Új szakmai irányelvek (MDT, EASD) Kardiometabolikus szemlélet Dr. Bódis Beáta PTE KK I.sz. Belgyógyászati Klinika Endokrinológiai és Anyagcsere Osztály

A Magyar Diabetes Társaság szakmai irányelve, 2014 A diabetes mellitus kórismézése, a cukorbetegek kezelése és gondozása a felnőttkorban

A SZAKMAI IRÁNYELV ALAPJAI Tényeken alapuló orvostudomány Randomizált, kontrollált vizsgálatok Megfelelő kritikai értékelés Szilárd alapokra helyezi a diabetológiai betegellátást Egyénre szabott, individualizált kezelés Tekintettel kell lenni a beteg egyéni tulajdonságaira Az orvosi döntés előtt az összes körülmény mérlegelendő

A glukóz-intolerancia stádiumai A szénhidrát-anyagcsere állapotaGlukózkoncentráció, mmol/l (vénás plazma, laboratóriumi mérés) Normális glukóztolerancia: Éhomi vércukorszint OGTT 2 órás érték ≤ 6,0 < 7,8 Emelkedett éhomi vércukor (IFG) Éhomi vércukorszint OGTT 2 órás érték ≥ 6,1 de < 7,0 (azaz: 6,1-6,9) < 7,8 Csökkent glukóztolerancia (IGT) Éhomi vércukorszint OGTT 2 órás érték < 7,0 ≥ 7,8 de < 11,1 (azaz: 7,8-11,0) Diabetes mellitus Éhomi vércukorszint OGTT 2 órás érték ≥ 7,0 ≥ 11,1

MIKOR INDOKOLT A VÉRCUKOR ELLENŐRZÉSE? Diabetes típusos tünetei esetén Veszélyeztetett egyének esetében 45 év feletti korúak pozitív családi anamnézissel rendelkezők, elhízottak hyperlipidaemiások hypertoniások nagy magzatot szülő nők anamnézisben gestatiós diabetes kórelőzményben cardiovascularis megbetegedés

Kezelési célérték – Kezelési céltartomány HbA1c: 6-8% Általánosságban HbA1c < 7% elérésére kell törekedni Fiatal, jól kooperáló betegnél indokolt lehet a %-os célérték 65 év feletti életkor, több mint 10 éves betegségtartam, ISZB vagy igazolt atherosclerosis fennállása esetén elegendő a 8% alatti HbA1c érték elérése

Új kezelési irányelvek – MDT 2014 Rendelkezik az újonnan felismert T2DM kezelési stratégiájáról: HbA1c < 8%, 1 éven belüli betegségtartam – az életmódi kezelés önmagában elegendő HbA1c < 9% - életmód + metformin HbA1c > 9% - kombinált kezelés vagy metformin + inzulin Akut anyagcsere kisiklás - inzulin

Akut metabolikus dekompenzáció Diabeteszes ketoacidosis / Hyperosmolaris állapot Kifejezett katabolizmussal járó állapotok: diabetes jellemző panaszai és / vagy jelentős laboratóriumi eltérések: - éhomi vércukor  13,9 mmol/l, és / vagy - random vércukor  16,7 mmol/l, és / vagy - HbA 1c  10,0 %, - ketonuria Ezekben az esetekben intenzív életmódkezelés és inzulin alkalmazása a megfelelő lépés, s az állapot rendeződése után kerülhet sor a kezelési sor korábbi lépéseinek alkalmazására

Az MDT szakmai irányelve 2014

A rizikófaktorok és a mortalitás kapcsolata 2-es típusú diabéteszeseknél (MRFIT) Stamler et.al *1*2*3* 2-es típusú diabéteszesek Nincs diabetes CV mortalitás /104 személy / év *Rizikótényezők: hyperkoleszterinémia, magas vérnyomás, dohányzás n=

Cél: komplex CV rizikócsökkentés Glikémiás kontroll Lipid csökkentő terápia Vérnyomás kontroll Beckman et al: JAMA May 15;287(19):

ESC-EASD irányelv szeptember

A dyslipidaemia kezelése

CÉLÉRTÉKEK LIPIDANYAGCSERÉBEN Igen nagy kockázatú állapot Koronária betegség plusz: diabetes (T2/T1+ proteinuria) metabolikus szindróma, vagy „erős” dohányzás, vagy krónikus vesebetegség perifériás érbetegség Akut koronária szindróma* Iszkémiás stroke* Kritikus végtag iszkémia* Koleszterin (Ch) <3,5 mmol/l LDL-Ch <1,8 mmol/l Ch értéktől függetlenül intenzív statin kezelés javasolt Nagy kockázatú állapot Egyéb koronária, cerebrovaszkuláris és perifériás érbetegségek Diabetes mellitus Krónikus vesebetegség Koleszterin <4,5 mmol/l LDL-Ch <2,5 mmol/l Triglicerid <1,7 mmol/l HDL-Ch >1,0 mmol/l (férfi) >1,3 mmol/l (nő) Kardiovaszkuláris tünetektől mentes, nagy kockázatú állapot Koleszterin <5,0 mmol/l LDL-Ch <3,0 mmol/l Triglicerid <1,7 mmol/l HDL-Ch >1,0 mmol/l (férfi) >1,3 mmol/l (nő) Ha életmód-változtatás után a lipoprotein/lipid értékek a célérték felett maradnak vagy a kardiovaszkuláris tünetektől mentes állapotban a kockázat ≥5% (SCORE táblázat), akkor gyógyszeres kezeléssel való kiegészítés javasolt… LDL-Ch… csökkentésében statinok, illetve statin és ezetimib…preferálandó. Amennyiben hypertriglyceridaemia is észlelhető, anyagcsere állapottól függően kombinációs antilipidaemiás terápia választandó (statin, ezetimib, fibrát, nikotinsav, ω-3), IV és V típusban fibrát. …kívánatos az LDL-Ch szint > 50%-os és 2 mmol/l alá csökkentése **Non-HDL másodlagos cél, ha Tg > 2,3 mmol/l. Célértéke 0,8 mmol/l-rel nagyobb, mint az LDL-célérték

Igen magas KV kockázat - Atherosclerotikus betegség (carotis plakk is) - DM (T2 vagy T1+ TOD) - bGFR <60 - SCORE ≥10% <1,8 mmol/L és/vagy csökkenés ≥50% IA Magas KV kockázat - 5% ≤ SCORE <10% - Familiális dyslipidaemia - III. fokozatú hypertonia <2,5 mmol/L (lehetőleg) IIaA Közepes KV kockázat - 1% ≤ SCORE <5% <3,0 mmol/l (lehetőleg) IIaC

Igen nagy kockázatú állapot Kardiovaszkuláris betegség, vagy Diabetes mellitus, vagy Krónikus veseelégtelenség, vagy SCORE ≥ 10% Non-HDL-Ch <2,6 mmol/l LDL-Ch <1,8 mmol/l Közepes kockázatú állapot Non-HDL-Ch <3,8 mmol/l LDL-Ch <3,0 mmol/l Kardiovaszkuláris tünetektől mentes, nagy kockázatú állapot 5% ≤ SCORE <10% Familiális dyslipidaemia III. fokozatú hypertonia Non-HDL-Ch <3,3 mmol/l LDL-Ch <2,5 mmol/l CÉLÉRTÉKEK LIPIDANYAGCSERÉBEN ESC SZERINT

A dyslipidemia kezelése: életmód Telített és transz-zsírsavak csökkentése a koleszterin és LDL-C szintet mérsékli Mono- és diszacharidok, magas glikémiás indexű szénhidrátok csökkentése jó hatású a TG és HDL-C szintre Testsúlycsökkentés Fizikai aktivitás fokozása Sóbevitel csökkentése Kis mennyiségű alkohol

A hypercholesterinaemia gyógyszeres kezelése az ESC ajánlás szerint

Reziduális dyslipidaemia A célértékre kezelt LDL-C mellett fennmaradó KV kockázat Komponensei: TG ↑, HDL-C ↓ Másodlagos lipid célérték: non-HDL-C Kezelési lehetőség: Fibrátok, Ezetimib Additív hatás nem igazolt: niacin, halolaj

A fenofibrát hatása (jelentős vs. enyhe dyslipidaemiás alcsoport szerint) simvastatin 4.95% RRR 17.32% 10.11% 12.37% 10.11% HDL-C >0,87 + TG <2,3 mmol/l (n=4,548) HDL-C ≤ TG ≥2,3 mmol/l (n=941) Kardiovaszkuláris események aránya a betegcsoportban simvastatin + fenofibrat

Kevert típusú hyperlipidaemia gyógyszeres kezelése

Diabetes és antihypertensiv kezelés

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) * * p < 0.05 as compared to tight glucose control Stroke DMDeath AnyDiabeticEndpoint MicrovascularComplications * * * BMJ 1998;317:703-13

Kombinált kezelés ACE-gátló vagy ARB + kálciumantagonista ACE-gátló vagy ARB + thiazid diuretikum Hármas kombináció: ACE-gátló vagy ARB + kalciumantagonista + thiazid diuretikum A többi gyógyszercsoport terápiarefrakter esetben ajánlott

Új nemzetközi és hazai ajánlások a diabetest kísérő hypertonia kezelésében

ESH/ESC 2013-as ajánlása AjánlásOsztályEvidenciaszint Minden betegben abszolút indikált a gyógyszeres vérnyomáscsökkentés, ha a vérnyomás ≥160/90 Hgmm. Nyomatékosan javasolt akkor is, ha a vérnyomás ≥140/90 Hgmm I.A Minden diabeteses betegben a kezelési célvérnyomás <140/85 Hgmm I.A Mindegyik gyógyszercsoport alkalmazható, de a RAS-gátlók preferálandók, főleg akkor, ha microalbuminuria vagy proteinuria van jelen I.A Figyelembe veendők a társbetegségek I.C Két RAS-blokkoló együttes adása nem javasolt, kerülendő III.B

A Magyar Diabetes Társaság ajánlása 2014 A cukorbetegek minden rutin vizitje során vérnyomásmérést kell végezni. Annál, akinél magas értéket mérnek, egy másik alkalommal a vérnyomásmérés megismétlése javasolt („B”). Minden betegben indikált a gyógyszeres vérnyomáscsökkentés, ha a vérnyomás ≥160/90 Hgmm. Nyomatékosan javasolt akkor is, ha a vérnyomás ≥140/90 Hgmm („A”). Minden cukorbetegben a kezelési célvérnyomás <140/85 Hgmm („A”). Kóros albuminuriával (>300 mg/nap vagy >30 mg/mmol) kísért diabeteszes nephropathia esetén a kezelés célértéke <130/85 Hgmm („B”). Diabetesben mindegyik gyógyszercsoport alkalmazható vérnyomáscsökkentés céljára, de a RAS-gátlók prefelándók főleg akkor, ha kóros albuminuria vagy proteinuria van jelen („A”). Amennyiben ACE-gátlót, ARB-t vagy diureticumot kezdünk, az eGFR és a szérumkálium-szint időszakosan ellenőrizendő („E”).

A Magyar Diabetes Társaság ajánlása 2014 Az ACE-gátló és ARB együttes adása nem hatékonyabb a cardiovascularis kórképek és a vesebetegség szempontjából, mint bármelyik szer önmagában adva, a kombináció ugyanakkor növelheti a mellékhatások gyakoriságát. Ezek az adatok meggyőzőek ACE-gátló és ARB kombináció esetén a nem proteinuriás cukorbetegek körében („A”), kevésbé robosztusak voltak korábban a proteinuriások esetében („C”). Az aliskiren (direkt reninunhibitor) együttadása ACE-gátlóval vagy ARB-vel cukorbetegekben kontraindikált („A”). Új klinikai tanulmányok alapján proteinuriás cukorbetegek körében is igazolni lehetett azt, hogy a kettős RAS-gátlás kockázata nagyobb, mint a várható előnye („A”), ezért ez a kombináció kerülendő. A társbetegségeket mindig figyelembe kell venni az antihypertensiv szer választásakor („C”). Az antihypertensiv gyógyszerek egy részét célszerű az esti órákban vagy lefekvéskor alkalmazni a jobb, kiegyensúlyozottabb vérnyomáskontroll érdekében („A”).

TCT-AGGREGÁCIÓGÁTLÓ KEZELÉS Leggyakrabban aszpirint alkalmazunk Javasolt napi dózisa 75–162 mg, a gyakorlatban 100 mg Szekunder prevencióként aszpirin adása mind 1-es, mind 2-es típusú diabetesben macroangiopathia fennállása esetén javasolt Primer prevencióra kisfokú CV kockázattal rendelkező felnőtt cukorbetegek számára nem javasolt (50 év alatti férfiak vagy 60 év alatti nők)

TCT-AGGREGÁCIÓGÁTLÓ KEZELÉS Aszpirin adása javasolt azon felnőttkorú cukorbetegekben, akik kórelőzményében nem szerepel CV betegség, de a CV események kialakulásának kockázata fokozott (10 éves kockázat 10% felett), s ugyanakkor a vérzéses szövődmények kockázata nem növekedett. Ez a betegcsoport magában foglalja az 50 év feletti legtöbb cukorbeteg férfit és a 60 év feletti legtöbb cukorbeteg nőt, akik egy vagy több további, társuló kockázati tényezővel (dohányzás, hypertonia, dyslipidaemia, családi anamnézisben korai cardiovascularis betegség, albuminuria) rendelkeznek

Investigational algorithm outlining the principles for the diagnosis and management of cardiovascular disease (CVD) in diabetes mellitus (DM) patients with a primary diagnosis of DM or a primary diagnosis of CVD. The recommended investigations should be considered according to individual needs and clinical judgement and are not meant as a general recommendation to be undertaken by all patients. Authors/Task Force Members et al. Eur Heart J 2013;eurheartj.eht108 © The European Society of Cardiology All rights reserved. For permissions please

Az antidiabetikus kezelés kardiovaszkuláris vonatkozásai

Az intenzív vs konvencionális glükózcsökkentő kezelés hatása a T2DM szövődményeire Study Diabete s Duratio n (mean) Antihyperglycemi c Medication a Follow-up (median) HbA 1c : Baseline, Between-arm Difference Microv ascular CV D Mortal ity UKPDS 1 Newly diagnos ed SU/insulin or metformin a vs dietary restriction 10 years 7.1% (all patients) b, –0.9% c ↓↔↔ UKPDS Long- term follow- up 2 10 years post interventio n No difference in HbA 1c between treatment arms d ↓↓↓ ADVAN CE 3 8 years Intensive glucose control including gliclazide vs standard treatment 5 years 7.5% (both arms) b, –0.8% d ↓↔↔ ACCOR D 4,5 10 years Multiple drugs in both arms 3.4 years 8.1% (both arms) e, –1.1% c ↓↔↑ VADT years Multiple drugs in both arms 5.6 years 9.4% (both arms) b, –1.5% d ↔↔↔

FDA előírás az új antihiperglikémiás szerek CV rizikójának felmérésére júliustól új, szigorúbb előírások érvényesek a T2DM kezelésére alkalmazott szerek kockázatának felmérésére: A CV kockázatra gyakorolt hatást sokkal alaposabban vizsgálják a gyógyszer kifejlesztése során Bizonyítani kell, hogy a kezelés nem növeli a CV kockázatot A vizsgálatokat ki kell terjeszteni magasabb CV kockázattal rendelkező betegcsoportokra is (pl. ismert CV betegség, idősebb betegek, veseelégtelenség) A vizsgálatok időtartama legalább 2 év legyen

CV = cardiovascular; DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; CAD = coronary artery disease; CVD = cardiovascular disease; PAD = peripheral artery disease; ACS = acute coronary syndrome; ACS = acute coronary syndrome; EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome; SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction; TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk. 1. White W et al. N Engl J Med. 2013;369:1327– Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013;369:1317– Green JB et al. Am Heart J. 2013;166:983–989.e7. 4. CARMELINA: Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk. ClinicalTrials.gov web site. NCT Accessed September 12, CV biztonságossági vizsgálatok DPP-4 gátlókkal: a vizsgált betegcsoportok CV rizikó szerint Vildagliptin does not have an ongoing CV outcomes trial Linagliptin CARMELINA (N=8,300) 4 Pre-existing CVD + albuminuria or impaired renal function End Jan 2018 Sitagliptin TECOS (N=~14,000) 3 Pre-existing CVD End Dec 2014 Alogliptin EXAMINE (N=5,380) 1 ACS within 15–90 days Presented Sept 2013 Saxagliptin SAVOR-TIMI (N=16,492) 2 Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD Presented Sept 2013 Risk Factors Stable CAD-CVD-PAD Post ACS patients

EXAMINE: eredmények összegzése 1 Az alogliptin noninferior volt az elsődleges összetett végpont tekintetében (CV mortalitás, nonfatal MI,nonfatal stroke) Alogliptin 11.3% vs placebo 11.8%; HR (upper bound of 95% CI) = 0.96 (1.16) Az alogliptin kezelés nem növelte szignifikánsan a pancreatitis vagy pancreas malignitás kockázatát (vs placebo) Az alogliptin és a placebo csoport nem különbözött szignifikánsan a súlyos mellékhatások tekintetében (hypoglycaemia, malignitás, angioedema, májfunkció emelkedés, eGFR változás) Alogliptin 33.6% vs placebo 35.5%; P=0.14

SAVOR-TIMI: eredmények összegzése 1 A saxagliptin noninferior volt az elsődleges összetett végpontok tekintetében (CV mortalitás, nonfatal MI, nonfatal stroke) Saxagliptin 7.3% vs placebo 7.2%; HR (95% CI) = 1.00 (0.89–1.12) A saxagliptin kezelés nem növelte szignifikánsan a pancreatitis vagy a pancreas carcinoma előfordulását (vs placebo) A saxagliptin kezelés fokozott hypoglycaemia kockázattal járt (vs placebo) (15.3% vs 13.4%; P<0.001) A saxagliptin kezelés nem növelte szignifikánsan a thrombocytopenia, lymphocytopenia, infekciók, malignitás, bőr hypersensitiv reakciók, csonttörés, májeltérés kockázatát

EXAMINE és SAVOR-TIMI: Szívelégtelenség miatti hospitalizáció SAVOR-TIMI 3 Saxagliptin n=8,280 Placebo n=8,212 HR (95% CI) HHF3.5%2.8%1.27 (1.07–1.51) EXAMINE 1,2 Alogliptin n=2,701 Placebo n=2,679 HR (95% CI) HHF a 3.9%3.3%1.19 (0.89–1.58) SAVOR-TIMI: a szívelégtelenség miatti hospitalizáció szignifikánsan magasabb volt a saxagliptin csoportban 3 – A szívelégtelenség okozta mortalitás nem különbözött szignifikánsan (0.5%) 3 EXAMINE: post-hoc analízis során tendenciaszerű növekedés látható ( P =NS) az alogliptin kezelés mellett 2

Primary Results 8th June 2015

Glycemic Control Least Squares Mean HbA1c ± 1SD Overall LS Mean difference -0.29% (-0.32, -0.27), p< Green JB et al. NEJM 2015; DOI: /NEJMoa

Primary Composite Cardiovascular Outcome* PP Analysis for Non-inferiority * CV death, nonfatal MI, nonfatal stroke, hospitalization for unstable angina Green JB et al. NEJM 2015; DOI: /NEJMoa

Sitagliptin n=7332 Placebo n=7339 All-cause mortality547 (7.5%)537 (7.3%) 2.48 per 100 pyrs2.45 per 100 pyrs ITT HR=1.01 (0.90, 1.14), p=0.88 Non-cardiovascular167 (2.3%)171 (2.3%) Unknown*109 (1.5%)107 (1.5%) Cardiovascular Sudden cardiac death72 (1.0%)73 (1.0%) Acute myocardial infarction21 (0.3%)27(0.4%) Heart failure28 (0.4%)35 (0.5%) Stroke29 (0.4%)36 (0.5%) Other cardiovascular8 (0.1%)5 (0.1%) Presumed cardiovascular113 (1.5%)83 (1.1%) All-cause Mortality (ITT Population) * Counted as cardiovascular for the primary analysis Green JB et al. NEJM 2015; DOI: /NEJMoa

Hospitalization for Heart Failure* ITT Analysis * Adjusted for history of heart failure at baseline Green JB et al. NEJM 2015; DOI: /NEJMoa

Az eredmények összegzése Az elsődleges összetett CV végpontok tekintetében (CV halálozás, nonfatal MI, nonfatal stroke, instabil angina miatti hospitalizáció) sitagliptin, placebóval összehasonlítva noninferior, és nem superior A másodlagos összetett CV végpontok tekintetében (CV halálozás, nonfatal MI, nonfatal stroke) sitagliptin, placebóval összehasonlítva noninferior, és nem superior A szívelégtelenség miatti hospitalizáció nem különbözött a sitagliptin and placebo csoportban A súlyos hypoglycemia előfordulása nem különbözött a sitagliptin és placebo csoportban Green JB et al. NEJM 2015; DOI: /NEJMoa

Az eredmények összegzése Az infekció és infekció okozta halálozás nem különbözött a sitagliptin és placebo csoportban A malignitás incidenciája nem különbözött a sitagliptin és placebo csoportban Az igazolt akut pancreatitis előfordulása ritka volt, de számszerűleg gyakoribb volt a sitagliptin csoportban Az igazolt pancreas carcinoma előfordulása ritka volt, de számszerűleg gyakoribb volt a placebo csoportban Green JB et al. NEJM 2015; DOI: /NEJMoa

Összegzés A TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálat volt A vizsgálat célja volt a lehetőség szerinti legkisebb különbség biztosítása a glikémiás helyzet vonatkozásában, hogy a CV események előfordulását ne befolyásolja a jobb anyagcsere helyzet, ezért csak kis különbség volt a HbA 1c szintekben a sitagliptin és a placebo csoport között A sitagliptin hatékonysága mégis igazolódott a vizsgálat folyamán, mert az inzulinkezelés megkezdése és az antidiabetikus kezelés egyéb szerekkel történő kiegészítése gyakoribb volt a placebo csoportban, mint a sitagliptin alkalmazása során. Green JB et al. NEJM 2015; DOI: /NEJMoa

Köszönöm a figyelmet!