Ketodiéta – molekuláris evidenciák és klinikai alkalmazás Dr. Zakar Gábor orvos-igazgató MANET Ápolási Albizottság elnöke Fejér Megyei Szent György Egyetemi Oktató Kórház, B. Braun Avitum 9. sz. Dialízisközpont, Székesfehérvár

A ketodiéta molekuláris evidenciái, klinikai gyakorlata Zakar Gábor dr. Szent György Kórház II. Belgyógyászat, Nefrológiai részleg és B.Braun Avitum Hungary 9. Dialízisközpont Székesfehérvár

GFR vagy vesehalál ? Számos közlemény vetette fel, hogy a „GFR centrikus” nézet nem tükrözi jól a vese, a veseműködés állapotát, s főleg nem értelmezhető jól a vesepótlás indításának komplex mérőszámaként Közhely, hogy a vese nem csupán „szűrő” – összetett működéseinek jellemzését a GFR csökkenésre redukálni nagyfokú egyszerűsítés A napi gyakorlatból ismert, hogy különböző renális kórképekben azonos GFR mellett eltérően lehet megtartott a Ca-P anyagcsere szabályozása, a kálium anyagcsere, a Na és vízszabályozás, a sav-bázis anyagcsere, a vérnyomás, a renális anémia és a tápláltság (albumin, ts, SZTF) Ezeket a tényezőket étrendi és gyógyszeres beavatkozásokkal egyre hatásosabban lehet befolyásolni (optimalizált fehérje- és P-bevitel, ketoanalógok, alkalizálás, diuretikumok, ACE gátlók, kalciumot nem tartalmazó P-kötők, szelektív VDR agonisták, ESA készítmények). ‚Vesehalál’-ról lehet beszélni, ha fenti működések konzervatív kezeléssel kellően már nem befolyásolhatók. Ez eltérő GFR szinteken következhet be. DNN 2014.05.28.

A dialízis ‚korai’ GFR szerinti indítása nem előnyös Rosansky SJ.: Kidney Int, 80: 1005, 2011. A „később” (alacsonyabb eGFR értékkel) indított betegek közül az első évben kevesebben haltak meg, sőt a magasabb GFR nagyobb mortalitási kockázatot jelentett Rosansky SJ.: Arch Int Med 171:396-403, 2011. A „túlélési hátrány” a se-albumin kategóriától független volt, sőt „a legegészségesebbek” haltak meg leginkább Fontosabb az anyagcsere komplex egyensúlya ? DNN_2014.05.28. DNN 2012

Ha nem dialízis, akkor mi a teendő..? Idősek életminősége – a dialízis indítás kérdése Megfelelő táplálással, otthoni ápolással azonos túlélés, jó életminőség DNN_2014 05 28

Központban az urémia-szövődmények megelőzése A későbbi dialízis túlélést nem az induló GFR, hanem a klinikai szövődmények (megléte vagy hiánya, mértéke) dönti el, s az a kezelési mód, mely ezeket csökkenteni vagy megelőzni képes, késlelteti valóban a dialízis indítását és –főként- javítja a betegek életkilátásait. A ketodiéta egész története erről szól. DNN 2014.05.28. Bellizzi V., Blood Purif 36:41-46, 2013

LPD és Ketodiéta Az elmúlt tíz év LPD közleményeinek ismételt meta analízise (Cochrane Database, Fouque D., ill. Pedrini és mts., Kasiske és mts.) egymástól függetlenül a csökkentett fehérjebevitellel kezelt KV betegek csökkent halálozási kockázatát és a dialízis igény (vesehalál) késleltetését igazolták. A LPD ill. sLPD alkalmazásának indokát minden aktuális összefoglaló közlemény tartalmazza, csupán alkalmazásának módja és egyes dietetikai részletei kérdésesek DNN 2014.05.28. DeSanto NG., Front Bioscience S3, 1432-1442, 2011.

A krónikus VB étrendi kezelésének aktuális ajánlása Ketoanalóg bevitel a KVB 4. szakasztól, anyagcsere modifikálás DNN 2014.05.28. Bellizzi V., Blood Purif 36:41-46, 2013

Az idejében kezdett, kontrollált Ketodiéta hatása A ketosav/aminosav-kombinált alacsony fehérje-diéta (Ketodiéta) kezeléssel az idős betegek túlélési esélye a dialízissel azonos volt DNN_2014.05.28. DNN 2012

Hogyan történjen az EAS bevitel Csak az enterálisan bevitt esszenciális aminosavakkal volt fokozható az izmok jelzett leucin-inkorporálása. Az infúziós bevitel nem volt kellően hatásos. DNN 2014.05.28.

A leucin specifikus szerepe A leucin nem csupán EAS, hanem általános anyagcsere szabályozó is. Transzlációs faktorokat regulál, fokozza a primer szigetsejtek és béta- sejtvonalak inzulin szekrécióját. DNN 2014.05.28.

A glikogén szintézis növelése inzulin receptor Akt = protein kináz B - - aktiválja a glikogén szintázt, növeli a glut-4 transzlokációt és a glikogén szintézist - foszforilálja és ezáltal inaktiválja a GSK3 glikogén szintáz-kinázt - Gátolja a FOXO1-et Activation of the mTOR pathway by the amino acid L-leucine in the 5q- syndrome and other ribosomopathies Jacqueline Boultwood, Bon Ham Yip, Chaitanya Vuppusetty, LLR Molecular Haematology Unit, NDCLS, John Radcliffe Hospital, Oxford, UK A leucin modulálja az inzulin jelpálya elemeinek dinamikus foszforilálását fokozza a glükóz hasznosítást és a glikogén szintézist. Klinikai jelenségként a Ketosteril CH toleranciát javító hatása régóta ismert (Gin és mts.), a hatást euglikémiás clamp technikával objektivizálták. DNN 2014.05.28.

Inzulinnal együtt a leucin a glikogén szintézist fokozza A diabéteszes krónikus vesebetegek anyagcseréjét javítja. Csökkenő inzulin igény. DNN 2014.05.28.

Hogyan érvényesül a leucin anabol hatása Az intracelluláris leucin szintet a leucil-tRNA szintáz érzékeli (Han és mts. 2012), mely a leucin kötődés hatására GTP-ase aktiváló (fehérje) faktorként működik, s aktiválja a m-TOR szerin-treonin kináz komplexet. Ennek többrétű hatása van a fehérje anyagcserére : gátolja az autofágiát, a fehérje újrahasznosítást, fokozza ugyanakkor a szintézist. A leu-tRNA szintáz tehát intracelluláris szenzor és egyben az m-TOR AS-jeltovábbítás pozitív regulátora. Fig. 2. (A) Activation of TORC1 by LeuRS. Leucine-loaded LeuRS, which is required for protein synthesis, binds and activates Gtr/Rag GTPases, which then activate TORC1 leading to promotion of protein synthesis and inhibition of the protein recycling process autophagy. (B) Activation of TORC1 in mammalian cells. Whilst it has been established that Leucine-induced protein synthesis is mediated by mTORC1 (Cohen and Hall, 2009;Dodd and Tee, 2012), until recently the amino acid sensor that directly couples intracellular amino acid-mediated signaling to mTORC1 remained unknown. Han et al. have demonstrated that leucyltRNA synthetase plays a key role in amino acid-induced mTORC1 activation by sensing intracellular leucine concentration and initiating a series of events leading to mTORC1 activation. In an illuminating study the group showed that mutation of leucyl-tRNA synthetase amino acid residues necessary for leucine binding results in insensitivity of the mTORC1 pathway to intracellular levels of amino acids. It was demonstrated that leucyl-tRNA synthetase binds to Rag GTPase, the mediator of amino acid signaling to mTORC1, in an amino acid-dependent manner (leucine binding to leucyl-tRNA synthetase is required for the effect of leucyl-tRNA synthetase on TORC1) and functions as a GTPase-activating protein for Rag GTPase to activate mTORC1 (Han et al., 2012; Segev and Hay, 2012) (See Fig. 2). Thus this study demonstrated that leucyl-tRNA synthetase is an intracellular leucine sensor and positive regulator of amino acid signaling to mTORC1 (Han et al., 2012). Leucine is the most frequently used amino acid in proteins and thus represents the best link DNN 2014.05.28.

Az anabolizmushoz együttes ELAS hatás szükséges Valin és izoleucin nélkül az izomfehérje szintézis kisebb mértékű, az együttesen bevitt EAS-nak tehát önálló jelentősége van. A ketosav készítmények kiegyensúlyozott összetétele ennek a követelménynek felel meg. DNN 2014.05.28.

Kellő energiabevitel nélkül negatív N-egyensúly Gátlás alá kerülnek az anabol anyagcsere utak, csökken az izomfehérje-szintézis, fokozódik a proteolízis. A kellő energiabevitel minden alacsony fehérje-diéta alapja DNN 2014.05.28.

Idős betegek ketodiétája vs. dialízis, cost-benefit Ketodiétával a dialízis hatásosan és költséghatékonyan késleltethető volt, a legrosszabb forgatókönyv’ szerinti modellezésben is DNN 2014.05.28. Scalone L., Nephrol Dial Transplant, 25:907, 2010.

A ketodiéta cost-benefit elemzése Az elemzés tartalmazta a gyógyszer, kórházi felvétel, vizsgálat és szövődmény-kezelések összes költségét dialízissel és anélkül DNN 2014.05.28. Scalone L., Nephrol Dial Transplant, 25:907, 2010.

A ketodiéta hazai cost-benefit adatai 2009-ben 9 hazai nefrológiai központ 80, ketodiétával kezelt KVB 3 betegének adatait hasonlítottuk össze a nem-ketodiéta kezelt kontrollokkal. A költség-nyereség szembetűnő DNN 2014.05.28. Zakar G., Tóth E., Nagy B. és mts., közlés alatt

Az ismertetett tények, evidenciák alapján a válaszom erősen : igen ! Összegzés Az ismertetett tények, evidenciák alapján a válaszom erősen : igen ! DNN 2014.05.28.

Köszönöm a figyelmet !