A gestatiós diabetes jelentősége a terhesgondozásban Dr. Garamvölgyi Zoltán I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika, Budapest

(Diabetes Care Volume 30 Supplement 1, January 2007, p S42–S47) Meghatározás „A gestatiós diabetes a glükóztoleranciának az adott terhesség alatt kialakuló vagy éppen felismerésre kerülő kóros mértékű csökkenése.” (Diabetes Care Volume 30 Supplement 1, January 2007, p S42–S47) A meghatározás nem veszi figyelembe: a kezelést (diéta vs. inzulinkezelés) IGT terhesség előtt, illetve után fennállt-e?

Diabetes terhességben: Előfordulás Előfordulása 6-8% (USA: 3-10%) 2000-3000 eset/év Etnikum: Kaukázusi: 1,5-2 % Ázsiai: 5-8 % Afroamerikai: 5-8 % Hispán: 5-8 % Diabetes terhességben: 90 % GDM 8 % 2-es típusú DM 2 % 1-es típusú DM Gyakoribb előfordulás: Obesitas 2-es típusú diabetes mellitus Ogden CL et al. (2006) Prevalence of overweight and obesity in the United States, 1999-2004. JAMA 295: 1549-1555 Mokdad AH et al. (2003) Prevalence of obesity, diabetes, and obesity-related health risk factors, 2001. JAMA 289: 76-79 Rosenberg TJ et al. (2005) Maternal obesity and diabetes as risk factors for adverse pregnancy outcomes: differences among 4 racial/ethnic groups. Am J Public Health 95: 1545-1551

Előfordulás U.S.A.

GDM pathomechanismusa A terhesség diabetogén hatású Inzulinrezisztencia kialakulása és fokozódása (progeszteron, ösztrogén, hPL, GH, TSH, kortizol, prolactin) Glükóztolerancia és inzulinérzékenység csökken Inzulinszekréció fokozódása Testsúly (zsírszövet), szabad zsírsavak TNF-α Adiponectin Leptin ? IGF1 C-peptid

Degeneratív változások a lepény szerkezetében hyperglycaemia Fibrinoid necrosis Chorangiosis Éretlen chorionbolyhok microangiopathia Placentatio zavara Chr. lepényi elégtelenség lepényi súly

Magzati morbiditás Veleszületett fejlődési rendellenességek (1-2 % vs. 4-8 %, kardiovaszkuláris-, velőcső rendellenességek, Caudális regressziós szindróma, praeconcept. HbA1C-szint <6,5%-min. 3 hó., HBA1C<8,5%:3,4%, >8,5%: 22,4%!!!) IUGR (I. típusú diabetes, anyai vaszkuláris megbetegedés, hypertonia) Macrosomia (90-es percentilis görbe, magzati inzulinszint, subcut. zsírszövet centrális lerakódása, 15-40 %, újszülöttkori morbiditás, újszülött és IGT) Polyhydramnion (GDM 20 %)

Caudális regressziós-szindróma In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation

Diabeteses fetopathia

Percentilis-görbék

Postprandiális átlag vérc.érték Macrosomia előfordulása > 120 mg/dl (6,5 mmol/l) 20 % > 160 mg/dl (8,9 mmol/l) 35 % Születési súly > 4000g: 23 % (GDM) vs. 8 % (egészséges) p < 0.001 Casey B, Lucas M, McIntire D et al. Pregnancy outcomes in women with gestational diabetes compared with the general obstetric population. Obstet. Gynecol. 90, 869-873 (1997). Magzati haskörfogat (AC) > 95 percentilis: macrosomia előfordulása 90 % Macrosomia esetén AC növekedése a 24. héttől szignifikáns, magzati TG-szint nő. II. és III. trimeszterbeli postprandiális átlag vérc. érték a születési súllyal nagyobb korrelációt mutat, mint az éhomi vérc. érték Jovanovic-Peterson L és mtsai Maternal postprandial glucose levels and infant birth weight: the Diabetes in Early Pregnancy Study. The National Institute of Child Health and Human Development--Diabetes in Early Pregnancy Study. Am J Obstet Gynecol. Jan 1991;164(1 Pt 1):103-11.

Magzati morbiditás Perinatális mortalitás (átl.:10 ezrelék) (1922: inzulin, 1970-es évek: intenzív ellátás, veleszületett fejl. rendellenességek, IRDS, koraszülöttség/éretlenség) Szülési sérülések (I. típusú IDDM, vállak elakadása 0.3-0.5 % vs. 1-2 %, szigorú szénhidrát-anyagcsere ellenőrzés, macrosomia)

Újszülöttkori zavarok Polycythaemia (Htc>65 %, 5-10 %, fetal erythropoietin, csökkent magzati oxigén tensio, ischaemia, infarctus) Hypoglycaemia (szigorú kontroll, inzulin terápia, szülés) Hypocalcaemia (< 7 mg/100 ml, funkcionális hypoparathyreoidismus?) Hyperbilirubinaemia (koraszülöttség, polycythaemia) IRDS (I. típusú IDDM, 1970-es évektől jelentősen csökkent az előfordulása)

Újszülöttkori zavarok GDM 1TDM 2TDM Hyperbilirubinaemia 29% 55% 44% Hypoglycaemia 9% 24% IRDS 3% 8% 4% Átmeneti tachypnoe 2% Hypocalcaemia 1% Cardiomyopathia Polycythaemia

Anyai morbiditás Szövődmények Húgyúti - és hüvelyfertőzések Hypertonia (diabeteses terhességek 10%-a, krónikus hypertensio, rárakódásos praeeclampsia, praeeclampsia [12% vs. 8%])

Szh.-anyagcsere változása a terhesség során Terhesség magzati glükózigény anyai éhomi vércukor-szint Hypoglycaemia veszély: főként étkezések között, ill. alvás alatt! Pp. vércukor-szint nő Pp. inzulin-szint nő (2-3x) Ok: perifériás és hepaticus IR Éhomi vércukor-szint ritkán kórjelző, pp. vércukor-szint igen (ld. post- challenge, post-meal, post-load teszt). trimesterben dg. GDM: kóros éhomi vércukor-szint praeeclampsia neonat. hyperbilirubinaemia macrosomia Egészséges nem terhes nő Egészséges terhes nő Átl. éhomi vérc.-szint (mmol/l) 5,33 4,66

Anyai morbiditás Szövődmények gyakorisága GDM felismerésének ideje Hypertonia Inzulinkezelés I. trimeszter 18,46 % 33,85 % 24-28. hét 5,88 % 7,06 % Diabetes mellitus diagnosed during early pregnancyJose L. Bartha, AJOG Volume 182, Issue 2, Pages 346-350 (February 2000)

Anyai morbiditás Szövődmények gyakorisága Praeeclampsia Éhomi vérc.< 5,9 mmol/l 7,8 % Éhomi vérc.> 5,9 mmol/l 13,8 % Yogev Y, Xenakis EM, Langer O. The association between preeclampsia and the severity of gestational diabetes: the impact of glycemic control. Am J Obstet Gynecol. Nov 2004;191(5):1655-60. 

Szűrés és diagnózis (I.) Az OGTT diagnosztikai kritériumai Egy lépcsős Terhes Nem terhes Két lépcsős Terhes Terhes Vizsgálati módszer Carpenter-Coustan (100g) ADA WHO (75g) IGT Éhomi vérc.szint 5,3 mmol/l 5,8 mmol/l 5,6-6,9 mmol/l (IFG) 1 órás 10 mmol/l 2 órás 8,6 mmol/l 9,1 mmol/l 7,8 mmol/l 3 órás 8 mmol/l 7,8 mmol/l (80%) vs. 7,2 mmol/l (90%) O’Sullivan és Mahan (1964.)

Szűrés és diagnózis (II.) Általános szűrés (WHO) (35-47%-kal több dg.) GDM diagnózisa nem késik Anyai és magzati morbiditás szignifikánsan csökken Magasabb szenzitivitás Alacsony rizikójú 24-28. hét OGTT (WHO) Magas rizikójú (I.trimeszter) Alacsony rizikójú (nem szűri) Átlagos rizikójú 24-28. hét Szelektív szűrés (ADA) 82 % szenzitivitás 35%-kal kevesebb szűrés Magas rizikójú csoportnál >7,8 mmol/l OGTT (ADA) 50g.GCT O’Sullivan, 1973. Magas rizikójú (I.trimeszter) OGTT (ADA)

Szűrés és diagnózis (III.) Fokozott kockázatú várandósok: Első fokú rokonságban diabetes mellitus Anamnézisben -IGT, GDM -Eclampsia, koraszülés, intrauterin elhalás, macrosomia, magzati malformatio, hypertonia BMI > 30 kg/m2 Életkor > 35 év Ikerterhesség Glucosuria American Diabetes Association: Gestational diabetes mellitus Diabetes Care 2004; 27 Suppl1.: S88-S90.

Szűrés és diagnózis (IV Szűrés és diagnózis (IV.) Általános szűrés jelentősége, viszonylag magas prevalencia GDM esetek 7,9 %-a (23/277) Életkor <25 év Terhesség előtt BMI <25 kg/m2 (alacsony rizikójú csoport) BMI nem fejezi ki pontosan az inzulin rezisztenciáért felelős centralis (visceralis) obesitast. (derék-csípő hányados?) A GESTATIÓS DIABETES KIALAKULÁSÁT VALÓSZÍNŰSÍTŐ KOCKÁZATI TÉNYEZŐK VIZSGÁLATA HAZÁNKBAN Garamvölgyi Z .és mtsai., Metabolizmus 2007; 3. 92-96. Low predictive value of traditional risk factors in identifying women at risk for gestational diabetes (J. Ogonowski és mtsai.Acta Obstetricia et Gynecologica 2007; 86: 1165-1170.)

Szénhidrát-anyagcserezavarral szövődött terhességek gondozása HbA1C (3 havonta) + fructosamin (oedema, akut fázis proteinek, pm.-zavarok, bilirubinaemia befolyásolják) Vércukorszintek meghatározása kapilláris vérből naponta 6-8 alkalommal Szemészeti konzílium Vese- és májfunkció 24-órás vizeletgyűjtés protein és creatinin meghatározás céljából NST Ultrahangvizsgálat (AFI, Doppler-vizsgálat) Magzati echocardiographia (éhomi vércukor>6,9 mmol/l, inzulinkezelést igénylő GDM)

HbA1C-meghatározás Értéke a terhesség fejlődésével együtt kis mértékben növekszik Cél: HbA1C< 6 % (fructosamin< 285 umol/l) Normális érték +2SD: 3% malformatio előfordulása (OR:1,2) Emelkedett HbA1C-érték esetén következő terhességben GDM előfordulása nő (4-9x) Haemoglobin A1c levels in normal and diabetic pregnancies . Griffiths RJ et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1987 Mar;24(3):195-200

Kezelés Cél: euglycaemia glucosuria és ketonuria nélkül (Ön)ellenőrzés terhesség előtt és után

Kezelés Diéta (napi 6-szori étkezés, azok napi elosztása, dietetikus) Inzulin terápia (növekvő inzulinrezisztencia és magzati glükózigény, hypoglycaemia, időzítés) Orális antidiabetikus készítmények (teratogenesis és hypoglycaemia?)

Diéta BMI CH-diéta 20-25 kg/m2 30 kcal/kg 26-34 kg/m2 25 kcal/kg Étrend összetétele (%) szénhidrát 50-55 % fehérje 20 % zsír 25-30 % Napi étkezések megoszlása (%) Reggeli 10-20 % Ebéd 20-30 % Vacsora 30-40 % „snacks” 30 % BMI > 30 kg/m2 – táplálék energiatart. megszorítása szüks. Főétkezés szh. Köztes étkezés szh.

Inzulinkezelés Mikor alkalmazzuk? (GDM esetek 20-25 %-ban) ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists) ADA (American Diabetes Association) WHO (World Health Organization) Éhomi vércukor >5,3 mmol/l > 5,9 mmol/l > 5,3 mmol/l 1 órás érték 7,2-7,8 mmol/l > 8,6 mmol/l > 7,0 mmol/l 2 órás érték > 6,5 mmol/l > 7,2 mmol/l > 6,7 mmol/l

Inzulinkezelés Inzulin dózist meghatározza terhességi kor : GDM: éhomi vérc.-szint és inzulin igény/nap (bólus kezelés kiegészítése bázis inzulinnal: kezdő D. 4-8 E) tápláltsági állapot (endogén hyperinsulinaemia miatt túlsúly esetén ellentmondásosan alacsony D. ) hyperglycaemia mértéke- pp. vérc.-szint! (pp. vérc.< 8 mmol/l: 20-24 E/nap elegendő) Trimester Inzulin szükséglet (E/kg/nap) I. 0,7 II. 0,8 III. 0,9-1,0 Obesitas 1,5-2,0

Inzulinkezelés GDM és az analóg inzulinkészítmények Ultragyors Pp.vérc.emelkedés megelőzése Humalog Novorapid Hosszú Anyai hypoglycemia Lantus (glargin) Levemir (detemir) Kevert Novomix 30 Humalog Mix 25 Módosított inzulinszerkezet: teratogén hatás?

Orális antidiabetikus készítmények Név Gyógysz. csoport Hatás Placenta átjárhatóság I. trim. -ben adható Hypoglycaemia +Inzulin Lact. Glyburide Szulfanilurea II.generációs Inzulin kibocs. (pancreas) kis mértékben (T1/2 , pl.proteinhez kötés ) nem igen Metformin Biguanoid Glükóz kibocs. (máj) Glükóz felvétel (perif.) nagy mértékben Nem (PCOS!) igen (30%)

A szülés időpontja Spontán (?) hüvelyi szülés vs. császármetszés? Mikor? (koraszülöttség vs. érettség, magzati morbiditás és mortalitás) Spontán (?) hüvelyi szülés vs. császármetszés? ADA ajánlása szerint a gestatiós diabetes önmagában nem képezi a császármetszés javallatát. American Diabetes Association: Clinical practice recommendations 2004: position statement: gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 2004; 27: S88- S90 Az intenzív inzulinkezelés csökkenti a macrosomia kockázatát és a császármetszés gyakoriságát. Sempowsky IP, Houlden RL. Managing diabetes during pregnancy. Guide for family physicians. Can Fam Physician 2003; 49: 761- 767.

Szülésvezetés GDM egészséges p szülésindítás 38,6 % 10,8 % <0,001 császármetszés 34 % 20 % Peled Y, Perri T, Cen R et al. Gestational diabetes mellitus - implications of different treatment protocols. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 17(6), 847-852 (2004).

Intrapartum ellenőrzés, szülésvezetés Cél: anyai euglycaemia biztosítása a szülés során (80-110 mg/dl) Inzulin- glükóz- kálium tartalmú infúzió (GIK, 120 mg/dl felett sze.2-4 U inzulin) Kapilláris vércukor monitorizálása (óránként) Magzati szívműködés monitorizálása (intrauterin asphyxia)

Postpartum időszak Inzulin? Diéta változtatása Reklasszifikáció Fogamzásgátlás Szoptatás

Postpartum időszak, reklasszifikáció 170 g szh.-diéta 6 hét múlva OGTT (WHO) Normális OGTT Kóros OGTT Ismételt OGTT ½-1 év múlva IFG IGT DM World Health Organization (1999) Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Baranyi Éva

Távoli, generációs hatások GDM + LGA Gyermek 10-16 évesen: obesitas hypertonia dyslipidaemia IGT (19,3 %) Anya IGT/DM (15 %) GDM ismétlődése (30-69 %) Evans E, Patry R. Management of gestational diabetes mellitus and pharmacists'role in patient education. Am. J. Health Syst. Pharm. 61, 1460-1465 (2004). McKinney PA, Parslow R, Gurney KA, Law GR, Bodansky HJ, Williams R. Perinatal and neonatal determinants of childhood type 1 diabetes. A case-control study in Yorkshire, U.K.  Diabetes Care. Jun 1999;22(6):928-32. 

Köszönöm a figyelmet!