Antigén receptorok Keletkezésük, a sokféleség kialakulása

Slides:



Advertisements
Hasonló előadás
5. szeminárium AZ ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ: NYIROKSZÖVETEK
Advertisements

T-SEJT AKTIVÁCIÓ.
T-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A THYMUSBAN
T-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A THYMUSBAN
A B-sejt differenciáció antigén jelenlétében lezajló folyamatai
The key experiment of Nobumichi Hozumi and Susumu Tonegawa
AZ ELLENANYAG SOKFÉLESÉG GENETIKAI HÁTTERE
A T sejtek ontogenezise III. Matkó János,
SZERZETT IMMUNITÁS FELISMERÉS.
C mIg H mIg L TCR  TCR  T-SEJT  C V Antigén receptor TCR A B- ÉS T-SEJTEK ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTORAI HASONLÓ SZERKEZETŰEK TCR =  +  A.
Az immunoglobulin szerkezete
jelátvitel az immunrendszerben
AZ ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ: ANTIGÉNEK ÉS ANTIGÉNSPECIFIKUS RECEPTOROK
A B-sejt differenciáció antigén jelenlétében lezajló folyamatai A B-sejt repertoire és az ellenanyag diverzitás növelése a periférián Alternatív splicing.
B SEJT AKTIVÁCIÓ.
B SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A CSONTVELŐBEN
B LIMFOCITÁK IMMUNOLÓGIA INFORMATIKUS HALLGATÓKNAK Dr HOLUB MARCSILLA
Falus András Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet
Dr. Falus András egyetemi tanár B lymphocyták (ontogenezis, aktiváció, osztály/izotípus, humorális immunitás)
Dr. Falus András egyetemi tanár B lymphocyták (ontogenezis, aktiváció, osztály/izotípus, humorális immunitás)
Dr. Falus András egyetemi tanár Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar B lymphocyták (ontogenezis,
Antigén receptorok Antitest, T sejt receptor A repertoire (sokféleség) kialakulása Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Falus András.
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító.
Dr. Falus András egyetemi tanár Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Antigénfelismerő receptorok.
Antigén receptorok Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet.
Antigén-felismerő receptorok (BCR, TCR)
AZ IMMUNOGLOBULIN GÉN SZEGMENSEK SZÁMA Variábilis (V) Diverzitás (D)0027 Kapcsoló (J)546 Gene segmentsKönnyű láncNehéz lánc kappalambda Chromosome.
A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS SAJÁTSÁGAI Természetes immunitás mechanizmusai Szerzett immunitás Mechanizmusai Gyors válasz (órák) Lassú válasz (napok,
ANTIGÉN: Mindazon struktúrák (sejtek, molekulák), amiket az érett immunrendszer felismer, és vele fajlagos, specifikus módon reagál. Immunválaszt vagy.
T-SEJTEK FEJLŐDÉSE ÉS DIFFERENCIÁCIÓJA.
B SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A CSONTVELŐBEN SZABÁLYOZOTT B-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ Éretlen-B sejt Pre-B sejt ANTIGÉN FELISMERŐ ÉS JELÁTVÍVŐ RECEPTOR Pro-B.
AZ ELLENANYAG SOKFÉLESÉG GENETIKAI HÁTTERE. AZ ELLENANYAGOK SZERKEZETE KOMPLEMENT AKTIVÁCIÓ SEJTHEZ KÖTŐDÉS LEBOMLÁS TRANSZPORT Könnyű lánc (L) Nehéz.
C mIg H mIg L TCR  TCR  T-SEJT  C V Antigén receptor TCR A B- ÉS T-SEJTEK ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTORAI HASONLÓ SZERKEZETŰEK TCR =  +  A.
B SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A CSONTVELŐBEN
AZ ELLENANYAG SOKFÉLESÉG GENETIKAI HÁTTERE. AZ ELLENANYAGOK SZERKEZETE KOMPLEMENT AKTIVÁCIÓ SEJTHEZ KÖTŐDÉS LEBOMLÁS TRANSZPORT Könnyű lánc (L) Nehéz.
AZ ELLENANYAGOK EFFEKTOR FUNKCIÓI PLAZMA SEJT NEUTRALIZÁCIÓ Az ellenanyagok kis hányada GÁTLÁS Baktérium kötődése az epitél sejtekhez Vírus kötődése a.
ANTIGÉN-SPECIFIKUS T – SEJT AKTIVÁCIÓ
B-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A PERIFÉRIÁN SZOMATIKUS HIPERMUTÁCIÓ
ANTIGÉN-SPECIFIKUS T – SEJT AKTIVÁCIÓ RÉSZTVEVŐK Antigénből származó peptideket bemutató sejt A T limfocita készletből szelektált peptid-specifikus T sejt.
AZ ELLENANYAG SOKFÉLESÉG GENETIKAI HÁTTERE. AZ ELLENANYAGOK SZERKEZETE KOMPLEMENT AKTIVÁCIÓ SEJTHEZ KÖTŐDÉS LEBOMLÁS TRANSZPORT Könnyű lánc (L) Nehéz.
CDR1CDR2CDR3 VL Complementary Determining Region = hipervariábilis régió V35 gén terméke J2 gén terméke.
A RECEPTOR KERESZTKÖTÉSE JELÁTVITELI MECHANIZMUSOKAT INDÍT BE
SZERZETT IMMUNITÁS FELISMERÉS.
23-mer 12-mer A közbeeső DNS hurok kivágódik A heptamerek és nonamerek visszafelé illeszkednek Az RSS által kialakított alakzat a rekombinázok célpontja.
B-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A PERIFÉRIÁN SZOMATIKUS HIPERMUTÁCIÓ
Centrális tolerancia. Azok az éretlen B sejtek, amelyek multivalens saját antigéneket ismernek fel, nem hagyhatják el a csontvelőt.
Hogyan képes a B sejt csak egyfajta könnyű és egyfajta nehéz láncot kifejezni? –Annak ellenére, hogy minden B sejtben egy apai és egy anyai Ig lókusz is.
V DJ TCGACGTTATAT AGCTGCAATATA Kapcsolási sokféleség TTTTT Csíravonalban kódolt nukleotidok Palindrom (P) nukleotidok – újak Nem-template.
Jelátvitel, jelátvitel az immunrendszerben.
AZ ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ: T- és B-sejtek aktivációja
Az exogén és endogén antigének bemutatása
Antigén-felismerő receptorok (BCR, TCR)
A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS SAJÁTSÁGAI Természetes immunitás mechanizmusai Szerzett immunitás Mechanizmusai Gyors válasz (órák) Lassú válasz (napok,
T-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A THYMUSBAN. A thymus szöveti felépítése.
A a Aktivált B-sejt érett naiv B-sejt Memória B-sejt B-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A PERIFÉRIÁN SZOMATIKUS HIPERMUTÁCIÓ IZOTÍPUS VÁLTÁS Ag.
Immunbiológia - II. A T sejt receptor (TCR) heterodimer CITOSZÓL EXTRACELLULÁRIS TÉR SEJTMEMBRÁN kötőhely  lánc  lánc VV VV CC CC VV VV
SZOMATIKUS HIPERMUTÁCIÓ. CDR1CDR2CDR3 VL Complementary Determining Region = hipervariábilis régió.
Dr. Falus András egyetemi tanár Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar B lymphocyták (ontogenezis,
B SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A CSONTVELŐBEN. V DJ TCGACGTTATAT AGCTGCAATATA Junctional Diversity TTTTT Germline-encoded nucleotides Palindromic (P) nucleotides.
Tumorimmunitás, transzplantáció Falus András. protoonkogének tumor szuppresszor gének egészséges állapot.
A a Aktivált B-sejt érett naiv B-sejt Memória B-sejt B-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A PERIFÉRIÁN SZOMATIKUS HIPERMUTÁCIÓ IZOTÍPUS VÁLTÁS Ag.
PLAZMA SEJT ANTIGÉN CITOKINEK B-SEJT A B – SEJT DIFFERENCIÁCIÓT A T-SEJTEK SEGÍTIK IZOTÍPUS VÁLTÁS ÉS AFFINITÁS ÉRÉS CSAK T-SEJT SEGÍTSÉGGEL MEGY VÉGBE.
KÖZPONTI (ELSŐDLEGES) LIMFOID SZERVEK Csontvelő Tímusz
AZ ELLENANYAG SOKFÉLESÉG GENETIKAI HÁTTERE. AZ ELLENANYAGOK SZERKEZETE KOMPLEMENT AKTIVÁCIÓ SEJTHEZ KÖTŐDÉS LEBOMLÁS TRANSZPORT Könnyű lánc (L) Nehéz.
ANTIGÉN-SPECIFIKUS T – SEJT AKTIVÁCIÓ RÉSZTVEVŐK Antigénből származó peptideket bemutató sejt A T limfocita készletből szelektált peptid-specifikus T sejt.
A T limfociták Falus András Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet.
IZOTÍPUS VÁLTÁS ANTIGÉNTŐL FÜGGŐ FOLYAMATOK. C  Cδ C  3 C  1 Cε2 C  1 C  2 C  4 Cε1 C  2 C  Cδ IgM CC CC Ig IZOTÍPUSOK CµIgM Cγ1IgG Cγ2IgG.
AZ ANTIGÉN-FELISMERŐ RECEPTOR VARIABILITÁSÁNAK GENETIKAI HÁTTERE.
A B-SEJTEK ÉS A HUMORÁLIS IMMUNVÁLASZ
B lymphocyták (ontogenezis, aktiváció, osztály/izotípus, humorális immunitás) Falus András.
Előadás másolata:

Antigén receptorok Keletkezésük, a sokféleség kialakulása Immunglobulin, T sejt receptor (TCR) Keletkezésük, a sokféleség kialakulása Falus András

B sejtek B sejt receptor

( or )

Immunoglobulin-domén

Ig SUPERFAMILY

ITAM ITIM

ITAM motívum: immunoreceptor tyrosine based activation motif ITIM motívum: immunoreceptor tyrosine based inhibitory motif

T sejtek T sejt receptor komplex

Figure 3-12

Figure 3-1 part 2 of 2

specificitás = antigénreceptorok Az immunválasz alapvető jellegzetességei specificitás = antigénreceptorok

antigén SZELEKCIÓ INSTRUKCIÓ

Hogy lesz legalább 10 millió féle antitest és ugyanennyi TCR Hány antigénre válaszolunk életünk során ? Hogy lesz legalább 10 millió féle antitest és ugyanennyi TCR 25.000 génből??? Kb. 10 7 ~ 10 millió féle ag Ha a szelekció elve igaz, legalább ennyi antitestre illetve TCR-ra van szükségünk ! Hány génünk van? Az emberi genom 23-25.000 gént tartalmaz

Szomatikus génátrendeződés

V, D, J minigének könnyűlánc (22. krom.) L1 V Ln V J C n 5 5` 3` nehézlánc (H) (14. krom.) C D L1 V J H1 V Hn H ? H 3 1 1 2 4 2 Ln 5` 3` V, D, J minigének

65 27 9 1V+1D+1J C gének V D J Irreverzibilis DNS átrendeződés 65 27 9 1V+1D+1J összerendeződése Irreverzibilis DNS átrendeződés

Ig nehéz lánc génátrendeződés DH1-27 JH 1-9 Cm VH 1-65 Erről az átrendeződött DNS szakaszról jön csak létre mRNS

kombinációk száma 65 + 27 + 9 = 101 65 X 27 x 9 = 15795 helyett Immunglobulin H kombinációk száma 65 + 27 + 9 = 101 65 V D J helyett 27 65 X 27 x 9 = 15795 9 ..és ez csak a nehéz lánc.. a H és L láncok függetlenül rendeződnek át .

1011 1016 1018 Immunglobulin T C R H k l a b g d V D J 1011 1016 1018 H k l a b g d V D J 65 40 30 70 52 7 10 27 2 2 9 5 4 61 13 2 2 + további faktorok teljes repertoire

1013 1018 Hogy lesz legalább 10 millió féle antitest és TCR Immunglobulin T C R a b g d 1013 1018 Hogy lesz legalább 10 millió féle antitest és TCR 25.000 génből???

antigénfelismerő receptorok: míg az… MHC: sokféleség a populáció szintjén addig az… antigénfelismerő receptorok: sokféleség az egyén szintjén

átrendeződött-nehéz lánc--DNS nem átrendeződött (germ-line) DNS V D J C 1 2 3... 1 2 3... 1 2 3... átrendeződött-nehéz lánc--DNS nehéz lánc- mRNS nehéz lánc fehérje

primer immunszervekben Watson-Crick „dogma”: 3 nukleotid = egy aminosav DE…. egy gén – egy fehérje V+D+J+C gének – 1 nehézlánc Génátrendeződés primer immunszervekben pl. csontvelő a sejtek DNS szinten egyformák

Szomatikus génátrendeződés Susumi Tonegawa, Nobel Prize 1987

k 40+5=45 l 30+4=34 H 65+27+9=101 Össz 180 9 Kombinációk 40 X 5 30 X 4 65 X 27 X 9 V(D)J: 200 + 120 15,795 320 X 15,795 = 5,054,400 H/L:

Human Ig locus Germline

Human TCR locus germline

+ csontvelőben lebomlik RAG enzimek RAG enzimek (D, J) J D 12 bp H H 4 3 7 9 9 7 lebomlik D H J 3 H 4 + 9 7 7 9 (D, J)

lebomlik J J H H J H J H D J D J H H H H 9-7-7-9 kivágás nonamer RAG 1 H 1 J H J 2 H 2 D J D J H H H 4 3 H 4 3 9-7-7-9 kivágás C G lebomlik C G A T A T A C nonamer RAG C T A T C G A T G C 12 bp 23 bp T A G C D-J kapcsolódás A T heptamer C G A T C G D D D J J J H1 H2 H3 H4 H5 H6 D D D J J J H1 H2 H3 H4 H5 H6

Antigén receptorok diverzitásának kialakulási mechanizmusai 1) Csíravonal diverzitás 2) Kombinatorikus diverzitás (V x [D] x J) (H x L) 3) Junkcionális diverzitás V(D)J rekombináció 4) Receptor szerkesztés (editing) 5) Receptor újraépítés (revision) 6) Szomatikus hipermutáció és génkonverzió Post-V(D)J rekombináció

IMMUNOLÓGIAI SZINAPSZIS antigénreceptor, az egyén szintjén a sokféleség MHC a populáció varianciája az antigén, a külvilág egy része IMMUNOLÓGIAI SZINAPSZIS