A gyomor és bélrendszer immunológiai betegségei a klinikus szemével Banai János Honvédkórház, Gasztroenterológiai Osztály 2011. jún. 2. 2011. jún. 2.

2011. jún. 2.

2011. jún. 2.

2011. jún. 2.

Autoimmun atrófiás gasztritis Oralisan indul a gyomorban Jellemző: Fő- és parietalis sejtek atrófiája Savhiány, hypergastrinaemia, ECL hyperplasia Anti-parietalis sejt és anti-intrinsic faktor AT (3 fajta antigén ellen van AT – IF, cytoplasma, plasma mebran) Intrinsic faktor hiány B12 hiány – anaemia perniciosa Sejtes immunitás változás! T-sejt infiltráció! Th17 felszaporodás- destruktív ny.h. károsodás. Poliklonális Treg erősen gátolja a Th1választ és kevésbé a Th2-t 2011. jún. 2.

Étel intolerancia, - allergia Toxikus reakció - a bevitt anyagtól függ, egyéni érzékenység nem szükséges Nem-toxikus reakció - egyéni érzékenység - immun mediált (étel allergia, hyperszenzitivitás) IgE mediált nem-IgE mediált - nem immun mediált -enzimatikus (laktáz hiány) -farmakológiai (vasoakt. anyag) -nem-definiált 2011. jún. 2.

Autoimmun hepatitis Laboratory Medicine, 2011. 42. 224-233. Korábban CAH Női dominancia Klinikai megjelenés változó Akut, akár fulminans hepatitis Tünetmentes (emelkedett transaminase értékek) Társulás más autoimmun betegségekkel (pl. thyreoditis, CU, serositis, polyarthritis, stb) Hisztológia: lobularis necrosis, bridging necrosis, hepatocell. apoptosis 2011. jún. 2.

Autoimmun hepatitis Laboratory Medicine, 2011. 42. 224-233. Klinikai megjelenés Bi Alb. Glob. GOT GPT ALP gGT IgG Enyhe,tünetmentes N  Indolens N  -   N-   -    Cirhhosis, előrehaladott -    -   -    Ac. hepatitis   -    -   Fulminans     N- 2011. jún. 2.

Autoimmun hepatitis Laboratory Medicine, 2011. 42. 224-233. Elvileg az autoantitestek kimutatása lenne a fő diagnosztikus és karakterizációs lehetőség Számos technikai probléma (assay-k. standardizáció stb.) ANA, anti-dsDNA, p-ANCA, c-ANCA, simaizom AT, máj-vese microsomalis autoantigenek 2011. jún. 2.

Autoimmun pancreatitis Eur J Gastroent Hepatol – 2011. 23. 139-145. Sarles – 1961. Am J Dig Dis Yoshida – 1995. Dig Dis Sci – részletes leírás Diagnosztikus kritériumok Képalkotók – szolidum a pancreasban, vagy megnövekedett pancreas, (főleg a fej régió), oedema Szűkület a vezetéken, epeúti kompresszió, icterus Exokrin/endokrin működés károsodása Szövettan – a vezeték körül IgG4 pos. plasmasejtek + fibrosis 2011. jún. 2.

Autoimmun pancreatitis Szteroidra jó reakció Szövettani típus: Lymphoplasmocytás szklerotizáló forma Idiopathias ductus centrikus pancratitis Differenciál diagnózis Egyéb pancreatitis Pancreas carcinoma Legfontosabb! Felesleges, nagy kockázatú műtét elkerülése! PSC 2011. jún. 2. LAM, 2011. 21. 256-260.

Differenciál diagnózis IgG – IgG4 Eur J Gastroent Hepatol – 2011. 23 196 beteg (AIP-21, Cc-57, PSC-51, pancreatitis-67) IgG szint AIP szignifikánsan magasabb, de! Normál értéket csak 60% körül haladja meg Szensitivitás – 62% Specificitás – 59% IgG4 Pozitív lehet: ANA Karboanhidráz AT laktoferrin 2011. jún. 2.

Differenciál diagnózis IgG – IgG4 Eur J Gastroent Hepatol – 2011. 23 196 beteg (AIP-21, Cc-57, PSC-51, pancreatitis-67) IgG szint AIP szignifikánsan magasabb, de! Normál értéket csak 60% körül haladja meg Szensitivitás – 62% Specificitás – 59% IgG4 Normál -  1,3 g/l AIP – 3,7 (± 0,5) Cc – 0,67 (± 0,1) Pancreatitis – 0,61 (± 0,1) Szenzitivitás – átl. 90,2%, cc. 90,5% Specificitás – átl. 91,5%, cc. 91,2% 2011. jún. 2.

IgG-4 asszociált betegség Érintett lehet Könny- és nyálmirigy Pancreas Légzőszerv Emésztőszerv – enterocolitis Máj, epeút – PSC Cardiovascularis rendszer Nyirokrendszer Idegrendszer Mozgásszervek 2011. jún. 2. LAM, 2011. 21. 256-260.

Autoimmun pancreatitis Magyarországon LAM, 2011. 21. 37-44. 13 beteg több centrumból (kóros/vizsgált) Szérum pancreas enzimek 4/11 Cholestasis 4/13 Ca 19.9 1/5 IgG4 5/7 ANA 4/8 2011. jún. 2.

Mi a gluten-szenzitív enteropathia? Coeliakia Lisztérzékenység Nem trópusi sprue Genetikai alapon provokációra kialakuló autoimmun enteropathia, ami a vékonybél (különösen az oralis szakasz) bolyhainak pusztulásával, a kripták hyperplasiájával, lymphocytás beszűrődéssel jár. A provokáló ágens eliminációjára az autoimmun folyamat leáll és regeneráció következik be. 2011. jún. 2.

Jellemző patológiai történések Immun válasz Veleszületett Adaptív Antitestek Gliadin ellen Szöveti transzglutamináz 2 ellen Gyulladás Lymphocytás infiltráció a vékonybél mucosában Cytokin- és más signál proteinek overexpressioja Boholyatrófia a vékonybélben 2011. jún. 2.

Dr. Korponay-Szabó Ilma felvétele Boholy- atrófia Normális nyálka-hártya 2011. jún. 2. Dr. Korponay-Szabó Ilma felvétele

Coeliakia - patogenezis Provokált autoimmun betegség Immunológiai tényezők komplex együtthatása Szöveti transglutaminase AT – tTG Intraepithelialis lymphocyták – IEL Citotoxikus T sejtek - citokinek Veleszületett és adaptív immunitás Autoimmunitás tTG elleni autoantitestek Bél Máj Egyéb szervek, pl. pajzsmirigy 2011. jún. 2.

A coeliakia genetikai alapja MHC II. osztályba tartozó HLA allélekkel áll szoros összefüggésben HLA-DQ2 fehérje 95% HLA-DQ8 fehérje 5% Valószínűleg nem HLA asszociált gének is szerepet játszanak 2011. jún. 2.

A coeliakia klinikai formái Klasszikus, szimptómás, manifeszt coeliakia Csendes, silent coeliakia - tünetmentes beteg, jellegzetes vékonybél szöveti elváltozások Latens coeliakia - bizonyos időszakban normális a nyálkahártya gluten mellett is, de időnként boholyatrophia alakulhat ki Refakter coeliakia (igen ritka) 2011. jún. 2.

A coeliakia diagnosztikája Tünetek Pontos ismeretek Laboratórium- malabszorpciós jelek (Hgb, vas, calcium, albumin, koleszterin, prothrombin) Szerológia (gliadin elleni AT, endomysium elleni AT, szöveti transzglutamináz AT) Szövettan (kripta hyperplasia, boholyatrophia, gyulladásos infiltráció, intraepithelialis lymphocytaszám) ENDOSZKÓPIA – kapszula Képalkotó módszerek ( enterographia – tágasság, mucosa, tu?) 2011. jún. 2.

A felnőttkori coeliakia Felnőtt korban gyakran nem dominálnak a GI tünetek és általában azok sem specifikusak. Teljes malabszorpció Parciális vagy izolált malabszorpció Gyanújelek: vashiány, calcium hiány, korai osteopenia, -porosis, visszatérő hasmenés, ismétlődő abortus, magyarázatlan hasi disztenzió, steatosis hepatis 2011. jún. 2.

Hiány- és klinikai tünetek Hiány Következmény Kalória, vas, fólsav fáradékonyság, gyengeség Calcium, magnesium izomgörcs, tetania Vas, fólsav, B12 anaemia Fehérje oedema D vitamin, calcium, fehérje osteoporosis, osteomalacia K vitamin vérzékenység (suffusio,petechia) A vitamin hajhullás, körömtörés, farkasvakság, hyperkeratosis B vitaminok, Ca, Mg perif. neuropathia, paraesthesia B12, folsav, nikotinsav glossitis, cheilosis 2011. jún. 2.

Diagnózis felállitása Magasság, súly, BMI (gyermek-növekedés üteme) Bőr, haj, körmök Hgb, Htk, vas, transferrin, B12 Na, K, ca Albumin, koleszterin Endoszkópos eredmény Csont denzitás Családi anamnesis Egyéb tünetek, betegségek Gyógyszerek 2011. jún. 2.

A coeliakiára utalhatnak dermatitis herpetiformis ataxia, polyneuropathia, myasthenia gravis alopecia transaminase emelkedés, PBC rekurráló pericarditis, dilatativ cardiomyopathia psoriasis 2011. jún. 2.

A coeliakiával kapcsolatos betegségek Daganatos halálozás megduplázódik -vékonybél lymphoma (30-100x) -egyéb daganatok is gyakoribbak IDDM Autoimmun thyreoiditis Autoimmun hepatitis Sjögren, Addison betegség Gyakoribb: IgA hiány, Down kór, Turner szindróma 2011. jún. 2.

A coeliakia kezelése Diéta Tiltott ételek: búza ( liszt, búzacsíra, korpa), rozs, árpa, durum búza, maláta, sör, többkomponensű élelmiszerek (konzervek, levesporok, instant kávé, kakaó, praliné, egyes felvágottak) Megengedett ételek: burgonya, rizs, zöldségfélék, kukorica, köles, hajdina, szója, bab, borsó, gyümölcsök, húsok, halak, tejtermékek, zab? Hiányzó anyagok pótlása Szteroid, immunszuppresszió 2011. jún. 2.

Számos társbetegség lehetséges! A coeliakia provokált autoimmun betegség. Szisztémás betegség. Nem mindig a gasztrointesztinális tünetek dominálnak. Számos társbetegség lehetséges! 2011. jún. 2.

A coeliakia és társuló betegségei Exp Rev Gastroenterol Hepatol 2010 Megítélés nehéz Több a nem diagnosztizált eset – társuló betegség? Gyakori betegség  gyakori más betegség is Lehetőségek Szövődmény Társuló betegség Véletlen egybeesés 2011. jún. 2.

Coeliakia tárbetegségek- patogenezis A bél gluten elleni immun-mediált válasza  bél permeabilitás nő  toxinok, antigének, proinflammatorikus mediátorok (IL, IFNγ) a keringésbe kerülhetnek  autoimmun betegség, lymphoma provokálódhat Hiányállapot Fogékonyság pl. 6q21 kromoszómán azonos pozícióban van IDDM1 (1 típusú DM) HLA-DQ2 (coeliakia) 2011. jún. 2.

Coeliakia – társuló betegségek Autoimmun betegségek IDDM- 1 típus Pajzsmirigy betegségek Májbetegség Egyéb: Addison-kór ITP psoriasis Cardiovascularis betegségek Malignus folyamatok Metabolikus csontbetegségek Neurológiai és pszichiátriai betegségek Fertilátási zavarok IBD 2011. jún. 2.

1. Típusú diabetes mellitus A leggyakoribb társulás 90%-ban a DM-t diagnosztizálják először CD előfordulás DM-ben Gyerek – 4,5 % (10-12%-ról és van közlemény) Felnőtt - 3,5% Glutenmentes diéta eredményes a DM kezelésben is Szűrés 2011. jún. 2.

Pajzsmirigy Autoimmun thyreoditis Hypothyreosis egy része szubklinikus CD diagnózis felnőtt korban – pm. betegség 3x gyakoribb Glutenmentes diétára felnőtt korban a szubklinikus hypothyreosis elmúlik Gyermekkorban nagyobb a kockázat. Glutenmentes diéta mellett is kialakulhat autoimmun thyreoditis. (gluten, autoAT szerepe?) 2011. jún. 2.

Coeliakia és máj Lancet 1977. A májkárosodás fajtái 74 felnőttkori CD – 40% emelkedett transaminase érték – többségében diétára normalizálódik A májkárosodás fajtái Gyulladásos Enyhe Súlyos Progresszív Steatosis hepatis Cirrhosis Hepatocellularis carcinoma 2011. jún. 2.

Coeliakia és máj Coeliakiás hepatitis Autoimmun májbetegség Gyakori, benignus, nincs klinikai jele Nincs hepatosplenomegalia Nincs hypergammaglobulinaemia és autoantitest (kivéve tTG-AT) Enyhe gyulladás, ami reverzibilis diétára Autoimmun májbetegség Rendszerint autoimmun hepatitis, de lehet PBC, PSC, autoimmun cholangitis Ritkább Krónikus májbetegség klinikai jelei Glutenmentes diétára nem múlik el Immun szupresszió szükséges J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2003. 37. 117. 2011. jún. 2.

Coeliakia és máj Krónikus májbetegekben a CD előfordulása tízszeres A májbetegség kialakulásában szerepet játszhat Megnövekedett intesztinális permeabilitás A vékonybél bakteriális túlnövekedése Kupffer-sejt abnormalitás A gliadin peptid direkt toxikus hatása A gliadin okozta immunopathologiás folyamat Eur J Gastroent Hepatol.2005. 17. 1015. Hiányállapot? 2011. jún. 2.

Bőrtünetek Szájüregi tünetek Dermatitis herpetiformis Hiányállapot okozta változatos bőrelváltozások Szájüregi tünetek Fogzománc defektus Visszatérő stomatitis aphtosa Szájüregi fekélyek Oralis lichen planus Plummer-Vinson syndroma Caries 2011. jún. 2. J Clin Gastroenterol 2008. 42. 224..

Metabolikus csontbetegségek Osteopenia, -porosis – gyakori Spontán törés OR >2,0 Osteomalacia Ritkább ALP emelkedés jelzi Diéta segít 2011. jún. 2.

Neurológiai tünetek coeliakiában CD-sek 10%-ában neurológiai tünetek Ok: hiányállapot, immun mechanizmus(?) tTG2 – a szervezetben mindenütt előfordul Anti-gangliosid AT-k (három félét mértek) 64% pos. CD + neurológiai tünetek 30% pos CD neurológia tünetek nélkül 20% pos. egyéb autoimmun betegség 0% pos véradókban Diétára az esetek felében az AT eltünt. 2011. jún. 2. Volta U et al.:. Digestive and Liver Disease 2006. 38. 183-187.

Neurológiai tünetek coeliakiában tTG-vel valószínűleg összefügg Neurodegeneratív folyamatok Parkinson-kór Huntington chorea Alzheimer-kór Diabeteses neuropathia Leggyakoribbak Cerebellaris ataxia Perifériás neuropathia Myasthenia gravis Kognitív funkciózavar Depresszió Pszichózis Epilepszia Migraine 2011. jún. 2. Volta U et al.:. Digestive and Liver Disease 2006. 38. 183-187.

Reprodukciós zavarok: Csökkent sexualis aktivitás Vetélés Koraszülés Alacsony magzati súly 2011. jún. 2.

Reproduktív zavarok Hiányállapot, következményes hormonzavar tTG a placentában Az anyai tTG-AT jelen van a placentában (1997.) Hatása: Sejt dinamika változik Apoptosis fokozódik GH termelés csökken Extracellularis matrix produkció változik Immun dysreguláció  Reprodukciós zavar 2011. jún. 2. Placenta, 2006, 27. 148.

Coeliakia és malignitás Általános carcinoma kockázat – 2-3X Száj, garat, nyelőcső - 2-3X ETL, EATL - 30-40 X NHL 9%-a T sejtes GI rendszerben 11% Vékonybél – 2% Vékonybél adenocc. - 83X Eur j Gastroenterol 2006. 18. 187. 2011. jún. 2.

CD és lymphoma Kialakulás – autoimmun és gyulladásos betegség CD-ben a nyálkahártya permeabilis . Carcinogének bejutása könnyebb. Nem intesztinális T-sejt lymphoma – aberrans monoklonális IEL-k disszeminálnak a vérbe és egyéb GI szervekbe (Gut. 2003. 52. 205) B-sejtes lymphoma – autoimmun folyamat és gyulladás hatására (Gut, 2005. 54. 54) 2011. jún. 2.

CD és NHL Európia tanulmány, 10 ország, 12 munkacsoport (1471 NHL és 9676 kontroll) Cél: CD előfordulása NHL-ben és átlag populációban. (csendes CD?) CD valószínűsége NHL-re – OR=2,6 Klinikailag manifeszt CD OR=3,3 Silent CD OR=1,3 Vékonybél NHL OR= 11,8 EATL OR= 28,95 Eur J Gastroenterol 2006. 18. 187 2011. jún. 2.

CD és NHL Következtetés: 1471 NHL - 17 CD 1,2% 9676 kontroll - 49 CD 0,5% CD valószínűsége NHL-re – OR=2,6 Következtetés: A lymphoma kockázata CD-ben nő, de kisebb mértékben, mint korábban gondoltuk. Silent formában nem nő a kockázat Eur J Gastroenterol 2006. 18. 187 2011. jún. 2.

A coeliakia rendszerint jól karbantartható diétával, de a betegeket rendszeresen ellenőrizni kell! Nem megfelelő gondozásra utal 1. az anaemia bármely formája, de főleg a tartós vashiány. 2.  időszakos hasmenés 3.  puffadás 4. transaminase emelkedés, ismeretlen eredetű májbetegség 5.  ismeretlen eredetű pancreatitis 6.  visszatérő stomatitis aphtosa 7.  korai osteopenia, -porosis 8.  alopecia 9.  perifériás neuropathia 10.  ataxia, epilepsia 11.  infertilitás 12.  ismétlődő abortus 13.  dilatativ cardiomyopathia 2011. jún. 2.

IBD-jelen koncepció A mucosális immunrendszer kóros válasza normális(?) enterális flóra mellett genetikailag fogékony egyénekben. génállomány Mucosalis immunrendszer Bélflóra Környezeti hatások 2011. jún. 2.

Genetic Architecture of Inflammatory Bowel Disease. The figure is limited to genes with definitive evidence of association in IBD #CD genes not fully tested in UC. CD: Crohn's disease; IBD: Inflammatory bowel diease; UC: Ulcerative colitis. Gastroenterol Hepatol. 2009. 513-534 2011. jún. 2.

Inflammatory Bowel Disease Pathogenesis Inflammatory Bowel Disease Pathogenesis. *Inflammatory bowel disease susceptibility genes. APC: Antigen-presenting cell; DC: Dendritic cell; E: Enterocyte; G: Goblet Cell; Hh: Hedgehog; MDP: Muramyl dipeptide MØ: Macrophage; P: Paneth cell; RA: Retinoic acid; TLR: Toll-like recptor. 2011. jún. 2.

Gastroenterol Hepatol. 2009. 513-534 Defensin Védő peptid Direkt védelem mucus Inflammatory Bowel Disease Pathogenesis. *Inflammatory bowel disease susceptibility genes. APC: Antigen-presenting cell; DC: Dendritic cell; E: Enterocyte; G: Goblet Cell; Hh: Hedgehog; MDP: Muramyl dipeptide MØ: Macrophage; P: Paneth cell; RA: Retinoic acid; TLR: Toll-like recptor. 2011. jún. 2. Gastroenterol Hepatol. 2009. 513-534

Gastroenterol Hepatol. 2009. 513-534 Defensin Védő peptid Direkt védelem mucus Inflammatory Bowel Disease Pathogenesis. *Inflammatory bowel disease susceptibility genes. APC: Antigen-presenting cell; DC: Dendritic cell; E: Enterocyte; G: Goblet Cell; Hh: Hedgehog; MDP: Muramyl dipeptide MØ: Macrophage; P: Paneth cell; RA: Retinoic acid; TLR: Toll-like recptor. 2011. jún. 2. Gastroenterol Hepatol. 2009. 513-534

IBD – immuno- és gyulladásos faktorok Norm. – intesztinális mucosa kontrollált gyulladása CD4+ sejtek TH sejtek (TH1, TH2, Thr, TH17) Proinflammatorikus és antiinflammatorikus tényezők egyensúlyban 2011. jún. 2.

2011. jún. 2.

CYTOKINEK Proinflammatorikus cytokinek Antiinflammatorikus cytokinek TNF-alfa IL-1 IL-6 IL-8 IL-12 IL-17 IL-22 Antiinflammatorikus cytokinek IL-4 IL10 IL-11 IL-13 Egyensúly 2011. jún. 2.

CD4+ lymphocyták IBD-ben CROHN –Th1 profil IFN-, IL-2, TNF túlprodukció Magas szöveti IL-12, IL-18 Colitis ulcerosa – Th2 dominancia Emelkedett IL-5 Csökkent IFN- IL-12, IL-18 nem emelkedett IgG pos. Plasma sejtek a gyulladásos mucosában 2011. jún. 2.

2011. jún. 2.

Stressz ACTH Szomatikus afferens ENS Visceralis afferens H-hypophysis P-pons CRF-corticotropin rel. faktor ENS-enteralis nerv.syst. Stressz Kéreg hypothalamus CRF H P ACTH Szomatikus afferens Autonom idegrendszer Szimpatikus idegrendszer Paraszimpatikus idegrendszer Adrenalin noradrenalin ENS glukokortikoidok Visceralis afferens 2011. jún. 2. Gut:2005.54. 1482

A gyulladás megváltoztatja a bél motilitást és szenzitivitást. Fő tényezök: Enteroendocrine sejtek, Hízósejtek Immunocyták Enteric neuromuscular apparatus ASIC, acid sensing ion channel; EEC, enteroendocrine cell; ENS, enteric nervous system; NGF, nerve growth factor PAR, protease-activated receptor; SP, substance P; 5-HT, serotonin; TRPV1, transient receptor potential vanilloid type 1; CNS, central nervous system. 2011. jún. 2.

Az IBD aktivitása fokozódik stressz ENS aktiváció Colon motilitás nő Neurotransmitter elválasztás (CRF,SP) Hízósejt degranuláció Helyi hatás gyulladásos citokinként Víz és ion szek- réció nő Hízósejt mediátorok HISTAMIN, IL-8 Colon mucus szekréció nő Baktérium transzfer a mucosa-ba Gyulladás T sejt aktiváció Az IBD aktivitása fokozódik 2011. jún. 2. Gut, 2005. 54. 1486.

2011. jún. 2.