Funkcionális neuroanatómia 5. A táplálékfelvétel, a só- és vízháztartás neuroanatómiája 2011 - Neuromorfológia PhD program

food intake receptors gastrointestinal brain

food intake receptors gastrointestinal brain humoral inputs NTS / AP hypothalamic

CIRCUMVENTRICULAR ORGANS subfornical organ area postrema OVLT arcuate nucleus subcommissural organ

Circumventricularis szervek Kamrakörüli területek gazdag vérellátással, ahol hiányzik a vér-agy gát. Az állatvilágban, főleg a phylogenesis alsóbb fokán igen jelentősek, emberben nem mindegyik található meg. Ide soroljuk a szubfornikális szervet, az area postremát, az eminentia medianát a nucleus arcuatus egy részével, és az organum vasculosum laminae terminalist. Tágabb értelemben ide tartozik a hypophysis hátsó lebenye és a corpus pineale is.

Turlough_page293_figbox26-1-1-200dpi.jpg 7

Area postrema Az ún. circumventriculáris szervek közé tartozik, melyek az agykamrák falánál jellegzetes sejtcsoportokat alkotnak, területükön nincs vér-agy gát. Mint ilyen, az area postrema, mely emberben az obexnél a IV. kamra két oldalán helyezkedik el, a nyúltvelő „nyitott kapujának” tekinthető, melynek erein át a nyúltvelő viszceroszenzoros központja (nucleus tractus solitarii) humorális afferentációt kap. Az area postremát a n. vagus idegzi be. Sokáig „hányás központ”-ként volt ismeretes.

AP 59dia-gepe.jpg

Szubfornikális szerv – SFO (subfornical organ) Vér-agy gát-mentes circumventriculáris szerv, a hypothalamus egyik „kapuja”, a foramen interventricularénál domborodik be a kamraüregbe. Az agy angiotensin II. receptorban leggazdagabb területe. Rostjai a lamina terminalis mentén érik el a preopticus areát és az elülső hypothalamust.

vHC LV vHC vHC LV III. III. LV rat human jobb: 23dia-gepe-400dpi.jpg bal: 22dia-gepe-300dpi.jpg (méret: 153%, pozíció: 13,12; 1,12) LV rat human

Swaab_vol79_page4-300dpi.jpg

D:\A_PM\Előadások-ppt\PhD kurzushoz\2003-04-PhD\040106-PhD\ dia14-41-ford.jpg

3V bal: 6/7 + középre: 6/8 16 16

Komoly-PM_page249_fig20-1-200dpi.jpg 17

LEPTIN - acts on the brain to inhibit feeding - the effects of leptin on appetite and energy balance are mediated by hypothalamic neurons: basal hypothalamic lesions prevent leptin action in the brain - brain microvessels bind and internalize leptin. Leptin may gain access to neurons by receptor mediated transcytosis - leptin receptors (Ob-Rb) are expressed by arcuate, paraventricular, ventromedial and dorsomedial neurons - leptin reduces NPY levels and NPY mRNA expression in the arcuate nucleus - leptin stimulates POMC mRNA expression in the arcuate, CRH mRNA expression in the paraventricular nucleus - leptin activates CART neurons in the arcuate nucleus that project to sympathetic preganglionic neurons in the spinal cord

INSULIN - insulin stimulates leptin expression and release - insulin activates sympathetic activity and thermogenesis - insulin receptors and insulin receptor substrate protein (IRS-1) are expressed in arcuate neurons - insulin inhibits NPY expression in the arcuate nucleus

GHRELIN - ghrelin stimulates food intake - it is predominantly synthesized in the stomach - it stimulates NPY, CRH and growth hormone release - it is also expressed in the arcuate nucleus - NPY appears to be important in mediating the orexigenic action of ghrelin

food intake receptors gastrointestinal brain humoral inputs NTS / AP hypothalamic neuronal pathways vagal afferents

NEURONAL INPUTS - to the NTS - vagal inputs (from the stomach and the duodenum) - taste signals (facial and glossopharyngial)

Nucleus tractus solitarii (Nucleus of the solitary tract – NTS) Primer viszceroszenzoros mag a nyúltagy dorsalis részében. Viszceroszenzoros általános és viszceroszenzoros speciális (ízérző) rostok kapcsolódnak itt át. Rostokat kap a gerincvelőből is (tractus spinosolitarius). Felszálló viszceroszenzoros rostjai az amygdalában és a hypothalamusban, ízérző rostjai az insuláris kéregben végződnek. Az NTS érző neuronjai a vagus viszceromotoros neuronjaival (nucleus motorius dorsalis vagi) az autonóm szabályozó reflexívek részei. Artériás ellátása egyedi a dorsális medullában, a posterior inferior cerebelláris artéria látja el az area postremán keresztül. Az erek jelentős részén nincs vér-agy gát, így az NTS a nervus vaguson és a gerincvelőn kívül jelentős humorális afferentációt is kap.

Phd 0500602 Neuropeptidek 43. dia Human brain-040611 / fig10b-071031.jpg

NUCLEUS OF THE SOLITARY TRACT - gastrointestinal viscerosensory nerve terminals - glucagon-like peptide-1, CCK, NPY, somatostatin - CCKA receptors - leptin, ghrelin and insulin receptors - m, d, k opiate receptors - CB1 receptors - m-opiate receptor agonist injected into the NTS stimulates food intake - short-term signals related to the quality and quantity of food ingested

food intake receptors gastrointestinal brain humoral inputs NTS / AP hypothalamic neuronal pathways vagal afferents NTS – ascending

NEURONAL INPUTS food intake - short-term signals related to the quality and quantity of food ingested - strech- and mechanoreceptors trigger signals to the CNS through vagal nerve - signals are relayed in the nucleus of the solitary tract (NTS) and ascending fibers terminate in the paraventricular, ventromedial and dorsomedial hypothalamic nuclei

Phd 0500602 Neuropeptidek 43. dia Human brain-040611 / fig10b-071031.jpg

NEURONAL INPUTS food intake - short-term signals related to the quality and quantity of food ingested - strech- and mechanoreceptors trigger signals to the CNS through vagal nerve - signals are relayed in the nucleus of the solitary tract (NTS) and ascending fibers terminate in the paraventricular, ventromedial and dorsomedial hypothalamic nuclei

Nucleus paraventricularis hypothalami A hypothalamus egyik legjelentősebb magja, magno- és parvocellularis részre osztható. A magnocelluláris neuroszekretoros sejtek vasopressint és oxytocint termelnek, axonjaik a tractus hypothalamo-hypophysealis egy részét alkotják, és a hypothalamus hátulsó lebenyében végződnek. A parvocelluláris neuroszekretoros idegsejtek több peptiderg neurohormont (corticotropin-releasing hormon – CRH, thyrotropin-releasing hormon – TRH, vasopressin) és neuromodulátort (neuropeptidet) termelnek. A parvocellularis neuronok egy része az eminentia mediana portális erei révén juttatja el termékét a hypophysis elülső lebenyébe, másik részük a nyúltvelőbe és a gerincvelőbe projíciál. A CRH-termelő idegsejtek révén a paraventriculáris magot a stresszválasz központi részének, a „hypothalamo-hypophysis-mellékvesekéreg szabályozó rendszer” („HPA axis”) kiinduló pontjának tekintik.

Nucleus arcuatus A hypothalamus magja a III. kamra alsó részének két oldalán, a retrochiasmaticus area és a corpus mamillare kezdete között, közvetlenül az eminentia medianától dorsolaterálisan. Sejtjeik számos neuropeptidet és peptid receptort, egy részük dopamint (A12 catecholamin sejtcsoport) termel. Emberben nucleus infundibularisnak is nevezik. Neuronjai a hypothalamus más magjaihoz és a nyúltvelői és gerincvelői autonóm sejtekhez projíciálnak. A mag mediális részében nincs vér-agy gát. Jelentős szerepet visz a táplálékfelvétel idegrendszeri szabályozásában.

Nucleus dorsomedialis hypothalami A hypothalamus középső részében, a harmadik agykamra két oldalán, a nucleus ventromedialis felett helyezkedik el. Neuronjai több szubdivíziót alkotnak, melyek a táplálékfelvétel központi szabályozásában és a stressz válaszban visznek szerepet.

VENTROMEDIAL NUCLEUS - lesioning of this nucleus (electrolytic or gold thioglucose) induces hyperphagia and resulted in extreme obesity - stimulation of ventromedial neurons suppress feeding - injections of leptin and urocortin into the nucleus inhibit, injections of NPY, β-endorphin or galanin stimulate feeding - local administration of 2-deoxy-glucose (cellular glucoprivation) evokes rapid increases in plasma levels of glucose

Swaab_vol79_page239-300dpi. jpg + Swaab_vol79_page243-300dpi Swaab_vol79_page239-300dpi.jpg + Swaab_vol79_page243-300dpi.jpg + Swaab_vol79_page281-300dpi.jpg

food intake receptors gastrointestinal brain humoral inputs NTS / AP hypothalamic neuronal pathways vagal afferents NTS – ascending hypothalamic circuits

INTRAHYPOTHALAMIC NEURONAL CIRCUITS - arcuate – PVN projection - arcuate – dorsolateral hypothalamic projections - intraarcuate interactions - intrahypothalamic orexin projections

AGOUTI-RELATED PEPTIDE (AgRP) NEUROPEPTIDE Y (NPY) - NPY is the most potent orexigenic agent known - NPY neurons in the arcuate nucleus co-express AgRP - arcuate preproNPY mRNA level is increased by food deprivation - arcuate NPY cells express leptin receptors (Ob-Rb form) - expression of NPY mRNA in the arcuate nucleus is inhibited by leptin and insulin - the appetite-promoting effect of NPY is mediated by NPY Y5 receptors - glucose, as well as carbohydrate-reach meal causes rapid increase in NPY level and NPY mRNA expression in the arcuate nucleus - 2-deoxy-glucose, which blocks glucose utilization stimulates the expression and production of NPY in the arcuate nucleus AGOUTI-RELATED PEPTIDE (AgRP) - AgRP-NPY neurons in the arcuate nucleus project to the paraventricular and dorsomedial nuclei, act on MCR4 receptors to increase feeding - AgRP injections into the paraventricular nucleus result in a long-lasting food intake - leptin inhibits AgRP expression in arcuate neurons - AgRP blocks the inhibitory action of POMC on food intake - AgRP binds to MC4 receptors and antagonize the action of α-MSH

PRO-OPIOMELANOCORTINS (POMC) - leptin stimulates POMC expression in the arcuate nucleus - POMC and leptin receptors are co-expressed in arcuate neurons - POMC is co-expressed with CART peptide - α-MSH released from arcuate POMC axons in the paraventricular nucleus exerts anorexic effects by acting on MC4 receptors CART (cocaine- and amphetamine-regulated trascript) PEPTIDE - CART mRNA expression is down-regulated in food-deprived rats - I.c.v. given CART inhibits food intake - CART peptide blocks the feeding response induced by NPY - CART cells in the arcuate nucleus express leptin receptors - CART expression in the arcuate nucleus is stimulated by leptin

OREXINS (HYPOCRETINS) - orexin enhances food intake when injected into the hypothalamus - orexin levels are markedly elevated during starvation and decrease by refeeding - food deprivation (48 h) upregulates prepro-orexin mRNA levels in the hypothalamus - orexin expression is blocked by leptin - orexin cells are innervated by arcuate NPY and POMC fibers - orexin-1 receptors are present in the ventromedial, orexin-2 receptors in the paraventricular nucleus

MELANIN CONCENTRATING HORMONE (MCH) - MCH has a stimulatory effect on feeding: i.c.v. given MCH increases food intake - MCH expression is inhibited by leptin - MCH neurons co-express leptin receptors - there are abundant NPY terminals of arcuate origin on MCH neurons

GALANIN - endogenous galanin contributes to the natural appetite for fat - central administration of galanin produces a strong feeding response - leptin and insulin inhibit galanin mRNA expression - galanin is present in the paraventricular and arcuate nuclei and in the lateral hypothalamus

CART (cocaine- and amphetamine-regulated trascript) PEPTIDE - CART mRNA expression is down-regulated in food-deprived rats - I.c.v. given CART inhibits food intake - CART peptide blocks the feeding response induced by NPY - CART cells in the arcuate nucleus express leptin receptors - CART expression in the arcuate nucleus is stimulated by leptin

UROCORTINS - urocortin III. neurons are located in the dorsomedial hypothalamus with ventromedial projections - urocortin III. neurons here co-express enkephalin - neurons here contain leptin receptors (Ob-Rb receptors) - neurons here are activated by leptin (c-fos expression) - urocortin III. acts on CRH2 receptors in the ventromedial nucleus - urocortin acts as endogenous activators of anorexia. Its anorexic effect appears to be more potent than that of CRH

PARAVENTRICULAR NUCLEUS - lesioning of the nucleus induces hyperphagia - hypoglycemia increases c-fos and CRH mRNA expressions in the nucleus - paraventricular CRH increases sympathetic output and results in a long-lasting reduction of food intake (anorexic effect) - leptin activates neurons innervating the paraventricular nucleus - CRH2 receptors mediate the inhibitory effect on feeding

STIMULATION OF FOOD INTAKE OREXIGENIC PEPTIDES INHIBITION OF FOOD INTAKE ANOREXIGENIC PEPTIDES neuropeptide Y (NPY) agouti-related peptide (AgRP) orexins (hypocretins) melanin concentrating hormone (MCH) galanin β-endorphin dynorphins POMC (especially a-MSH) CART peptide corticotropin releasing hormone (CRH) urocortin III cholecystokinin (CCK) glucagon-like peptide (GLP-1) PrRP CGRP amylin ENDOCANNABINOIDS

ENDOCANNABINOIDS - both peripheral and central administrations of anandamide stimulate food intake - anandamide and 2-arachidonoyl-glycerol (2-AG) levels in the hypothalamus are reduced by leptin - CB1 receptor antagonist, SR141716 suppresses appetite, reduces food intake and body weight - endogenous cannabinoid system may modulate the appetitive value of the food by affecting the activity of brain reward systems - high concentration of CB1 mRNA in the hypothalamic ventromedial nucleus - 2-AG is present in hypothalamic areas involved in feeding - CB1 receptor KO mice eat less and loose body weight - CB1 receptor KO mice show increased CRH mRNA in the paraventricular nucleus and reduced CART mRNA levels in the dorsolateral hypothalamus

ANANDAMIDE 1h post mortem

INTRAHYPOTHALAMIC NEURONAL CIRCUITS - arcuate – PVN projection - arcuate – dorsolateral hypothalamic projections - intraarcuate interactions - intrahypothalamic orexin projections

food intake receptors gastrointestinal brain humoral inputs NTS / AP hypothalamic neuronal pathways vagal afferents NTS – ascending hypothalamic circuits neuronal outputs

Kandel_page1004_fig51-6-300dpi.jpg

A SÓ- ÉS VÍZHÁZTARTÁS KÖZPONTI SZABÁLYOZÁSA

CRH GH-RH LH-RH SOM

Gömöri’s staining

Hypothalamo-hypophysis rendszer Két részből, a nagysejtes hypothalamo-neurohypophysealis és a kissejtes tubero-infundibuláris rendszerből tevődik össze. A nagysejtes supraopticus és paraventriculáris neuronok vasopressint és oxytocint termelnek, axonjaik jelentős része (a supraopticus esetében az összes) a neurohypophysisben végződnek, ami quasi raktára a vasopressinnek és az oxytocinnak. A tubero-infundibuláris neuronok a hypophysis elülső részében levő endokrin sejtek neurohormonjaik termelésének szabályozását és felszabadításukat (release-t) végzik. A hypothalamus különböző részeiben termelődő neurohormonok nem közvetlen úton, hanem neurohumorális transzport révén jutnak a hypophysisbe: axonjaik az eminentia mediana vér-agy gát-mentes kapillárisaiba ürítik szállított termékeiket, melyek a portális erek révén jutnak a hypophysis elülső lebenyébe.

Hypothalamus szerepe a só- és vízháztartás szabályozásában A vasopressin a magnocellularis paraventricularis és supraopticus magokban termelődik. A vasopressint korábban antidiureticus hormonként (ADH) írták le, és ez az elnevezés ma is használatos a klinikumban. A vasopressin szintézisében és a neurohypophysisbe juttatásában, illetve az onnan történő felszabadításában két másik hormon az angiotensin II, és atrialis natriureticus hormon visz szerepet. Az előző a vesében termelődő renin-angiotensin rendszer aktív tagja, mely a vér-agy-gát-mentes subfornicalis szerven keresztül jut be az agyba, míg az utóbbit a preopticus area neuronjai termelik.

Nucleus tractus solitarii (Nucleus of the solitary tract – NTS) Primer viszceroszenzoros mag a nyúltagy dorsalis részében. Viszceroszenzoros általános és viszceroszenzoros speciális (ízérző) rostok kapcsolódnak itt át. Rostokat kap a gerincvelőből is (tractus spinosolitarius). Felszálló viszceroszenzoros rostjai az amygdalában és a hypothalamusban, ízérző rostjai az insuláris kéregben végződnek. Az NTS érző neuronjai a vagus viszceromotoros neuronjaival (nucleus motorius dorsalis vagi) az autonóm szabályozó reflexívek részei. Artériás ellátása egyedi a dorsális medullában, a posterior inferior cerebelláris artéria látja el az area postremán keresztül. Az erek jelentős részén nincs vér-agy gát, így az NTS a nervus vaguson és a gerincvelőn kívül jelentős humorális afferentációt is kap.

Nucleus paraventricularis hypothalami A hypothalamus egyik legjelentősebb magja, magno- és parvocellularis részre osztható. A magnocelluláris neuroszekretoros sejtek vasopressint és oxytocint termelnek, axonjaik a tractus hypothalamo-hypophysealis egy részét alkotják, és a hypothalamus hátulsó lebenyében végződnek. A parvocelluláris neuroszekretoros idegsejtek több peptiderg neurohormont (corticotropin-releasing hormon – CRH, thyrotropin-releasing hormon – TRH, vasopressin) és neuromodulátort (neuropeptidet) termelnek. A parvocellularis neuronok egy része az eminentia mediana portális erei révén juttatja el termékét a hypophysis elülső lebenyébe, másik részük a nyúltvelőbe és a gerincvelőbe projíciál. A CRH-termelő idegsejtek révén a paraventriculáris magot a stresszválasz központi részének, a „hypothalamo-hypophysis-mellékvesekéreg szabályozó rendszer” („HPA axis”) kiinduló pontjának tekintik.

Szentagothai_page101_fig51-200dpi.jpg

O:\A_PM\Előadások-ppt\Tihany, 200910\Turlough_page385.jpg 82 82

NUCLEUS ACCUMBENS - the nucleus accumbens has been shown to be particularly involved in mediating the affective response to food - lesions of the accumbens nucleus do not reduce food intake, it might be involved in the rewarding aspects of feeding - feeding responses can be elicited following direct administration of opiates, m- and d-selective opioid receptor agonists into the shell portion of the nucleus - microinjections of GABAA agonist muscimol into the accumbens nucleus exhibit feeding response, activate hypothalamic orexin neurons and inhibit POMC neurons - the nucleus contains high levels of MCH and cannabinoid receptor mRNA

Tihany 2007 – 32. dia Vasopressin