Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Jelátvitel az idegrendszerben Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel Jelátvitel az idegrendszerben

Szinapszis két neuron között- neurotranszmisszió Preszinaptikus neuron (axon végződés) Szinaptikus vezikula NT transzporter Feszültség-függő nátrium csatorna + Neurotranszmitter molekula Ligand-függő ioncsatorna (direkt serkentés vagy gátlás) Posztszinaptikus neuron GPCR (moduláló) +

A neurotranszmisszió mechanizmusa A szinaptikus vezikulumok neurotranszmittert (NT) tartalmaznak, és kibocsátják azokat, amikor a membránjuk fúzionál a külső sejtmembránnal. A neurotranszmitter molekulák átjutnak a szinaptikus résen keresztül a posztszinaptikus neuron receptoraihoz, a ligandfüggő ion csatornához (ligand-gated ion channel, LGIC) és a G-protein–kapcsolt receptorokhoz (GPCR). GPCR-ok a preszinaptikus neuronok axon termináljain megváltoztatják a feszültségfüggő ion-csatornákat (voltage-gated ion channel, VGIC) és módosítják a neurotranszmitter kiáramlást. Neurotransmitter transzporterek eltávolítják a neurotranszmitter molekulákat a szinaptikus résből úgy, hogy azok újra vezikulumokba kerülhessenek.

Receptorok Receptorok Ionotróp (ioncsatorna kötött) Metabotróp (másodlagos messengereket használ) GABAA, GABAC, iGlu Glicin, Szerotonin, Acetilkolin nikotin receptora, P2X GABAB, mGlu, Adrenalin, Noradrenalin, Glukagon, FSH, LH, TSH, ADH, Parathormon, Növekedési faktorok, Citokinek

Receptor-ligand interakció Receptor tulajdonságok Ligandok A ligand a 7 transzmembrán hélixek core régiójához kötődik 11-cisz-retinal (rodopszinban) Acetilkolin Katekolaminok Biogén aminok (hisztamin, szerotonin stb.) Nukleozidok és nukleotidok Leukotriének, prosztaglandinok, prosztaciklinek, tromboxánok A rövid peptid ligandok részben a core régióhoz és részben a külső hurokhoz kötődnek Peptid hormonok (ACTH, glukagon, növekedési hormon) Mellékpajzsmirigy hormon, kalcitonin A ligandok az N-terminális szegmenshez és a külső hurokhoz kötődnek Hipotalamuszból felszabaduló glikoprotein faktorok (TRH, GnRH) Beindítja az N terminális szegmens kiterjedt újraszerveződését Neurotranszmitterek metabotrop receptorai (pl. GABA és glutamát) Ca2+-érzékelő receptorok, pl. mellékpajzsmirigy sejteken, pajzsmirigy C-sejtek (kalcitonit szekretálnak) és a vese juxtaglomerularis apparátusán Proteináz aktivált receptorok Trombin és tripszin receptorok

Ion-csatorna receptorok Cys-hurok receptorok: pentamer szerkezet, 4 transzmembrán (TM) régió/alegység Acetilkolin (Ach) nikotin receptora: Na+ csatorna GABAA, GABAC, Glicin : Cl- csatorna (gátló szerep a KIR-ben) Glutamát-aktivált kation csatornák: (excitatorikus a KIR-ben): tetramer szerkezet, 3 TM régió/alegység pl. iGlu ATP-függő csatornák: 3 homológ alegység, 2 TM régió/subunit pl. P2X purinoreceptor

7-transzmembrán receptorok (7-TM) A osztály: Rodopszin-szerű B osztály: Szekretin család C osztály: Glutamát és GABA (metabotróp) Frizzled Adhéziós család

7-TM ligandok A osztály Bosztály Cosztály Frizzled Adhéziós Prosztaglandinok Glukagon Glutamát Wnt Kondroitin-szulfát Tromboxán GnRH GABA Hedgehog Szerotonin PTH Édes Íz Keserű íz Dopamin CRH Szekretin Hisztamin Katekolaminok Acetilkolin (M) Rodopszin Melatonin Kemokinek Bradikinin Szomatosztatin Opioid Vazopresszin

Az acetiklolin nikotin receptora 5 alegység képezi a pórust: 2a, b, g, d Nyitás: a 2a alegység eltávolodik Deszenzitizáció: nyitott konformációban a b, g, d alegységet a Protein kináz A és C foszforilálja

Neurotranszmisszió Ionok Ion csatorna Neurotranszmitter Receptor GTP a Receptor G-fehérje aktiváció Effektor fehérje Intracelluláris messengerek G-fehérje alegységek vagy intracelluláris messengerek módosítják az ion csatornák működését Neurotranszmitter g b Citoplazma Plazma membrán Ion csatorna

Acetilkolin Acetilkolin nikotin receptora (nAChR) Acetilkolin NH2 H3C Acetilkolin NH2 nAChR egy alegysége Ligand kötő hely COOH ↑ PLCb ↑ [Ca2+] ↑ MAP kinázok ↓ M áram ↓ Feszültség-függő Ca2+-csatornák ↓ Adenilát cikláz ↑ GIRK csatornák Extracelluláris Citoplazmatikus Acetilkolin muszkarin receptora (mAChR) Acetilkolin M1, M3, M5 M2, M4 TM 1 3 5 7 2 4 6 Gq/11 Gi/0 4 hidrofób transzmembrán domén (TM1-4) Extracelluláris TM 1 2 3 4 Citoplazmatikus 5 összekapcsolódó alegység (2xa + 3xb nAChR) Ionok áramlanak a póruson keresztül b a Neurotranszmitter kötő hely Extracelluláris Citoplazmatikus Intracelluláris ion koncentráció változás

Adrenerg receptorok Adrenalin, Noradrenalin Receptor 1 2  Gq Gi Gs Foszfolipáz C Adenilát cikláz Adenilát cikláz PIP2 DAG ATP cAMP ATP cAMP IP3 Ca2+ Ca2+ Simaizom relaxáció Szívizom összehúzódás Simaizom relaxáció Glikogenolízis Transzmitter felszabadulás gátlása Simaizom összehúzódás

Az idegi átvezetés gátlása a-Bungarotoxin: kígyóméregben található (Bungarus multicinctus) Az acetilkolin nikotin receptorához kötődik és inaktiválja azt Kurare (tubokurarin): Dél-amerikai növényekben (Kurare-folyondár, Strychnos toxifera és Chondrodendron tomentosum) Bennszülöttek nyílméregként használják Az acetilkolin nikotin receptorán ugyanahhoz a helyhez kötődik, mint az acetilkolin, de a csatorna nem nyílik ki A légzőizmok bénulását okozza Anesztéziában izomrelaxánsként használják Antidotuma: acetilkolin-észteráz gátlók