Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Extracelluláris receptorok Ioncsatorna receptorok Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel Extracelluláris receptorok Ioncsatorna receptorok

A sejtfelszíni receptorok jelátvitelének sémája Ligand Receptor Intracelluláris jel Gén expresszió Biológiai válasz

Receptorok családjai Extracelluláris: hidrofil ligandok pl. peptid, fehérje hormonok Ioncsatorna receptorok 7-transzmembrán-receptorok (7TM) Katalitikus receptorok: intrinszik enzimaktivitás Nem-katalitikus receptorok : citoplazmatikus tirozin kinázokat használnak Intracelluláris: lipofil hormonok pl. szteroidok, tiroxin

Az extracelluláris receptorok fajtái ION-CSATORNA KÖTÖTT RECEPTOROK Ionok Jelátviteli molekula Plazma membrán Citoplazma G-FEHÉRJE KAPCSOLT RECEPTOROK GTP g b a Jelátviteli molekula GDP g b a Enzim Enzim GTP a Enzim G-fehérje Aktivált G-fehérje g b Aktivált enzim ENZIM-KÖTÖTT RECEPTOROK Jelátviteli molekula dimerje Jelátviteli molekula Enzim Inaktív katalitikus domén Aktív katalitikus domén Aktivált enzim

Receptorok Receptorok Ionotróp (ioncsatorna kötött) Metabotróp (másodlagos messengereket használ) GABAA, GABAC, iGlu Glicin, Szerotonin, Acetiklolin nikotin receptora, P2X GABAB, mGlu, Adrenalin, Noradrenalin, Glukagon, FSH, LH, TSH, ADH, Parathormon, Növekedési faktorok, Citokinek

Több receptor, amelyek ugyanazt a másodlagos messenger rendszert használják Glukagon Szekretin Adrenalin ACTH LH FSH Adenilát cikláz ATP cAMP

Receptor-ligand interakció Receptor tulajdonságok Ligandok A ligand a 7 transzmembrán hélixek core régiójához kötődik 11-cisz-retinal (rodopszinban) Acetilkolin Katekolaminok Biogén aminok (hisztamin, szerotonin stb.) Nukleozidok és nukleotidok Leukotriének, prosztaglandinok, prosztaciklinek, tromboxánok A rövid peptid ligandok részben a core régióhoz és részben a külső hurokhoz kötődnek Peptid hormonok (ACTH, glukagon, növekedési hormon) Mellékpajzsmirigy hormon, kalcitonin A ligandok az N-terminális szegmenshez és a külső hurokhoz kötődnek Hipotalamuszból felszabaduló glikoprotein faktorok (TRH, GnRH) Beindítja az N terminális szegmens kiterjedt újraszerveződését Neurotranszmitterek metabotrop receptorai (pl. GABA és glutamát) Ca2+-érzékelő receptorok, pl. mellékpajzsmirigy sejteken, pajzsmirigy C-sejtek (kalcitonit szekretálnak) és a vese juxtaglomeruláris apparátusán Proteináz aktivált receptorok Trombin és tripszin receptorok

A ligandok funkcionális csoportjai Inaktív állapot Aktív állapot R r Inverz agonista Agonista Parciális agonista és antagonista

Ionotróp receptorok (ligand-függő ioncsatornák) Ionok Ligand Plazma membrán Citoplazma Ligand-függő ioncsatorna

Ioncsatorna receptorok Cys-hurok receptorok: pentamer szerkezet, 4 transzmembrán (TM) régió/alegység pl. Acetilkolin (Ach) nikotin receptor – Na+- csatorna pl. GABAA, GABAC, Glicin – Cl--csatornák (gátló szerep a központi idegrendszerben) Glutamát-aktiválta kation csatornák: serkentő szerep a központi idegrendszerben, tetramer szerkezet, 3 TM régió/alegység pl. iGlu ATP-függő csatornák: 3 homológ alegység, 2 TM régió/alegység pl. P2X purinreceptor

Acetilkolin nikotin receptora Elölnézet Felülnézet

Acetilkolin nikotin receptora 5 alegység formálja a pórust: 2a, b, g, d Megnyílás: a 2a alegység konformációja változik Deszenzitizáció: a nyitott konformációban a b, g, d alegységeket a protein kináz A és C foszforilálja

A neuromuszkuláris junkció Motoeuron axonja Terminális gomb Axonvégződés Feszültség-függő Na+ csatorna Acetilkolin Izomrost Na+ Ca2+ Feszültség-függő Ca2+ csatorna Acetilkolin-észteráz Acetilkolint tartalmazó vezikulum K+ Neurotranszmitter-függő csatorna Motoros végződés 1 2 3 4 5 6 7 ~4x107 Acetilkolin nikotinreceptor/végződés

Elektromos szervek állatokban TengeriTorpedo rája Édesvizi elektromos Electrophorus angolna 2x1011 acetilkolin nikotin receptor/végződés!

A neuromuszkuláris transzmisszió gátlása a-Bungarotoxin: Kígyóméregben található (Bungarus multicinctus) Az acetilkolin nikotin receptorához kötődik és inaktiválja azt Kurare (tubokurarin): Dél-amerikai növényekben (Kurare-folyondár, Strychnos toxifera és Chondrodendron tomentosum) Bennszülöttek nyílméregként használják Az acetilkolin nikotin receptorán ugyanahhoz a helyhez kötődik, mint az acetilkolin, de a csatorna nem nyílik ki A légzőizmok bénulását okozza Anesztéziában izomrelaxánsként használják Antidotuma: acetilkolin-észteráz gátlók

Acetilkolin-észteráz (AchE) Az acetilkolin gyors eltávolítása a szinaptikus résből Acetilkolin → kolin+acetil Reverzibilis gátlók: terápiás használat (miaszténia, glaukóma, Alzheimer-kór) Irreverzibilis gátlók: vegyi fegyverek és peszticidek pl. szerves foszfátok Acetilkolin Acetilkolin-észteráz