Klinikofarmakológiai előadások Dr.Méray Judit Volumenpótlás Klinikofarmakológiai előadások Dr.Méray Judit

A kapilláris-fal szerkezete Glicokalix Endothel sejt 500 nm Intercelluláris rés: 6-7 nm ESL Basalis membrán Plasmalemmális vesiculumok

Anyagmozgás a kapilláris falán keresztül Intravasatio Intersticialis nyomás (-6) - (+2) Hgmm (kivétel: merev falú szervek: agy, vese) Plazma kolloid ozmotikus (onkotikus) nyomása (Pcapill) kb. 20-28 Hgmm (75%-a - albumin) Extravasatio Kapilláris hydrostatikai nyomás (Pc) kb. 10-25 Hgmm Intersticiális kolloid ozmotikus (onkotikus) nyomás (Pinterst) (Pif) kb. 2-8 Hgmm Starling: Peff= (Pcapill – Pinterst.) – s(Pcapill-Pinterst.) Pl. (22-1) – 0,9(25-5)= 3

Anyagmozgás a kapilláris falán keresztül A teljes kapilláris felület diffúziós kapacitása kb. 24000 ml/min. Az artériás végen a tényleges filtráció kb. 16 ml/min. A tényleges nettó filtráció a humán szervezetben kb. 2 ml/min (Starling: 0,3 Hgmm a nettó funkcionális filtrációs nyomás különbség). Ezt a nyirokrendszer szállítja el.

A posztkapilláris venulák funkciója A keringés itt a leglassúbb Sludging jelenség Az SVR 15%-a Kóros állapotokban kóros a funkció!

A hypovolaemia következményei „Periculum in mora!!!” Trauma Kaszkádrendszerek aktivációja Sejtes elemek aktivációja Komplement r. Coagulatio TX A2, PG, LT Fvs, Thrc. Macrophagok, aggregatio cytokintermelés, PAF degranulatio Sympathicus IR Renin, angiotensin, aldosteron, ADH Microthrombus formatio Szabad gyökök, proteázok Endothelkárosodás Szöveti oedema Vérellátás redistributioja Szöveti hypoperfusio MOF

Bár legtöbben képesek túlélni akár 60%-nyi vörösvérsejt massza elvesztését is, amennyiben a normovolaemia biztosított, mindössze néhányan képesek arra, hogy a teljes keringő vérmennyiség 30%-ának elvesztését túléljék, ha a hypovolaemiát nem rendezik azonnal. Messmer 1987

Hypovolaemia: csökkent vérvolumen Lassú, krónikus vesztés: “anaemia” Akut vesztés: → shock kompenzált / dekompenzált szakasz Beavatkozás hiányában életveszélyes! Alapvető probléma: a vérpálya és a keringő volumen közötti aránytalanság

Sokk jellemző következményei: korai sejt-anyagcsere zavar intracelluláris ödéma generalizált kapilláris permeabilitás fokozódás (kapilláris szivárgás) megnövekedett intersticiális albumin extracelluláris hyponatrémia extra- és intracelluláris ödéma kapilláris lument szűkítő ödémás endotélium endotelhez kitapadt alakos elemek romló kapilláris keringés romló és diszproporcionális szöveti perfúzió.

Az iszkémiás-reperfúziós károsodás – sejt reakciók Endothel sejtek Membrán funkció zavarai: pórusok száma nő Ion megoszlási zavarok: IC Ca, membrán potenciál zavarok Sejt duzzadás ATP hiány, foszfo-kreatin csökkenés Hipoxantin szint emelkedik, glutation csökken IC acidózis Új felületi markerek expressziója Apoptosis felgyorsul

Az iszkémiás-reperfúziós károsodás – sejt reakciók Granulociták Aktiválódás Aggregáció, diapedesis Degranuláció: O2-szabadgyökök, proteázok, elasztáz, stb. Thrombociták Aggregáció Mikrothrombusok képződése

Az iszkémiás-reperfúziós károsodás – humorális reakciók Szabad gyökök generálása Xanthin-oxidáz Myeloperoxidáz Komplement aktiváció Koaguláció aktiválódása

A mikroembóliás szindróma Mikrocirkuláció: 100 mm-nél kisebb erek keringése Mikroembolizáció Vasoaktív mediátorok felszabadulása Permeábilitásfokozódás, albumin kilépés az EC térbe + Endothel oedema

A szöveti oxigénellátás javításának feltételei: Kellő mennyiségű intravazális folyadék (volumenpótlás!) A teljes érpálya folyamatos nyitvatartása (megfelelő vérnyomás – volumenpótlás!) Kilégítő áramlás - mikrocirkuláció (perctérfogat + rheológiai viszonyok - volumenpótlás!) Perfúzió : haemodynamikai paraméterek (CO, vérnyomás) rheológiai tényezők (viszkozitás, microthr.,stb.) függvénye

Terápiás szempontok hypovolaemiás sokkban Vérnyomás korrekciója  vértérfogat korrekciója nyomás paraméterek háttérbe szorulnak volumen paraméterek térnyerése: echocardiográfia, PiCCO / COLD rendszer Makrocirkuláció korrigálása  mikro-cirkuláció korrigálása!!!! Funkcionáló kapillárisok sűrűsége (!) -FCD kolloidok előnyösek !?

PiCCOplus setup AUX- Adapter cable PC81200 Injectate temperature sensor housing PV4046 (included in PV8115) 13.03 16.28 TB37.0 AP 117 92 AP 140 (CVP) 5 SVRI 2762 PC CI 3.24 HR 78 SVI 42 SVV 5% dPmx 1140 (GEDI) 625 PCCI Central venous catheter Injectate temperature sensor cable Interface cable for pressure signal PMK-206 PC80109 Temperature interface cable PC80150 PULSION disposable pressure transducer ( e.g. PV8115) PMK – XXX Connection cable to bedside monitor Arterial thermodilution catheter (e.g. PV2015L20)

Sokk esetén javasolt monitorozási protokoll 1. Oxigén terápia vagy respirátor kezelés 2. Alapvető klinikai monitorizálás · EKG, vérnyomás (AP) · centrális vénás nyomás (CVP) · pulmonális artériás nyomás (PAP) · pulmonális éknyomás (PCWP) · perctérfogat (CO) · oxigén kínálat (DO2) · hőmérséklet, diurézis 3. Mellkas rtg 4. Laboratóriumi monitorizálás · vérgáz, sav-bázis · laktát · elektrolitok, kreatinin · vércukor, hemoglobin · fehérvérsejt- és trombocitaszám T. E. Oh:Intensive Care Manual 1997

Volumenpótlás: Az elveszített vér, illetve az elveszített - a vesztés milyenségétől függően különböző összetételű – folyadék pótlása. Pears: „ Ha a beteg vért veszített, vért adok, ha plazmát veszített, azt adok, és plazmapótszert csak akkor adok, ha a beteg azt veszített!” -RÉGEN MEGHALADOTT ÁLLÁSPONT!!!

Az intravénás oldatok sorsa a szervezetben A kapillárisfal félig áteresztő (5-700 m2) – átjárható víz, ionok és 20 000 D alatti molakulatömegű anyagok számára. A sejtmembrán csak a víz számára szabadon átjárható (az ozmózis szabályai szerint), minden egyéb aktív transzport (energiaigényes pumpa-működés) révén juthat át.

A volumenpótlás lehetőségei Krisztalloid oldatok Elektrolyttartalmú izotóniás vizes oldatok: pl. fiziológiás konyhasóoldat, Ringer lactát Az érpályát gyorsan elhagyják (>75%), eloszlási területük a teljes extracelluláris tér! (érpálya→interstitium→vizelet) (5% dextrozoldat „üres” víznek számít, a teljes víztérben oszlik meg, volumenpótlásra alkalmatlan!) Plazma, human albumin, protein Kolloid (makromolekuláris) oldatok – plazmapótszerek

Vizes oldatok sorsa a vízterekben EC Elektrolit, laktát ionok víz HA makromolekula

A felnőtt szervezet vízterei 70 kg emberben összvíztartalom kb. 42 L intracellularis víz kb. 28 L extracellularis víz kb. 14 L ebből interstitialis ~ 10 L intravasalis ~ 3,5 L transcellularis ~ 500-700 ml 60% intravasalis EC 40% IC

Folyadékterek A folyadék nem egyszerűen helyet foglal valamelyik compartmentben! -az élő szervezetben az egyes folyadékterek egymással folyamatosan közlekednek i.c. i.c. i.st. i.st. i.v. i.v. Célszerű kategoriákat megkülönböztetni, de nem szabad elfelejteni, hogy azok egymással szorosan összefüggenek, összehangolt, folyamatos kicserélődésben vannak!

Disztribúciós volumenek TBV (~42 L), ICV (~28 L) ECV (~14L), ISV (~10,5 L), PV (~3 - 3,5 L) Szükséges infúziós volumen = Kívánt plazmavolumen növekedés x eloszlási vol. Normális plazmavolumen Pl. 2 L vol. hiány pótlására használt 5% glukóz: RL: 2 x 42/ 3,5 = 24 L!!! 2 x 14/ 3.5 = 8 L

Hypertoniás kis volumenű resuscitatio (hypertonic small volume resuscitation) 7,5% NaCl EC IC

A volumenpótlás lehetőségei Krisztalloid oldatok Elektrolyttartalmú izotóniás vizes oldatok: pl. fiziológiás konyhasóoldat, Ringer lactát Az érpályát gyorsan elhagyják (>75%), eloszlási területük a teljes extracelluláris tér! (érpálya→interstitium→vizelet) (5% dextrozoldat „üres” víznek számít, a teljes víztérben oszlik meg, volumenpótlásra alkalmatlan!) Plazma, human albumin, protein Haemoglobin-tartalmú mesterséges oldatok , „mű-vér” Kolloid (makromolekuláris) oldatok – plazmapótszerek

A hipertoniás oldatok Összetétel: 7,2–7,5 % NaCl + 4–24 % kolloid (dextrán, HES) A kolloidok szerepe: additív hatás + tartósabb hatás Ozmolalitás: 2200-2500 mmol Farmakodinámiájuk: gyors plazma térfogat növekedés  8-12 ml/kg Farmakokinetikájuk: Megoszlási terük  15 ml/kg Negatív eliminációs konstans (Kr) - a folyadék beáramlás (a nem expandálható folyadéktérből) > ürülés

A hipertoniás oldatok egyéb hatásai Endothel sejt duzzadásának csökkentése Endothel sejt felszíni markereinek expressziója csökken (pl. L-szelektinek) Granulocita adhézió csökken Capillary leak csökken Reperfúziós károsodás mérséklődik

Az ideális volumenpótló szer: Gyorsan növeli a keringő volument Kellően tartós volumenhatást biztosít Javítja a mikrocirkulációt Nem befolyásolja a haemostasist Nem allergizál, anaphylaxist nem okoz Elimináció ismert, szöveti depletiot nem okoz Nagy adagban is adható Olcsó, könnyen hozzáférhető

Az infúziós oldat megválasztása választhatók: az izotóniás oldatok. Vigyázat: az élettani sóoldat (0.9%-os NaCl) csak tonicitását tekintve élettani; miután literenként 154 maeq klórt tartalmaz, ez a szérum 104 maeq/l klórtartalmához viszonyítva masszív klórfelesleg bevitelét jelenti és erõsen savanyító hatású! Az elterejdten alkalmazott izotóniás oldatok: Ringer: Ringer-laktát: „kiegyensúlyozott” infúziók Ringer-acetát:

A krisztalloid-kolloid vitáról: Krisztalloid oldatok: szabadon diffundálnak a kapilláris membránon = e.c. térbe jut nagy részük eredmény: iv.marad 1:4, 1:5 többi: ec.-t növeli: kedvezőtlen ezért sokat kell adni hígítják a plazma onkotikus aktivitását=ödémaképződés hígítják a vvt-t = áramlás nő, de a DO2 alig nő! Kolloid oldatok: „kapilláris szivárgás”: a kapilláris nem akadályozza a nagy molekulák kijutását ha a kapilláris külső oldalán is onkotikus aktivitás: víz visszaáramlás nehezített! De: hamarabb javul a keringés, kisebb az ödéma ám a kisebb ödéma tovább marad fenn „A krisztalloid-kolloid harcot a kolloid-kolloid követi”???

Természetes makromolekuláris oldatok Teljes vér Plazma Plazmaprotein oldat Human albumin Alkalmazásuk szigorú indikációkhoz kötött, drága és nem is veszélytelen! Vérvesztés esetén az elveszített vörösvértestek egy részét pótoljuk vérrel (vvt szuszpenzióval), a transzfúziót krisztalloidok és kolloid oldatok adása előzi meg.

Human albumin, plazmaprotein 5% oldat izotóniás Volumenpótlásra alkalmazása nem megengedhető (!!?) (potenciális fertőzésveszély, drága, gazdaságtalan, + permeábilitás fokozódás esetén az extracelluláris térbe is kimegy (66 kDa) Lehetséges (relatív) indikációk Hypoalbuminaemia (COP <20-25g/L), májcirrh., nephrosis sy. Cseretranszfúziók alkalmával (plazma helyett)? Agyoedemában???? Krónikus fehérjehiány kezelésének módja a mesterséges táplálás!!! Plazmaprotein oldat tartalmaz egyéb fehérjéket is (10-20%-ban), azonban plazmakomponens tartalma kisebb, mint az FFP-nek, és szövődményeket gyakrabban okoz.

Fokozott transvascularis albumin-vesztéssel járó állapotok Hypertensio, CHF Jelentős fizikai terhelés (sport), catecholamin hatás SIRS (sepsis, shock, műtét, trauma) Ischaemia, reperfúziós károsodás Súlyos égés Folyadéktúltöltés Chemoth. DM Vasculitis, glomerulonephritis

Friss fagyasztott plazma Tilos alkalmazni: Volumenpótlásra Immunglobulinok pótlására Protein/albumin-hiány rendezésére Transzfúzió mellé automatikusan Lehetséges javallatok: K-vitamin dependens, faktorhiányos koagulopáthiák, szerzett komplex haemostasis-zavarok Thrombotikus, thrombocytopeniás purpura, haemolyticus uraemiás syndroma Plazmacsere (2-3 L felett)

Makromolekuláris (kolloidális) volumenpótszerek Molekulanagyságuk az érpálya áteresztő képességét meghaladja Volumennövelő hatással rendelkeznek →szöveti keringést javítják Az ozmotikus aktivitás a részecskeszám függvénye → késleltetve hasadó makromolekulák ozmotikus aktivitása az idővel nő (késői plazmaexpanderek) „Plazmaexpander”: kolloid ozmotikus nyomásánál fogva vizet szív az interstitiumból, tehát intravazális volumennövelő hatása nagyobb, mint a beadott mennyiség.

A kolloidok farmakokinetikája Ideálisan megoszlási V = plazmatérfogat Capillary leak esetén megoszlási V  kolloid extravasatio = Pif 

Makromolekuláris oldatokkal kapcsolatos kérdések Volumen hatás Intravascularis tartózkodás Lebomlás, kiürülés, eloszlás Labor. paraméterek befolyásolása: Vércsoport, vérzés-alvadás, kaszkádrendszerek, enzimfunkció (pl. se. amylase) Allergia, anaphylaxia gyakorisága, egyéb mellékhatások

Kisérletes EVLW EVLW kontroll mért növekedés ml/kg ml/kg % ringer-laktát 40.5 586 6% dextrán 6.9 39.5 572 6% HES 25.5 370 5% albumin 29.5 427

Mesterséges makromolekuláris volumenpótló szerek Dextránkészítmények 200-450 glukózmolekula kapcsolódásából mikrobiológiai hatásra (leuconostoc mesenteroides) kialakuló polysacharidok 1870: cukorfinomítás alkalmával észlelt „fertőződés” →1940 Ingelman (Uppsala) Zselatinkészítmények 30-50 MDa, 3% izoonkotikus Állati kollagén (csont, inak, bőr) peptidláncának hasításával készülnek Oxypolyzselatin, módosított folyékony zselatin, urea-hálóra kötött zs. Beadott mennyiség 80%-a a volumennövekedés – keringésterhelés veszélye kicsi. Rövid hatású plazmapótszer (vesén ürül, T1/2 5-8 h) Mellékhatás kevés, (histaminfelszabadulás!) véralvadást nem befolyásolja. Hydroxyethylkeményítő Kukoricakeményítőből nyert, többszörösen elágazó amylopectin (a 1,4 amyláz bontja)

Kolloid plazmapótszerek molekulasúly szerinti megoszlása A: Akadálytalan vesefiltráció határa B: Felső veseküszöb dextrán esetében C: Felső veseküszöb HES 450/0,7 esetén

Dextrán 40 és dextrán 70 (kolloidális volumenpótló ill. plazmaexpander) 500 ml beadása után 10 perc múlva a volumen 1 L-re nő. Renális elimináció: 6 óra alatt 50-60% (Dehidrálja az interstitiumot.) Elsősorban rheológiai célból adták Kezdetben a beadottal azonos volumennövekedés, 60-90 perc múlva nagyobb volumenhatás 6 óra alatt 30% (Izovolaemiás pótlás) Tartós (20-24h) volumenhatás Allergia, anaphylaxia veszélye!!! Prevenció: Promit (0,3 ml/kg) Pyrogenitás, láz, hidegrázás lehetséges Olygo- és anuriában ellenjavallt Thrombocyta „coating”, aggregációgátlás, Thrombusszerkezetet megváltoztatja, I,II,V,VII,VIII,IX,X f. szintje↓ PTT, TI, fibrinogen↓ Fibrinolysis : t-PA  PAI-1  C3-C5 hasítás Dehydrált betegben a besűrűsödött dextrán károsíthatja a vese epithelsejtjeit! De Jonge, Crit Care Med 2001, 29: 1261

A Promit (monovalens hapten-dextrán) hatásmódja J.Boldt: „Dextran is history.”)

Zselatinkészítmények összehasonlítása Név Gelofusin Haemaccel Gelifundol Előállító Braun Behring Biotest Zselatin milyensége módosított zselatin polyglycin oxypolyzselatin Zselatintartalom (g/L) 40 35 55 pH 7,4 ±0,3 7,3 ±0,3 Ozmolaritás (mosm/L) 274 301 330 Rel. viszkozitás (vízhez) 1,9 1,7 - 1,8 2,1 COP (Hgmm) 33,3 27,5 – 28,7 45,6 Diffúziós képesség 0,37 0,18 ? Volumenhatás (%) 90-100 70 Hatástartam (óra) 2-3 1 Kiválasztódás Vizelettel változatlanul, de lehetséges hydrolysis is (peptidázok). 2-8% a székletben jelenik meg. Tartózkodási idő Néhány nappal infúzió után nem mutatható ki.

Hydroxyethyl-keményítő (HES) oldatok jellemzői Gyenge térszerkezeti zavaró hatás Molekulanagyság (40-450 KDa) Készítmények: 130, 200, 450 KD Szubsztitúció foka (0,4 - 0,5) A molekulán belüli hydroxyethyl csoportok aránya Szubsztitúció mintája A HE csoportok helye szerint (C2/C6 arány a fontos. – Magas arány= nehezebb hozzáférhetőség az amiláz számára) Amiláz támadás-pontja Amiláz támadáspontja C6 O 5 O 4 1 O 3 2 Erős térszerkezeti zavaró hatás Minél magasabb a szubsztitúció, minél nagyobb a C2/C6 arány, annál nehezebben bomlik

A hydroxyethyl molekula vízkötő képessége nagyobb

A volumenhatás mértéke és tartama Plató-hatás (lassú feldarabolódás)

HES készítmények HES 130/0,4 6% HES 200/0,5 6% HES 200/0,5 10% pl. Voluven 6% Pl. HAES steril Isohes Elohast Pl. HAES steril Expahes Elohast 10% Pl. Plasmasteril Plasmafusin (Idejétmúlt!) 308 mosm/L Vol.hatás kb. 100 308 mosm/L Vol. hatás 100/140 320 mosm/L vol. hatás nagyobb: plazmaexpander! 3-6 órán át hatásos Max. ds. 20 ml/kg/die 6-12 órán át hat un. késői expander Hetekig kimutatható a vérben, szövetekben Hónapokig, évekig kimutatható

Volumenpótlók hatása a viszkozításra (modell) (Kormányos, Bernát)

Makromolekuláris oldatokkal befolyásolt laboratóriumi paraméterek Vizsgálat Lehetséges zavar Vércsoport meghatározás Pseudoagglutináció, ABO- és Rh meghat. zavara Keresztpróba Vs. süllyedés Megtévesztően fokozott lehet (dextróz, zselatin) Se. fehérjeszint Megtévesztően fokozott lehet (zselatin) Vizelet fajsúly Magasabb (dextróz, zselatin) Vvt számolás Nehezített (pseudoagglutinatio) Haemostasis Megnyúlt értékek Se. amylase Megtévesztően emelkedett (HES)

A HES oldatok hemosztazeológiai hatásai Von Willebrand szindróma: vWF  FVIII  A hatás az in vivo molekula-tömegtől függ: a nagy molekulák okozzák Hetastarch 480/0,7 >> Pentastarch 264/0,45 > HES 200/0,62 > HES 200/0,5 > HES 130/0,4 Fibrinolysis fokozódás Thrombocyta zsugorodás De Jonge, Crit Care Med 2001, 29: 1261

Kolloidális oldatok hatása a koagulációs paraméterekre zselatin dextrán HES Véralvadás Nincs befolyás Csökkent Vérlemezkék Csökkent aggregatio Vérzési idő Megnyúlt Megnyúlhat Vércsoport, keresztpróba Igen ? (HES 450)

A volumenpótlás veszélyei Akut volumenterhelés Preload fokozódása, BK gyengeség esetén tüdőoedema Vér felhígulása – coagulopathia, anaemia (vvt. O2 transzportfunkció csökkenése) EC / IC oedema Késői volumenterhelés – amikor az EC térből kiürül a bevitt folyadék!!! Különös figyelem szükséges: csecsemő, kisgyermek, beszűkült cardiorespiratórikus rezervek, idősek, cardiológiai betegek, tüdőembolia, pulm. hypertenzió, nagy volumenbevitel utáni reconvalescencia fázis (2-3.nap)

A volumenpótlás veszélyei Akut volumenterhelés Preload fokozódása, BK gyengeség esetén tüdőoedema Vér felhígulása – coagulopathia, anaemia (vvt. O2 transzportfunkció csökkenése) EC / IC oedema - tüdőödéma, bélmotilitás↓, Késői volumenterhelés – amikor az EC térből kiürül a bevitt folyadék!!! Különös figyelem szükséges: csecsemő, kisgyermek, beszűkült cardiorespiratórikus rezervek, idősek, cardiológiai betegek, tüdőembolia, pulm. hypertenzió, nagy volumenbevitel utáni reconvalescencia fázis (2-3.nap)

A krisztalloid-kolloid vitáról A vita mondvacsinált: mindkét fél mindkét oldatot használja! Valódi kérdés a betegség melyik fázisában és akkor melyikből mennyit arány szerint Lényeg: egymás helyett egyiket sem szabad keringő volumen hiányában csak krisztalloidot kolloid nélkül exsiccosisban víz (krisztalloid) helyett kolloidot Mindkét oldatot szükséges használni: DE: MINDKETTŐT A MAGA HELYÉN! NE!!!

Jelentős vérzések esetén követendő sorrend -Viták, sok kérdés! End point (?) - preload recruitable stroke work? Vérvesztés % 50 40 30 20 10 1 2 3 4 5 Ringer lactat Kolloid + RL Kolloid + vvt szuszpenzió Vvt.susp +FFP Vénabiztosítás (2-3 nagy kaliberű kanül!), monitorozás (óradiurézis!), O2 CV kanül, art.kanül, sz.e. SG Lélegeztetés sz.sz.

Köszönöm a figyelmet! Volumenpótszer!

A magzat/újszülött víztereinek változása