A MYELOPROLIFERATÍV NEOPLÁSIÁK PVR, CML, MF, ETT Dr.Várkonyi Judit SE III. sz. Belklinika

Közös jellemzőik Klonális megbetegedések Egy-egy sejtvonal proliferációja dominál A sejtek kiérnek (nincs dysplasia) Hepato-splenomegalia A kórlefolyás során transformálódhatnak acut leukemiába

Bone marrow stem cell Clonal abnormality Granulocyte precursors Red cell precursors MegakaryocytesReactive fibrosis Essential thrombocytosis (ET) Polycythaemia rubra vera (PRV) Myelofibrosis AML Chronic myeloid leukemia 70% 10% 30%

Jellemző molekuláris eltérések Polycythemia Vera (JAK2 V617F 95%) Chronicus Myeloid leukemia (Ph’ chromosoma, BCR-ABL génátrendeződés) Essentialis Thrombocythemia (JAK2 V617F 50%, Calreticulin-9) Myelofibrosis (JAK2 V617F 50%)

MyeloproliferatívNeoplasiák MPN PRV ET MF AML MDS RA RARS RAEB I RAEB II CMML CML

POLYCYTHEMIA VERA 2-3 / Átlagéletkor év TÜNETEK Plethorás küllem Fürdés utáni viszketés, éjszakai verítékezés, fogyás Szokatlan helyen thrombosis (Budd-Chiari syndroma), vérzés Erythromeralgia (acralis dysesthesia és erythema) Vasomotor jelenségek: fejfájás, szédülés, collapsus, látászavar Gyakori a hypertonia és a köszvény (hyperkatabolismus)

PV valószínű WBC 15.1 Giga/L H x Neutrofil sejt 77.5 % H x Limfocita 11.1 % L x Monocita 2.8 % x Eozinofil 7.2 % H x Bazofil 1.4 % H x vvt szám 7.42 Tera/L H x Hemoglobin 162 g/L H x Hematokrit 0.53 L/L H x MCV 71.2 fL L x MCH 21.8 pg L x MCHC 306 g/L L x RDW 18.8 % H x Thrcyta 530 Giga/L H x MPV 8.5 fL x Retikulocyta**** 16 %o 5-20 x Reticuloc. abs Giga/L H

PV diagnosztika Normal O2 sat alacsony EPO Elérhető lép ( nem nagy, mert az MF-ra jellemző!) JAK2 V167F mutáció jelen van BCR-ABL nincs jelen Jelzett Thrombocytosis >400 x 109/L Jelzett Neutrophilia >10 x 109/L

Differenciál diagnózis –Primer Polycythemia Vera Rubra –Secunder Polycythemia Epo dependens –Hypoxia dependens (cardiorespiratoricus betegség) –Hypoxia independens ( paraneoplasticus EPO termelés) - Relativ:exsiccosis

Diagnosztikus algoritmus Magas hgb, vvs érték O2 saturatio: normal EPO meghatározás: alacsony JAK2 mutatio analízis: mutáció jelen van Ultrahang: splenomegalia, vesecysta? Máj, vese daganat? Ha ezek nem karakterisztikusak: másodlagos ok?Dohányzás? Exsiccosis?

KEZELÉS Phlebotomia: HT célérték: 45 % (FFI) 42%( NŐ) Aspirin ( mg/d) Hydroxyurea (Litalír R ) magas thrombosis rizikó esetén (> 70 év, megelőző thrombosis, thrombocyta száma >1,500,000/ul ) IFNa (3x3 IU / wk) terhességben vagy semmire nem reagáló viszketés esetén JAK2 Inhibitor Jakavi R (ruxolitinib) Allopurinol ( pl.Milurit R ): köszvény preventio

Chronicus Myeloid Leukemia 1-1.5/100, éves kor Gyakran véletlen derül ki egy rutin vérvizsgálat során. WBC '9/L Neutrofil sejt 90% % Eozinofil 5-10 % Bazofil 1-2 % vvs szám '12/L Hemoglobin 87 g/L Thrombocita '9/L

Kórlefolyás anno, a TKI kezelés előtti időben Krónikus fázis 4–6 év AkcelerációBlastos fázis 3–6 hó alatt terminális fázis átlagosan 1 év

The Philadelphia Chromosome XY19

The Philadelphia Chromosome: t(9;22) Translocation bcr-abl Fusion protein with tyrosine kinase activity 22 bcr abl Ph 9 9+ Philadelphia chromosome

karyotype: 46,XY,t(9;22)(q34;q11) 9q + 22q- b3a2b2a2 b3a2/ b2a2 b3a3b2a3

Imatinib hatásmechanizmusa Goldman JM. Lancet. 2000;355: Bcr-Abl ATP Substrate Imatinib Y = Tyrosine P = Phosphate Bcr-Abl Substrate P P P P

CML terápiás célállomások 1/Komplett Hematológiai remisszió ( 1-3 hónap) 2/Komplett citogenetikai remisszió (12 hónap) 3/Major molekuláris remisszió BCR-ABL<0,1% (18 hó) Leukemia-free survival Cure ?

A terápiás célok történeti változása HRMCRCCRPCR - HU IFN Imatinib (Glivec) BMT New TKIs: nilotinib (Tasigna), dasatinib (Sprycell) ???

Essentiális Thrombocythaemia (ETT) A thrombocyta szám tartósan >600 x10 9/l Előfordulás 2.5 / Életkor: 60 év ( 20% <40 év) Un. kizárásos diagnózis: vérzést, gyulladást ki kell zárni, mely leggyakrabban okoz reaktív thrombocytosist.

Investigations ET is a diagnosis of exclusion Rule out other causes of elevated platelet count

Diagnostic criteria for ET Platelet count >600 x 109/L for at least 2 months No cause for reactive thrombocytosis Normal red blood cell (RBC) mass or a HCT <0.48 Absence of the Philadelphia chromosome JAK2 mutation is present in 50% of all ETT cases and those who are JAK2wt Calreticulin mutation on exon 9 is present in almost 100% Megakaryocytic hyperplasia on bone marrow biopsy, but No evidence of myelofibrosis No evidence of 5q-/RARS-T MDS

ETT

Therapy of ET based on the risk of thrombosis Thromboreductin ( Anagrelid) in use

Blood smear signs in MPS

Myelofibrosis Myelofibrosis is rare: < 2 of 100,000; age of Myelofibrosis is a disorder in which fibrous tissue replaces the blood-producing cells in the bone marrow Consequently, red blood cell production decreases, anemia develops, becoming progressively more severe. As myelofibrosis progresses, the number of white blood cells may increase or decrease, and the number of platelets typically decreases. weakness, fatigue, weight loss, and a general feeling of illness (malaise). Fever and night sweats may occur. The liver and spleen often enlarge as they try to take over some of the job of making blood cells. Enlargement of these organs may cause pain in the abdomen and may lead to portal hypertension and bleeding from esophageal varices. JAK2 mutation is present in 60% of all cases

MPS proliferative phase Fibrotic phase myelofibrosis

Therapy for MF Jakavi ( ruxolitinib) TKI Midostaurin in study Supportive care BMT

Rare forms of MPN HES CEL >1500/ul eo for more than 3mos Disclosing secondary forms, like worm infestation, allergic diseases, Churg –Strauss syndrome, paraneoplasia Diangosis: detection of FIP1L1-PDGFR α / ß ; gene rearrengement Therapy: Imatinib in low dose.

MDS/MPS WHO classification „ the blue book” CMML JCMML MDS/MPS unclassifiable

CMML