Maláriakutatás: szilárdtest- vagy biofizika? ELFT Vándorgyűlés 2016 Maláriakutatás: szilárdtest- vagy biofizika? Kézsmárki István MTA-BME Lendület Magneto-optikai Spektroszkópia Kutatócsoport BME Fizika Tanszék

Malária  Olcsó, korai diagnosztika  Gyógyszer-rezisztancia Föld népességének ~50%-a érintett Évente ~200 millió fertőzés és ~0,5 millió haláleset * Anopheles szúnyogok által terjesztett Plasmodium paraziták Globális problémák:  Olcsó, korai diagnosztika  Gyógyszer-rezisztancia One of the oldest, (liver failure, renal failure, cerebral malaria) * WHO World Malaria Report 2015

Malária Hazánkban az egyik legjelentősebb fertőző betegség volt, 1959-ben sikerült felszámolni Azóta import betegség, ~20 megbetegedés/év * Elterjedését gátló tényezők:  Anophelesek előfordulási aránya kb. 0.1-0.2%  Paraziták szaporodásához a szúnyogban 14 nap szükséges Globális felmelegedés  ismét Európa szintű elterjedés? * * http://old.mta.hu/tudomany_hirei/visszaterhet-a-malaria-magyarorszagra-136929/

Természetes biomarker: hemozoin Hemoglobin metabolizmus mellékterméke Specifikus biomarker: mágneses és kettőstörő nanokristályok Kristályok koncentrációja arányos a parazitémiával porphirin gyűrűk polimerizációja ~0.1-1 µm kristályok Sienkiewicz et al., J. Am. Chem. Soc. 128, 4534 (2006); Newmann et al., Biophysical Journal 95, 994 (2008).

A diagnosztikai elvtől az eszközig The hemolysed blood samples are placed into the bore of a… and drives their synchronous rotation their co-aligned ensemble acts as a rotating polarizer, hence, periodically …. …and can be detected with high sensitivity optical, mechanical and electric Fe z axis Paramágneses vas, S=5/2 Könnyű síkú mágneses anizotrópia , Butykai et al., Scientific Reports 3, 1431 (2013)

A diagnosztikai elvtől az eszközig The hemolysed blood samples are placed into the bore of a… and drives their synchronous rotation their co-aligned ensemble acts as a rotating polarizer, hence, periodically …. …and can be detected with high sensitivity optical, mechanical and electric Fe z axis Paramágneses vas, S=5/2 Optikai anizotrópia, Butykai et al., Scientific Reports 3, 1431 (2013)

A diagnosztikai elvtől az eszközig MO signal [a.u.] The hemolysed blood samples are placed into the bore of a… and drives their synchronous rotation their co-aligned ensemble acts as a rotating polarizer, hence, periodically …. …and can be detected with high sensitivity optical, mechanical and electric

Érzékenységi tesztek I. Érzékelési küszöb: ~10 pg/l Természetes hemozoin? Más véralkotó? MO signal/c.c. [a.u.] Butykai et al., Scientific Reports 3, 1431 (2013)

Érzékenységi tesztek II. Plasmodium falciparum t = 0 h Ring Ring Trophozoite Trophozoite Schizont Schizont t = 48 h Orbán et al., Plos One 9, e96981 (2014)

Érzékenységi tesztek II. ring schizont MO signal [a.u.] Mikroszkópia (10-50 par/µl) ~ Ring stádium: 40 par/µl < RDT (100 par/µl) Schizont stádium: 10 par/µl Orbán et al., Plos One 9, e96981 (2014)

Érzékenységi tesztek II. ring schizont MO signal [a.u.] Érzékelési küszöbérték parazitémiában: ~10-3 % Orbán et al., Plos One 9, e96981 (2014)

Érzékenységi tesztek III. II: Szúnyogcsípés I: Befecskendezés máj stádium (48-52 h) vér stádium (22-24h) hemozoin képződés Plasmodium berghei Orbán et al., Scientific Reports 6, 23218 (2016)

Érzékenységi tesztek III. Első vérciklusban pozitív Hemozoin akkumuláció, gyógyítási kísérletek is alátámasztják Magneto-optika: ~ 61-66 h Mikroszkópia: ~ 66-85 h Áramlási citometria: ~ 90-100 h Hemozoin vérbeli dinamikája? Gyógyítás forgó mágnessel? MO signal [a.u.] limit of detection Orbán et al., Scientific Reports 6, 23218 (2016)

Érzékenységi tesztek IV. Klinikai teszt: 2016. július-augusztus, Mahidoli Egyetem malária- kutató kórháza, Thaiföld ~40 db terepen gyűjtött, mikroszkópiával pozitív minta Kizárólag Plasmodium vivax ~1000 db Pápua Új-Guineában gyűjtött minta, Plasmodium falciparum és vivax minta MO signal [a.u.] Orbán et al., to be published

Érzékenységi tesztek IV. Klinikai teszt: 2016. július-augusztus, Mahidoli Egyetem malária- kutató kórháza, Thaiföld ~40 db terepen gyűjtött, mikroszkópiával pozitív minta Kizárólag Plasmodium vivax ~1000 db Pápua Új-Guineában gyűjtött minta, Plasmodium falciparum és vivax minta MO signal [a.u.] Orbán et al., to be published

1967 - SULFADOXINE-PYRIMETHAMINE Gyógyszertesztek 1632 - Quinine 1945 - Chloroquine 1910 1957 1967 - SULFADOXINE-PYRIMETHAMINE 1977 - Mefloquine 2001 - Artemisinins 1967 1982 2009 http://www.mmv.org/malaria-medicines/history-antimalarials

Gyógyszertesztek Gyógyszerhatás mérhető 4-6 óra után MTA-BME Plasmodium parazita labor létrehozása az MTA-TTK-ban

Nemzetközi együttműködések Köszönöm a figyelmet!

Köszönöm a figyelmet! Prof. Vértessy Beáta BME, MTA TTK Orbán Ágnes Dr. Pukáncsik Mária Molnár Petra Butykai Ádám Prof. Vértessy Beáta BME, MTA TTK Prof. Zelles Tivadar SE Prok Tamás Molnár András Köszönöm a figyelmet!