RAAS gátlás gyakorlata idült veseelégtelenségben. Blokkoljunk vagy ne? Dr. Pálvölgyi Nóra főorvos FMC Dialízis Centrum, Sopron Soproni Gyógyközpont II. sz. Belgyógyászati Osztály, Sopron

Blokkoljunk vagy ne? RAAS gátlás gyakorlata idült veseelégtelen betegek kezelésében (szívelégtelenség ill. CKD IV-V.std.esetén) DNN 2016. június1-4. Dr Pálvölgyi Nóra FMC Dialízis Centrum Sopron- Soproni Gyógyközpont Kardiológia

Megfontolások….a nefrológus A chr.veseelégtelenség az EU-ban átlagosan minden 10. felnőtt embert érint A háttérben a vesék progresszív hegesedése zajlik a kiindulási októl függetlenül- zömének oki, specifikus kezelése nincs A KVE-ben a kardiovaszkuláris betegségek prevalenciája extrém magas, mérséklése a kardiovaszkuláris rizikó csökkentését is jelenti egyben A nefroprotekció eszközei: normotensio és euglycemia, fehérjediéta, statinok,valamint a RAAS gátlás A RAAS gátlás gyógyszerei: ACE-I, ARB, MRA, direkt renin inhibitorok Az ACE-I/ ARB-k albuminuriás betegen: lassítják a KVE progresszióját, a végstd. veseelégtelenség rizikóját, csökkentik a nem halálos CV eseményeket, de nem befolyásolják a CV halálozást NDT 2011.0. (1-10.9 Angiotenson-conv. Enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers and comb.therapy in patients with micro and macroalbuminuria, and other CV risk factors: a systemic review ok randomized contr.trials

A számok tükrében A veseelégtelen betegek közt a CV betegségek előfordulása az átlag populáció 17-szerese A halálozás >50%-ért, a hospitalizáció 30 %-ért ugyancsak CV ok felelős A veseelégtelen betegeket potenciális coronaria betegnek kell tekintenünk, már jóval fiatalabb korban, mint kortársaikat, a cardiovascularis ill. szívelégtelen betegek pedig előbb-utóbb veseelégtelenségben szenvednek Mi történik, ha a veseelégtelen beteg szívelégtelenségét kell kezelnünk?

Megfontolások…a kardiológus Az ACE-gátlók /ARB-k széles közben kerülnek alkalmazásra a szívelégtelenség kezelésében SOLVD: enalapril- összmortalitás 17% redukiója CHARM-Alternative: candesartan -23% csökkenés a kórházi felvételben és a CV halálozásban (EF<40%) ATLAS: lisinopril, EF <30%, nagy dosisban 24% mérsékelte a CHF miatti hospitalizációt,12%-ban a halálozást és bármely ok miatti kh. felvételt HEAAL: losartan, EF <40%, , ACE –I intolerans betegeken, 10% rizikó csökkenés a HF miatti hospitalizációban és összmortalitásban

A szívelégtelenség kórélettana Elsődleges:cardiac output deficit A neurohumoralis aktiváció célja a vitalis szervek perfusiojának fenntartása Vasoconstrictioval fenntartani a systemás vérnyomást –növekvő afterload A vért az életfontos szervek felé „terelni”- redistributio-vesekéreg ischemia A cardiac output helyreállítása a kontraktilitás, a kamrai fr.növelésével- coronaria ischemia, myocyta apoptosis, myocardium fibrosis A proximalis tubulus Na reabs.emelkedése-Na retentio- extracellularis folyadéktér expansioja MALADAPTÍV FOLYAMATOK: a neurohumoralis aktiváció rövid távon a túlélést biztosítja, hosszú távon kedvezőtlen hatásai érvényesülnek Val-Heft: >4000 beteg: plasma NA cc.korrelál a szívelégtelenség súlyosságával és fordítottan korrelál a túléléssel Pathophysiology of heart failure: Neurohumoral adapt. Litr. Review UptoDate 11.Aug.2015

Megfontolások… ACE-I /ARB: csökkentik a vasc.rezisztenciát („unloading effect”) 10- 25% csökkenés a CV mortalitásban 1-3 éves időtávban, Lassítják a bal kamrai dysfunctio progresszioját, javul az EF Postinfarctusos bal kamrai remodelling gátlása (sec. DCM) Szabad víz clearance növelése- keringés egyensúlya Javítják az endothel dysfunctiot, csökken az endothelin termelődés, emelkedik a bradykinin cc- vasodilatatio Csökken a proinflammatorikus cytokinek (IL1, IL6) cc. Javul a tüdőperfusio és az oxigenisatio Mindezek eredőjeként: a szívelégtelenség tünetei javulnak, a vizelet menny. emelkedik Javul a veseperfusio, javul a GFR

A mindennapok gyakorlata Javuló cardiac output, javuló renalis perfusio ellenére a GFR javulása csak mintegy 10-25%-ban észlelhető Nagyobb részben se crea emelkedés CONSENSUS trial: betegek átlagos se crea emelkedése 10-20 umol/l között volt, 11%-ban több, mint 100%-os se crea emelkedés volt (253 beteg NYHA IV. 127 enalapril 2,5-40 mg, 126 placebo,138 nap átl. utánkövetés, 6.hó:  enalapril 26%, placebo 44%, végén 50% összmortalitás csökkenés az enalapril csoportban, SCD nem volt különböző New Engl.Journal of Med. June4.1987)

A GFR csökkenés mértékét befolyásolja: Az alkalmazott kacs diureticum dosisa és az intravasalis volumendepletio Életkor (idősek veszélyeztetettek) A kiindulási GFR érték (GFR<30 ml/min- kockázat meredeken emelkedik) Abszolút / relatív hypotensio, low cardiac output mértéke (artériás középnyomás < 75 Hgmm) A kiindulási se Na érték <137 mmol/l Renovascularis betegség megléte (akár arteria renalis akár segmentalis arteriolák sclerosisa) Renal effects of ACE inhibitors in heart failure Apr. 2016 Litr. Review UpToDate

A hyperkalemia A veseelégtelenségben + szívelégtelenségben magas rizikó! A csökkent GFR mellett a K kiválasztás sérül Mivel károsodott a veseperfusio is- a glomeruláris és tubuláris K kiválasztás még tovább csökken Hypoperfusio indukálta aldosteron válasz (Na és víz retentio, K kiválasztás) – a RAAS blokkolása K retentiot eredményez Renal effects of ACE inhibitors in heart failure Litr.review, 06.Jul.2015 UpToDate

A therapia dilemmái IV-V.std.CRF-ben Előrehaladott veseelégtelenségben az ACE-I/ARB-k használatával nem történtek nagyobb vizsgálatok 2012 KDIGO hypertonia guideline és ERBP: felveti a kérdést 4-5. std. chr. veseelégtelenségben a RAAS gátló kezelés folytatásáról A gyakorlatban gyakorta kényszerűen kell elhagyni a GFR rapid csökkenése, hyperkalemia miatt Az ACE-I / ARB nefroprotekív hatása elveszni látszik előrehaladott és ischemiás eredetű nefropathiában Observatios vizsgálat : 52 idős beteg, előrehaladott CRF, ACE-I kezelés elhagyása: GFR 10 ml/min emelkedése , 12 hónapos stabilitása (kiv 4 fő) Ha a beteg szívelégtelen- „vissza kell lépni” a hidralazin- ISDN kombinációra Bizonytalanság, hogy a RAAS blokád folytatása vagy annak elhagyása jár több haszonnal a beteg számára To block or not to block: whether to continue RAAS blokade in dvanced chr.kidney disease NDT (2016).31.171-173

STOP-ACEi trial Bhandari et al .protokol, UK 15 nefrológiai egységében Ongoing, multicentrikus, open-labelled , randomizált, kontrollált vizsgálat CKD 4-5. std- vesepótló kezelés nélkül, +/- társuló szívelégtelenség Megelőzően ACE-I vagy ARB therapia: a vizsgálat két karja ennek folytatása vagy elhagyása, betegek 1:1 arányban Utánkövetési idő 3 év, tervezett bevonás 410 beteg A vizsgálat kezdete 2014. júl.2.- 2015.szept.11-én 118 beteg (29%) Bármely típusú vesebetegség, diabetes +/-, bármilyen mértékű proteinuria Nephrol.Dial.Transplant.(2016).31.255-261.

STOP-ACEi trial A megelőző két évben a GFR csökkenés mértéke átlagosan 2 ml/min/hó Hypertonia kontrollált (RR <160/90 Hgmm) Az aktív vizsgálati karon addicionális antihypertensiv therapia a célértékek elérésére National Institute for Health and Care Excellence (NICE) Hypertension Guideline and NICE CKD Guideline : RR <140/85 HGmm célértéken

Amit várhatunk ACE-I /ARB elhagyás hatása a vesefunkcióra (javulás? stabilizálódás? ) Fontos klinikai paraméterek alakulása (anaemia? hyperkalaemia?) Klinikai kimenetel (hospitalizáció gyakorisága? QoL? cardiovascularis rizikó és események?) Noha a betegszám miatt statisztikai erővel nem bír, de a belőle fakadó felismerések ösztönzően hatnak egy későbbi, nagy, randomizált, kontrollált vizsgálat létrehozására ebben az igen jelentős betegcsoportban

Összegzés 1. Az előadásban szereplő betegcsoport kezelése rendkívül összetett feladat Nem mondhatunk le a RAAS rendszert blokkoló szerekről, ugyanakkor ezek alkalmazása néha kétélű fegyver Az ACE-I (ARB) kis dosisa főleg az intrarenalis AT2 szintet csökkenti, és kevésbé hat a systemás vérnyomásra, míg nagy dosisa a systemás vérnyomás csökkentésével, az intraglom. nyomás jelentős csökkenésével és a GFR romlásával jár(hat) „AT2 dependens betegek” - RAAS blokkoló gyógyszer nem alkalmazható

Összegzés 2. Hogyan minimalizáljuk a renalis mellékhatásokat? Alacsony iniciális dosis (a kacs diuretikum adagjában is) Se K, vesefunkciós értékek szoros, napi kontrollja az első héten (kritikus periodus) Az AT2 dependens betegek esetén alternatív therapia alkalmazása UpToDate:Renal effects of ACE inhibitors in heart failure Jul.06.2015

Köszönöm a figyelmet!