Metabonomikai vizsgálatok a gyógyszerkutatásban november 26. Bohus Eszter, Jeremy K. Nicholson, Noszál Béla

„Metabolit” citromsav kreatinin taurintriptofán dimetil-glicin tejsav NMNA oxoglutársav PAG valin

„-OMIKA” Kísérlettervezés Mintagyűjtés Nincs hipotézis Adatgyűjtés (NMR, kapcsolt MS) „Mindent” mérek Többváltozós adatelemzés Szűrés (Mi változott?) Hogyan változott? Időbeliség Korrelácó és kovariancia x  1 H (ppm) Intensity x  1 H (ppm) Intensity Értelmezés Eredmények Új hipotézis

Bristol-Myers-Squibb Eli Lilly & Co. Hoffmann-La Roche Novo Nordisk Pfizer Pharmacia Résztvevők Imperial Collage Cél: Pontosabb állatkísérletes modellrendszer 147 modelltoxin COnsortium for MEtabonomic Toxicology COMET

30-40 egér v. patkány (hím, 6-8 hetes, saját ketrec, standard hőmérsékelt, nappal/éjszaka ciklus, ad libitum víz és standard élelem) Csoportok: kontrol (C); alacsony dózis, szubtoxikus (LD); magas dózis, max. toxicitás de szubletális (HD) Alcsoportok: 48 h, 168 h Kísérlettervezés

Időpont: 48h és 168h Súlyadatok: testsúly, szervek súlya (agy, máj, vese, hasnyálmirígy) Szövettani értékelés (máj, vese, hasnyálmirígy) Metabonomika (NMR spektrumok) Szérum (+24h) Hagyományos klinikai kémiai adatok (kreatinin, karbamid N, ALT, AST, ALP, glukóz, Na, K, Ca, foszfor, albumin, teljes protein, bilirubin) Metabonomika (NMR spektrumok) Időpont: -16h, 0h, 8h, 24h, 48h, 72h, 96h, 120h, 144h, 168h Vizelet Hagyományos klinikai kémiai adatok: (térfogat, ozmolalitás, pH, fehérje, glukóz) Metabonomika (NMR spektrumok) Kísérlettervezés

Adatgyűjtés NMRUPLC-MS

Adatgyűjtés NMR

Ábra: Steve Robinette

Arg, Orn, Lys Glukóz, Lakt. Val,Ile,Leu Ala,Gln Hippur. Citr. NMNA tAc OG 2AA Fum. Succ. 4CG 4CS PAG Arg válasz Endokrín funkció AminosavakMetabolikus acidózisBélflóra Klaszterek

OG Orn Glukoz Val/Ile Ala/Leu Hippur. Citr. NMNA tAc 2AA Fum. Succ. 4CG 4CS PAG Arg Lys La k t Gln Arg válasz Endokrín funkció AminosavakMetabolikus acidózisBélflóra 120h 168h 144h 0h 8h 24h 48h 72h 96h HD csoport

nagy dózis (HD)kis dózis (LD) kontroll(C) Dózisfüggés

Ábra: Steve Robinette

Eredmények Magasabb jóslóképességű állatkísérletes modellrendszer A kutatómunkához széles körben használt modelltoxinok hatásának pontosabb ismerete Kísérleti állatok jellemzőinek pontosabb ismerete Eddig rejtve maradt kísérlettervezési hibák Extrapolálhatóság humán esetekre Analitikai módszerek fejlesztése, standardizálása Matematikai módszerek és szoftverek fejlesztése Adatbázis építése