidrogenáz (2 izoforma, citoszolban, mitokondriumokban) Ecetsav ACSS2 enzim (Acetil-koenzim A szintetáz S2, citoszolban) Acetil-koenzim A Szentgyörgyi-Krebs ciklus enzimei 3 H2O + 2 CO2 Energia felszabadulás: kb. 1300 kJ/mol

Az etanol és metabolitjainak eliminációja Etanolként-kilégzéssel, verejtékkel, vizelettel Ecetsavként- vizelettel Acetil-koenzim A-ként: bioszintetikus folyamatokra (acetilezésre, pl acetilkolin neurotranszmitter előállítása)

, Leglassúbb (rate limiting) lépés: az oxidáció acetaldehíddé. 0-ad rendű reakció, (KM: 80 mg/l, általában ennél sokkal magasabb plazma koncentráció jön létre). Elimináció: 10 g etanol/óra, ½ l bor kb 7 óra alatt. Vérbe kerülve idegrendszeri hatások

Az Etanol akut hatásai g/l

Akut hatások, kapillárisok típusai a b c d vér-agy gát máj, lép, vörös csontvelő: laza epitél sejtek és alaphártya- hidrofil molekulák számára nagyon jól átjárható GI traktus, vese, mirigyek: ablakos endotél sejtek, a réseket alaphártya zárja - jól átjárható Izom (harántcsíkolt, sima, szív): szorosan illeszkedő sejtek, alaphártya – nehezen átjárható Agy, gerincvelő: szorosan záródó sejtek, alaphártya, gliasejtek, nem rétegesen - átjárhatatlan

. A későbbi hatásokért (másnaposság, mérgezési tünetek) a metabolitok, elsősorban az acetaldehíd és a belőle keletkező szabad gyökök felelősek (oxidatív stressz, sejtpusztulás). Aldehíd dehidrogenáz citoszolban mitokondriumokban A fehér népességben mindkét forma működik, az ázsiaiak felénél a mitokondriális enzim hiányzik, vagy nagyon alacsony aktivitású. A szabad gyökök oxidatív stresszt okoznak a sejtben és az egyes sejtek pusztulásához vezetnek (apoptózis, nekrózis)

Az etanol krónikus hatásai Szabad gyökök-sejtkárosítás Máj Krónikus májgyulladás Zsírmáj (5%-50% lipid tartalom) Májcirózis Májdaganat

Az etanol krónikus hatásai Hasnyál mirigy Hasnyálmirigy gyulladás daganat Szív Krónikus kardiomiopátia (a szív teljesítménye csökken, ingerületvezető képessége romlik) Idegrendszeri hatások Remegés, merev járás, gerincvelői bénulás, látóideg károsodás, látás gyengülés, memória romlás, akaraterő, ítélőképesség romlása, érzelmi labilitás, dühkitörések…

A fejlődő magzatra gyakorolt hatások Kis születési súly Kis fej körméret Idegrendszeri elváltozások Dendritek, hippocampus rendellenességei: tanulási nehézségek Kis méretű kisagy: mozgás fejlődési zavar Kis méretű corpus callosum-hiperaktiv, impulzív viselkedés

Fötális alkohol szindrómával született gyermek jellegzetes arcvonásai

A magzatra gyakorolt hatások dózisfüggése: Erős alkoholfogyasztás: teratogén hatás Mérsékelt alkoholfogyasztás: neurotoxikus hatás (nem találtak a magzatra vonatkozó ártalmatlan dózist)

Etanol krónikus hatásai Toxikus( több szervre) Bizonyítottan daganatkeltő Neurotoxikus Teratogén

Acetilszalicilsav hatásai a plazma szalicilát koncentrációjának függvényében Hatás Mellékhatás veseműködés leáll légzésbénulás láz kiszáradás acidózis MÉRGEZÉS hiperventilláció fülzúgás gyulladás gátló húgysavürítést fokozó reumatóid arthritis tüneteinek enyhítése gyomor irritáció, vérzés asztmás,allergiás tünetek fokozódása véralvadás gátlása lázcsillapító fájdalomcsillapító

Célmolekulára ható molekulák Acetil-szalicilsav: ciklo-oxigenáz-1 és ciklo-oxigenáz-2 enzimek irreverzibilis gátlása

Hidroperoxidok és endoperoxidok bioszintézise Membrán foszfolipidek Arachidonsav Hidroperoxidok Endoperoxidok Leukotriének Tromboxán PGE2 PGF2a PGI2 LTB4 LTC4 LTD4 LTE4 Kortikoszteroidok Foszfolipáz A2 Lipooxigenázok ciklo-oxigenázok, cox 1, cox 2, Vérlemezke aggregáció érösszehúzás Gyulladás Láz Fájdalom Kemotaxis Bronchus konstrikció Asztma, allergia mediátorok Méhösszehúzás Értágítás Vérlemezke aggregáció gátlása Értágítás

Jóindulatú daganat Rosszindulatú daganat lassú növekedés Gyors növekedés jól differenciált sejtek gyengén differenciált sejtek jól körülhatárolt (tok) nem körülhatárolt, infiltrálódik nem képez áttátet áttátet képez

Daganatkeltő kóroki tényezők Fizikai (ionizáló sugárzás) Kémiai (genotoxikus és nem genotoxikus karcinogének) Biológiai (vírusok, baktériumok, endoparazita férgek, stb) A daganatképződést mindig genetikai változások-mutációk- előzik meg (általában több mutáció). A fizikai, kémiai vagy biológiai tényezők egyaránt elektrofil szerkezetek közreműködésével okoznak mutációt. Az un.nem genotoxikus karcinogének rendkívüli és hosszú időn át fennálló sejtosztódást váltanak ki. Az osztódó sejtek védtelenebbek a sejtben mindig jelenlévő mutagén ágensekkel szemben, és megnő a mutáció kialakulásának és fixálódásának valószínűsége.

A daganat kialakulásának lépései 1. prokarcinogén karcinogénné alakulása a szervezetben (általában szükséges, de nem mindig) 2. Iniciáció: kovalens kötődés a DNS molekulához, mutáció kialakulása, a mutáció fixálódása (sejtosztódáskor) 3.Promóció: a mutáció expresszálódása, a mutáns sejtek működésének (pl receptorfunkciók) megváltozása, a megváltozott sejtek (neoplazmikus sejtek) szaporodása, klinikai vagy pathológiai jelek 4.Progresszió: a rosszindulatú daganat kialakulása (mennyiségi és minőségi változások) 5. Metasztázis: áttét képződés, másodlagos daganatok kialakulása

Iniciáció Elektrofil szerkezetek (gyökök, szerves kationok) Víz, lipidek, fehérjék, antioxidánsok Kovalens kötődése a nukleinsavak nukleofil molekula részeihez (pl Guanin C8, N2, N3, O6, Timidin, Uracil O2, O4, N3 pozíciója) DNS adduktok kialakulásához vezet.

DNS addukt kialakulása nem mindig jelent iniciációt: Javító enzim kivágja a megváltozott részt, majd az ép DNS szál alapján újból szintetizálja a DNS részletet---normális sejt A mutáció olyan helyen történt, ahol nem okoz változást a sejt működésében---normális sejt A mutáció súlyosan károsítja a sejt működését ---a sejt elpusztul A sejt életképes marad, osztódik---a mutáció fixálódik

DNS addukt: genom károsítást okoz Pontmutáció Deléció Kromoszóma transzlokáció Ha onkogénben, tumor szupresszor génben, vagy a sejt növekedését, differenciálódását szabályozó helyen alakul ki DNS addukt, és a károsodás sejtosztódással fixálódik, iniciált sejt jön létre.

A DNS javító kapacitás néhány szervben Máj: jó Vese : közepes Agy: szinte teljesen hiányzik

Promóció: az iniciált sejt osztódásának elősegítése megfelelő időn belül, többszöri, meghatározott gyakoriságú promóter ágens hatással Nem genetikai folyamat Eltávolítható Mikroszkóppal látható elváltozás Dózisfüggő, de van küszöbdózis

Promóter ágensek Mitogének (sejtosztódást stimuláló anyagok): belső: hormonok, ösztrogén, külső: gyógyszerek, fenobarbitál Helyi citotoxicitást okozó anyagok tartós jelenléte nyálkahártyán (állandó helyi sejtosztódás) Máj enzimeket indukáló anyagok Sejtpusztulást okozó tartós mechanikai hatások (dörzsölés) Vérvesztés (patkánynál, leukémia kialakulásában)

progresszió Progresszióhoz gyakran újabb mutáció szükséges: érképződést serkentő anyagokat termelő sejtek jönnek létre Ártalmatlan mikrodaganatban ( max.0,5 mm3) érhálózat alakul ki és a daganat exponenciális növekedésnek indul.

Daganatellenes terápia Sebészeti Radioterápia Gyógyszeres Komplex

Daganatellenes gyógyszerek csoportosítása A DNS megkettőződését akadályozó szerek Antimetabolitok (enzimgátlás, nukleinsavak szintézisének gátlása) pl.: methotrexát, antifolátok, pirimidin antagonisták, dezoxicitidin analógok, purin antagonisták DNS-támadó szerek, (a DNS alkilezésével gátolják a sejtosztódást, súlyos mellékhatások léphetnek fel), pl:cyclophosphamid Topoizomeráz I és II gátlók (gátolják a DNS láncok újra-egyesítését)

A sejtproliferáció szabályozását befolyásoló szerek Mitotikus orsó kialakulását és működését gátló szerek (Vinca alkaloidok, taxánok), vinblastin, vincristine, taxol, taxotere Hormonok, hormonhatású szerek, pl progeszteron származékok, antiösztrogének, aromatáz gátlók, antiandrogének: az endokrin függő tumorsejtek növekedését akadályozzák Citokinek (interferonok, interleukinek): a gazdaszervezet tumorsejtekre adott immunválaszát erősítik Tirozin-kináz gátlók: a jelátvitel akadályozásával a tumorsejtek életképességét csökkentik Monoklonális antitestek: inaktiválják a sejtfelszíni receptorokat

3 Az érhálózat kialakulását gátló szerek Avastin, thalidomid: gátolja a daganat érhálózatának kialakulását Áttét képződést csökkentő szerek Biszfoszfanátok: gátolják az emlő és prosztata danatokból kiinduló csont- áttét képződést A thalidomid ugyazzal a hatásmechanizmussal gátolja az érhálózat kialakulását, mint ami teratogénné teszi: az érkezdemény csúcsán elhelyezkedő, osztódó sejtekben apoptózist vált ki. A thalidomid és a dexamethazon kombinációját sikerrel alkalmazzák mielóma multiplexes betegeknél.(plazmasejtek daganatos felszaporodása).

A daganatos beteg életminőségét javító szerek Filgrastin. A fehér vérsejt képződés fokozása Eritropoetin alfa: elősegíti a vérképző sejtek szaporodását Mesna, Amifostin: semlegesítik a gyógyszerek reaktív csoportjait az egészséges szövetekben

„ideális gyógyszer” Terápiás index: TD50/ED50

Antibiotikum pro-drug

Immunszupresszáns pro-drug

Mikrobaellenes soft drug

Pupillatágító soft-drug

Felkészüléshez ajánlott irodalom: Niesink et al: Toxicology, Principles and applications (1996.) CRC Press, LLC and Open University of the Netherlands ISBN: 0-8493-9232-2 Gyires Klára, Fürst Zsuzsanna: Farmakológia (2007.) Medicina Könyvkiadó Rt., Budapest ISBN: 978 963 226 137 9 (I kötet) : Faigl Ferenc, Szeghy Lajos, Kovács Ervin, Mátravölgyi Béla: Gyógyszerek (2011)Typotex