5. szeminárium AZ ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ: NYIROKSZÖVETEK ÉRETT NAIV LIMFOCITÁK KÉPZŐDÉSE LIMFOCITA-RECIRKULÁCIÓ

AZ ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ SEJTJEINEK FELISMERŐ MŰKÖDÉSE Antigénspecifikus receptorok: B-sejt receptor (BCR) és T-sejt receptor (TCR) a receptorok szerkezete alapjaiban megegyezik (90%), mind a B-, mind a T-sejtekre nézve minden sejt egyedi specificitású receptort fejez ki (a 10% különbség jelenti az eltérő specificitást) ezek a specificitásbeli különbségek a központi nyirokszervekben történő fejlődés során alakulnak ki

ELSŐDLEGES/KÖZPONTI NYIROKSZERVEK A limfociták érésének (antigéntől független fejlődésének) helyei csontvelő: limfoid progenitorok képződése, B-sejtek érése csecsemőmirigy (tímusz): T-sejtek érése, NK-sejtek képződése

LIMFOCITÁK KÉPZŐDÉSE B sejt T sejt HSC CLP Érés a csontvelőben kezdődik és ott is folytatódik a csontvelőben kezdődik és a tímuszban folytatódik Aktiváció a perifériás nyirokszövetekben Effektor sejtek plazmasejtek T helper T citotoxikus

A VÖRÖS CSONTVELŐ Lapos csontok (szegycsont, bordák, lapockák, csípőcsont) Hosszú csöves csontok epifízise Őssejtek sztrómasejtek Oszteoblasztok Oszteoklasztok Éretlen T-sejtek (timociták) útban a tímusz felé (20x106/nap) Dendritikus sejtek Progenitor sejtek Prekurzor sejtek Érett B-sejtek (3x106/nap) Vérkeringés

A CSONTVELŐI SZTRÓMASEJTEK „GONDOZZÁK" A FEJLŐDŐ B SEJTEKET Specifikus sejt-sejt kapcsolat a sztrómasejt és a fejlődő B-sejt között Citokin termelés a sztróma sejtek által B sejt-sejt kölcsönhatás citokinek sztrómasejt A citokinek és a szükséges sejt-sejt közötti kapcsolatok különbözőek a fejlődés egyes szakaszaiban (ld. következő dia)

AZ EGYEDI ANTIGÉN-SPECIFIKUS B-SEJT RECEPTOR (BCR) KIALAKULÁSA

A CSONTVELŐI B SEJT FEJLŐDÉS LÉPÉSEI Limfoid progenitorok A CSONTVELŐI B SEJT FEJLŐDÉS LÉPÉSEI c-kit/CD44 RAG-1/RAG-2 érett B H átrendeződés Pre-BCR L átrendeződés szelekció klonális deléció B  Pro-B Pre-B Az immunglobulin nehézlánc gének átrendeződése (szomatikus rekombináció – V-D-J gének) Nehézlánc képződése, preBCR kifejeződése (μ lánc + pót-könnyű lánc) A nehézlánc gének allélkizárása, a funkcióképes nehézláncot kifejező pre-B-sejtek IL-7-függő osztódása Az immunglobulin könnyűlánc gének átrendeződése (szomatikus rekombináció – V-J gének) Funkcióképes B-sejt receptor kifejezése, osztódás Negatív szelekció: saját antigént kötő B-sejtek klonális deléciója (apoptózis vagy anergia) Érés, a kiválasztott B-sejtek elhagyják a csontvelőt a medulláris szinuszokon keresztül éretlen B

Érett naiv T-limfociták A TÍMUSZ SZERKEZETE Tok Szeptum Vérkeringés Epitél sejt Timociták Dendritikus sejt Makrofág Hassal-féle test Érett naiv T-limfociták

A TÍMUSZ SZERKEZETE

A TÍMUSZ INVOLÚCIÓJA Serdülőkor után a funkcionális tímusz szövet mennyisége csökken, mely egyre kevesebb újonnan képződő érett T-sejt megjelenéséhez vezet.

A T-SEJTEK FEJLŐDÉSE A TÍMUSZBAN limfoid progenitorok/előalakok proliferációja a tímuszba érkezésük után béta lánc átrendeződése (szomatikus rekombináció – V-D-J gének) /vagy gamma és delta láncok  γδ T-sejtek/ béta láncok termelése, preTCR kifejeződése (β lánc + preTα) béta lánc gének allélkizárása, béta láncot kifejező pre-T-sejtek IL-7-függő proliferációja alfa lánc átrendeződése (szomatikus rekombináció – V-J gének) /néhányuk γδ T-sejt lesz még ekkor is/ funkcionális TCR kifejeződése pozitív szelekció: saját MHC molekulát fel nem ismerő sejtek klonális ignoranciája negatív szelekció: autoreaktív T-sejtek klonális deléciója (AICD) az érett , szelekciókon átesett T-sejtek az érpályán keresztül elhagyják a tímuszt

pozitív szelekció negatív szelekció (B SEJT FEJLŐDÉS) T SEJT FEJLŐDÉS Limfoid előalakok keringés TÍMUSZ c-kit/CD44 RAG-1/RAG-2 NK Pro-T  átrendeződést H átrendeződés Pro-B Pre-T Pre-BCR  Pre-T T Pre-B L átrendeződés  átrendeződés éretlen T B Éretlen B negatív szelekció klonális deléció pozitív szelekció negatív szelekció T érett T B B B Érett B

T-sejt előalakok vándorlása a csontvelőből a tímuszba A KÖZPONTI NYIROKSZERVEKET ELHAGYVA AZ ÉRETT NAIV LIMFOCITÁK AZ AKTIVÁCIÓ HELYÉRE VÁNDOROLNAK: A MÁSODLAGOS NYIROKSZERVEKBE/NYIROKSZÖVETEKBE T-sejt előalakok vándorlása a csontvelőből a tímuszba Az érett T-sejtek elhagyják a tímuszt és a másodlagos nyirokszövetekbe vándorolnak primer nyiroktüsző afferens nyirokér B-sejtes terület T-sejtes terület velőkötegek efferens nyirokér vérerek

MÁSODLAGOS/PERIFÉRIÁS NYIROKSZERVEK/NYIROKSZÖVETEK A limfociták aktivációjának és terminális differenciácójának helyszínei NYIROKCSOMÓK LÉP MANDULÁK (Waldeyer-gyűrű) Az epitélium alatt diffúzan elhelyezkedő nyirokszövetek: Bőr asszociált nyirokszövet - SALT (skin-associated lymphoid tissue) Mukóza asszociált nyirokszövet - MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) Légzőszervekhez asszociált limfoid szövetek - BALT (bronchus-associated lymphoid tissue) Bél-asszociált limfoid szövetek - GALT (gut-associated lymphoid tissue)

NYIROKCSOMÓK

A NYIROKCSOMÓK FELÉPÍTÉSE csíraközpont

A LÉP FELÉPÍTÉSE nincs nyirokkeringés vérbe kerülő antigének kiszűrése a vörös pulpa feladata az elöregedett vörösvérsejtek kiszűrése a fehér pulpa feladata a nyirokcsomókhoz hasonló Az összes limfocita 30%-a a lépben található!!! 50% CD4 T-sejt 10% CD8 T-sejt 5% NK-sejt kb. 40% B-sejt A test teljes vérmennyisége naponta négyszer szűrődik át a lépen!

GALT a bélrendszer szimbionta és patogén mikróbákkal van tele az M-sejtek és a DC-k a lumenből folyamatosan antigéneket vesznek fel ez az alacsony dózisú antigén expozíció elősegíti az immunrendszer megfelelő működését nagyon fontosak a szabályozó mechanizmusok

WALDEYER-GYŰRŰ A legtöbb patogén a száj- és orrüregen keresztül jut be a szervezetbe, ezért ezen a területen mandulákba tömörülnek a mukóza-asszociált nyirokszövetek (a NALT – nasal-associated lymphoid tissue, vagy az organizált MALT elnevezéseket is használják a mandulákra) Tonsillitis

GALT Kripta Dome terület Bolyhok GC

LIMFOCITA RECIRKULÁCIÓ az érett naiv limfociták elhagyják a központi nyirokszerveket és az aktiváció helyére vándorolnak: a másodlagos nyirokszervekbe/nyirokszövetekbe véletlenszerűen lépnek ki különböző másodlagos nyirokszervekbe, ezt a folyamatot ‘HOMING’-nak nevezzük miután felismerik az antigént vagy AKTIVÁLÓDNAK és effektor sejtekké differenciálódnak vagy az efferens nyirokereken keresztül ELHAGYJÁK a másodlagos nyirokszerveket a nyirok a nyirokcsomókban gyűlik össze, a limfociták több nyirokcsomón is keresztülhaladnak és bármelyikben aktiválódhatnak végül az átszűrt nyirokkal a DUCTUS THORACICUS- on keresztül jutnak vissza a vérkeringésbe, így egy másik másodlagos nyirokszervbe juthatnak addig tart a limfociták recirkulációja, míg antigénnel nem találkoznak, vagy amíg az életidejük tart

HOMING - LETELEPEDÉS hasonló a neutrofil granulociták extravazációjához, mely az akut gyulladás során figyelhető meg a magas endotélű venulák (HEV - high endothelial venules) endotél sejtjei mucin-szerű adresszin típusú adhéziós molekulákat fejeznek ki Az érett naiv limfociták adhéziós molekulákat (homing receptorok) fejeznek ki, melyek a HEV-eken expresszálódó adhéziós molekulákkal alakítanak ki kapcsolatot A T és B sejtek kemotaxis útján találják meg a helyüket a másodlagos nyirokszervekben