Tumorbiológia 2012. 10. 15. dr. Tőkés Anna-Mária Semmelweis Egyetem II Tumorbiológia 2012. 10. 15. dr. Tőkés Anna-Mária Semmelweis Egyetem II. Pathologiai Intézet

Mi a rák meghatározása? A rák egy komplex, többfaktoros rendellenesség, amelyre jellemző a sejtosztódás szabályozottságának az elvesztése. Főbb jellemzők: -rákos sejtek gyakrabban osztódnak -rákos sejtek nem mutatnak kontakt-gátlást és tumort képeznek -rákos sejtek gyakran metasztatizálnak

Journal of the National Cancer Institute, Vol. 95, No Journal of the National Cancer Institute, Vol. 95, No. 22, November 19, 2003

Jóindulatú daganat (benign tumor) A sejtek alakja: A sejtek közötti felszíni kölcsönhatások: Helye: Működése: Példák: normálisakra hasonlítanak megvannak a megfelelő szövetben található normálishoz hasonló papilloma, adenoma,

Rosszindulatú daganat (malignant tumor) A sejtek alakja: A sejtek közötti felszíni kölcsönhatások: Helye: Működése: Hatása az életfunkciókra: Példák: kevesebb citoplazma rendezetlen alak mitótikus sejtek láthatóak specializált struktúrák hiányozhatnak meggyöngültek áttéteket képez: másodlagos növekedési helyek normálistól eltérő életfunkciókat zavarja carcinoma, sarcoma, lymphoma

A daganattípusok elnevezései A daganatokat aszerint csoportosítják, hogy milyen szövetből származnak. Karcinomának (epitéliális eredetű daganat) nevezik a hámsejtekből eredeztethető tumorokat. Szarkomának (mezodermális eredetű daganat) a kötő-, támasztó-, és izomszövetből kiindulókat. Leukémia és limfoma a vérképző sejtekből. A különféle gliomák, neuromák az idegrendszerből eredő daganatok. A jó- és a rosszindulatú daganatok elnevezésükben is különböznek egymástól. Az adenoma egy jóindulatú, mirigyes szerkezetű tumor, míg az adenokarcinoma a neki megfelelő rosszindulatú forma. Hasonlóan a kondroma a porcszövet jóindulatú, míg a kondroszarkoma rosszindulatú daganata.

A méhnyakrák kialakulása többlépcsős folyamat

Emlő fibroadenoma SE. II. sz. Pathologia anyaga

Carcinoma in situ Az in situ carcinoma a hámra korlátozódik. A basalis membrán ép Cytologiailag malignus Nem infiltrál Nem ad metastasist SZŰRÉS jelentősége: cervix uteri, emlő, colon, bőr, prostata, gyomor

SE. II. sz. Pathologia anyaga Cervix uteri Emlő Húgyhólyag Rectum

Invazív carcinoma és a tumor grade A tumor grade a differenciáció mértékét jelzi - Jól differenciált: Grade 1 - Közepesen differenciált: Grade 2 - Alacsonyan differenciált: Grade 3

grade1 grade2 grade3 SE. II. sz. Pathologia anyaga, invazív ductalis emlőcarcinoma

Melanoma malignum S100 HMB-45 Melan-A Cytoplasma markerek SE. II. sz. Pathologia anyaga

2. tumorfejlődést gátló gének (ún. tumorszuppresszor gének) A. Genetikai változások, amelyek a daganatok kialakulásához vezethetnek Jelenleg a géneknek négy olyan csoportját ismerjük amelyek hozzájárulhatnak egy daganat kialakulásához: 1. onkogének 2. tumorfejlődést gátló gének (ún. tumorszuppresszor gének) 3. DNS-javító gének 4. programozott sejthalált befolyásoló gének

A sejtciklus, egy kis ismétlés Két periódus szabályos váltakozása a sejtek életében - a sejttartalom megkettőzése (interfázis) - kettéosztódás (M-fázis) M-fázis interfázis

A sejtciklus fázisai M-FÁZIS: a sejt két utódsejtté osztódik INTERFÁZIS tovább tagolódik G1 : (gap) S-t megelőző szakasz: a sejt nő S : DNS szintézis: a sejt megkettőzi az örökítő anyagát G2 : S utáni szakasz: a sejt felkészül az osztódásra

Ellenőrzési pontok - DNS megkettőződés befejezve, javítás vége (CHECKPOINTOK) - DNS megkettőződés befejezve, javítás vége - környezet OK Kromoszómák elrendeződtek - nem sérült DNS - környezet kedvező

1. Onkogének

Új funkcióval rendelkező fúziós protein képződése -Növekedési faktor-receptorokat (érzékelőket) vagy szignál-transzdukciós (jelátalakító) fehérjéket kódolnak; folyamatosan hibás jelet bocsátanak ki. Domináns módon stimulálják a sejtosztódást.

Egy lehetséges onkogén hatás

2. Tumorfejlődést gátló gének (ún. tumorszuppresszor gének)

Egy lehetséges tumorszuppresszor gén hatása Őssejt Differenciálódott sejt Fenntartja a G0-t G1,S, G2 checkpoint-ok; Fenntartja a G0-t és a differenciálódás differenciálódott állapotot serkentése Újra belép a Túlszaporodás; Visszalépés a sejtciklusba sejtciklusba kromoszóma dedifferenciálódással vagy instabilitás; hibás anélkül differenciálódás RB tumor szuppresszor funkció Az RB funkció- vesztésének következményei Sejttípus

3. DNS-javító gének Mutáció egy, a sejtciklust lassító génben A sejtosztódások sebessége növekszik DNS hiba-javítás (repair) elmaradása Hibás DNS szabályozatlan sejtproliferációt okozhat Telomer-hossz szabá-lyozásának elvesztése A telomeráz aktivitás miatt a telomerek meghosszab-bodnak, a sejtek 40-50 generáció után is osztódó-képesek maradnak

4. Programozott sejthalált befolyásoló gének Az eddigieknél specializáltabb gének szabályozzák Amikor a normális sejtek helyreállíthatatlanul károsodnak, apoptózis (programozott sejthalál) útján eltávolítják őket. A rákos sejtek elkerülik az apoptózist és folytatják ellenőrizetlen szaporodásukat.

APOPTOSIS Fogalma: Okai: Morfológia: programozott sejthalál, a sejtek program szerinti pusztulása Okai: fiziológiás genetikailag károsodott sejt eltávolítása Morfológia: kromatin marginizáció, zsugorodás, fragmentáció apoptotikus testek, fagocitózis

Apoptótikus útvonal 1. Előidézők?? módosítók végrehajtók szubsztrátok sejtpusztulás Sugárzás, kemoterápia, növekedési faktor hiánya, sejtadhézió elvesztése . Sejtalkotó fehérjék . DNS . FLIP . Bcl-2 family . Cytochrome c . p53 . Mdm2 . Kaszpázok

Apoptótikus útvonal 2.

Onkogének és tumorszuppresszor gének vastagbéldaganatokban

B. Rákot indukáló nem genetikai tényezők 1. kémiai karcinogének (megváltoztatják a DNS nukleinsav összetételét) 2. fizikai karcinogének (pl. az ionizáló sugárzások, amelyek kromoszómatöréseket okozhatnak) 3. rákkeltő vírusok általi fertőzés (amelyek idegen DNS-t juttatnak a gazdasejtbe).

1. Kémiai karcinogének

2. Fizikai karcinogének Honnan érkezik? Ki a veszélyeztetett? Ionizáló sugárzás A naprendszerből jövő, valamint a földben normálisan jelen levő radioaktív elemekből származik. Mindenkit érő, kiküszöbölhetetlen sugárzás. A sugárzó anyagokkal dolgozók. Élelmiszer-besugárzás (baktériumölő). A diagnosztikai röntgen- és egyéb vizsgálatokból, valamint sugárterápiából származik. Nem ionizáló UV sugárzás A szabadban dolgozó emberek. Bizonyítottan rákkeltő hatású. A napvédelem szabályainak betartása elengedhetetlen. A sugárzás típusai: Ionizáló sugárzás Természetes háttérsugárzás Foglalkozási és kereskedelmi források Orvosi mesterséges sugárzás Nem ionizáló sugárzás Ultraviola sugárzás

3. Rákkeltő vírusok

A daganatok kialakulása A daganatok kialakulását ma többlépcsős folyamatnak tartják (Weinstein et al., 1997). Az első lépcső, amikor a rákkeltő ágens kontaktusba kerül a DNS-molekulával (iniciáció), és létrejön az első mutáció. Örökletes daganatok esetén az egyén már hordozza ezt az első mutációt. A második szakasz (promóció) hosszú folyamat, amelynek során a szervezet javító mechanizmusai igyekeznek kiküszöbölni a hibás genetikai kóddal rendelkező sejteket (repair, apoptózis), illetve a rákkeltő és egyéb, rákot elősegítő gyulladásos folyamatok segítik az újabb mutációk kialakulását és a tumoros szövet kifejlődését. A harmadik szakaszban (progresszió) nyílik lehetőség a daganat klinikai felismerésére, amikor a daganat már kimutatható, és esetleg a mérete vagy agresszivitása miatt tüneteket okoz. Ez a szakasz olyan mértékű progressziót jelezhet, ahol már gyakran jelennek meg az áttétek.

Metastasis a daganat másodlagos növekedési helyeket alakít ki, áttéteket képez, elterjed a testben

Paraneoplastic syndromes Tumor Modes of dissemination: Benign Malignant Blood Lymphatics Transcelomic Cerebrospinal Common sites Primary Secondary Bone Brain Lung Liver Breast Thyroid Lung Prostate Kidney Local invasion Mass effect Regional lymph nodes

Információ források - www.medline.com - www.pubmed.org, www.pubmed.gov A MedLine a legnagyobb és legismertebb orvosi adatbázis. Előállítója, a U.S. National Library of Medicine 3700 folyóirat cikkeit dolgozza fel. Az adatbázis évente 400 000 tétellel bővül. Minden tételhez a Medical Subject Headings kifejezések (MeSH) közül választott 10-12 tárgyszó tartozik. Az adatbázist havonta frissítik. - www.pubmed.org, www.pubmed.gov A PubMed egy ingyenes publikációs adatbázis. Tudományos publikációk kivonataira kereshetünk, legegyszerűbben a cikk szerzői, vagy kulcsszavak beírásával. www.genome.ucsc.edu - www.ensembl.org

Az egészségügyi informatika szerepe informatikai és humán alapismereti tudás birtokában szolgálja ki az egészségügyi intézményeket, rendszereket méri az eredményeiket, eredményességüket prognosztikai alapadatokat szolgáltat Az adatpontosság rendkívül fontos. Az orvos a gyógyító folyamat döntési fázisaiban alapoz az információra. Téves adatok esetén: - egészségkárosodás (pl. vércsoport téves megállapítása) - visszafordíthatatlan folyamatok

Szépségek mikroszkóp alatt