Chronicus májbetegségben kialakuló haemostasis eltérések “A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája” november , Budapest Dr. Nemes László Országos Haemophilia Központ és Haemostasis Szekrendelés Magyar Honvédség Egészségügyi Központ Budapest

Haemosztázis eltérések chr. májbetegségben – Tartalom Budapest, 2015

Szintézis: 1.Procoaguláns factorok 2.Inhibitorok 3.Fibrinolítikus faktorok 4.Fibrinolítikus inhibitorok 5.Thrombopoetin Lebontás: ua. A máj szerepe a hemosztázisban Budapest, 2015

A VÉRALVADÁSI FAKTOROK LEGFONTOSABB FIZIOLÓGIAI JELLEMZŐI FaktorNév Típus TermelődésMin. hemoszt.FéléletidőRecovery helyeplazmakonc.(dózis %-a) IFibrinogén Szubsztrát Máj25-50(%) (h)50 IIProtrombin Proteáz Máj III Szöveti faktor Kofaktor Ér, szövetek--- IVKalciumion VLabilis faktor Kofaktor Máj VIIProkonvertin Proteáz Máj VIIIAHF Kofaktor Máj, RES vWFv.Willebrand Adhézió Érfal Megakariocita IXChristmas Proteáz Máj XStuart-Prover Proteáz Máj XIPTA Proteáz Máj XIIHageman Proteáz Máj060- XIIIFSF Transzamidáz Máj, trombocita PKFletcher Proteáz Máj35 HMWKFitzgerald Kofaktor Máj PC Va,VIIIa inakt. Máj8 PS aPC-kofaktor Máj? AT-III XII,XI,X,IX,II i. Máj48 HC-II Xa, II a inakt. Budapest, 2015

A hemosztázis-zavar mechanizmusa cirrhosisban

A hemosztázis-zavar mechanizmusa cirrhosisban: csökkent szintetikus kapacitás I. A prokoagulánsok csökkent szintézise 1. K-vitamin dependens faktorok (II,VII, IX, X) - zimogénszint csökken - K-vitamin fölhasználás csökken - hipokarboxilált faktor-release 2. Nem K-vitamin depedens faktorok (fibrinogén és kontakt-aktivációs csoport) - FI (fibrinogén) szint csökken - FV * hepatocelluláris szintézis csökken * RES release növekszik * a májbetegség progressziójával párhuzamosan csökken ( ” prediktor ” ) Kivétel: nem a májban termelődő faktorok: 3. FVIII (RES) és vWF (megakariocita, trombocita, endotél) növekszik 4. t-PA (endotél), u-PA (vese) II. A véralvadás inhibitorainak csökkent szintézise 1. antitrombin-III 2. protein C (korai, szenzitív jellemző) 3. protein S (késői jel) Budapest, 2015

A hemosztázis-zavar mechanizmusa cirrhosisban: diszfunkcionális/aberráns faktorok szintézise 1. Dysfibrogenaemia - trombin idő: megnyúlt - reptiláz idő: megnyúlt - fibrinogén-koncentráció: normális (immunológiai meghatározás) - koagulometriás meghatározással a firinogén-koncentráció csökkent 2.Diszfunkcionális von Willebrand faktor szintézise - von Willebrand faktor aktivitás < antigén-meghatározás (a nagy molekulatömegű (HMW) multimerek mennyisége csökken) 3. A gamma-karboxiláció zavara - K-vitamin hiány - a K-vitamin utilizáció zavara - hepatocelluláris károsodás 4. kóros V és VIII faktor (funkcionális aktivitás < antigén szint meghatározás) Budapest, 2015

A hemostázis-zavar mechanizmusa cirrhosisban: a clearance-mechanizmusok defektusa - aktivált faktorok ( IXa, Xa, XIa) - faktor/antifaktor komplexek (aktivációs komplexek) /trombin/antitrombin (T/AT) komplex, plazmin/antiplazmin (P/AP) komplex/ - fibrin degradáció produktomok (FDP), fibrin monomer (FM), trombocita 3 faktor (PF-3), ” hemosztatikus debris ” - endotoxin - fibrinolítikus faktorok Budapest, 2015

A hemosztázis-zavar mechanizmusa cirrhosisban: a koagulációs faktorok gyorsult lebontása 1.DIC (KRONIKUS, KOMPENZÁLT, LOW GRADE) definíciója Jól körülhatárolható kórállapotokat kisérő * szisztémás trombo-hemorrágiás betegség ÉS1. prokoaguláns-aktiváció 2. fibrinolítikus aktiváció 3. inhibitor-konszumció 4. szervkárosodás vagy szervelégtelenség (biokémiai) következményei DIC okai:* májsejt- nekrózis - a prokoaguláns aktivitás növekszik! * bél eredetű endotoxin-realase * a faktorok lebontása csökken * a véralvadás inhibitorainak csökkent koncentrációja (AT-III, PC, PS) A DIC következményei:- hypofibrinogenaemia - thrombocytopenia - a fibrin(ogén) degradációs produktumok (FDP) koncentrációja növekszik - az V és VIII faktorok koncentrációja c sökken

A hemosztázis-zavar mechanizmusa cirrhosisban: a koagulációs faktorok gyorsult lebontása 2. FOKOZOTT FIBRINOGENOLYSIS ÉS HYPERFIBRINOLYSIS OKAI:* a plazminogén-aktivátorok szintézise nem változik * a plazminogén-aktivátorok lebontása csökken * a fibrinolízis inhibitorainak termelődése csökken * krónikus DIC Diagnózis: Euglobulin lízis idő: rövidül, FDP : nő, t-PA: nő 3. CONSUMPTIO AZ ASCITES-FOLYADÉKBAN

A hemosztázis-zavar mechanizmusa cirrhosisban: trombocita-eredetű vérzékenység 1. Thrombocytopenia - hypersplenia - folsavhiány - az alkohol toxikus hatása - DIC 2. Thrombocytopathia - diszfunkcionális vWF - disfibrinogenaemia - FDP-koncentráció növekszik - a trombocita-membrán rendellenességei Diagnózis: - aggregáció: csökken - adhézió: csökken - retrakció: csökken - prokoaguláns-aktivitás: csökken (PF3) - vérzési idő (lvy): megnyúlik

A hemosztázis-zavar mechanizmusa cirrhosisban: K-vitamin hiány - az epesav-kiválasztás csökken (maldigestio) - exokrin pancreas-inszuffiencia (maldigestio) - malnutritio - K-vitamin dependens alvadási faktorok: II, VII, IX, X, PC, PS

A hemosztázis-zavar mechanizmusa cirrhosisban: végeredmény Thrombopenia/pathia Csökkent prokoaguláns faktorszintek Csökkent inhibitor szintek Csökkent fibronolítikus faktorszintek Emelkedett FVIII/vWF, t-PA, PAI-1

Thrombopenia/pathia PI (INR), APTI emelkedés A hemosztázis-zavar mechanizmusa cirrhosisban  Vérzés?

Endothel sérülés alva dék Throm bus Folyékony vér

A hemosztázis-zavar mechanizmusa cirrhosisban

Quick) teszt? Mit mér a PI/INR ( Quick) teszt? Quick AJ. J Biol Chem 1935; 109: LXXIII A citrátos plasma alvadási idejének meghatározása thromboplastin és calcium chloride hozzáadása után Thromboplastin Prothrombin + Ca Thrombin Fibrinogen Fibrin Nem méri a teljes thrombin potenciált és az inhibitor hatásokat valamint a fibrinilízist

Globális haemostasis tesztek 50 akut májelégtelenségben szenvedő beteg Rutin laboratórium: INR~3, FVII~5%, FV~15%, PC~5%, AT~35% Thromboelastographia eredmény: 63%-ban minden parameter normal range-ben 8% hypercoagulabilis sztátusz Thrombin generatio: Normal J Thromb. Haemost ;10:1312

Májbetegek hemosztázis-zavarainak klinikai tünetei 1. Tünetmentes/ kompenzált: - vérzés csak beavatkozás és trauma után 2. Minor vérzés: - petechia - suffusio - epistaxis - haematoma 3. Major (életveszélyes) vérzés: - gasztrointesztinális (ulcus, erosio, varix - anatómia és hemodinamikai ok!)

A hemosztázis zavarát jelző laboratóriumi eltérések cirrhosisban 1. Szűrővizsgálatok3. Hyperfibrinolysis igazolása * PI* Euglobulin-lízis idő: csökken * PTI* FDP: nő * TI* t-PA: nő * Fibrinogén* Tromboelasztogram(TEG): jellemző * Vérzési idő (Ivy)* D-dimer: normális 2. DIC igazolása * FVIII: csökken * D-dimer: nő * Fibrinogén: csökken * Trombocitaszám: csökken * Fragmentociták * Trombin/ antitrombin (T/AT) komplex: nő * Plazmin/antiplazmin (P/AP) komplex: nő * Fibrin(ogén) degradációs produtumok (FDP): nő * Fibrin monomer (FM): nő

Aktív vérzés chronicus májbetegségben 1.A legtöbb vérzés nem a haemostasis zavarral függ össze: haemodinamikai ok, varix, sebészi ok 2.Haemostasis zavarral összefüggő vérzések jellemzői: több szimultán vérzésforrás, perzisztáló szivárgó vérzés sebészileg nem körülhatárolható helyről 3. Therápia: FFP, thrombocyta koncentrátum (‹ és vagy thrombopathia) antifibrinolyticum (tranexamsav – Exacyl) Fibrinogén koncentrátum PCC? rFVIIa? Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;11(11):675-82

Beavatkozások chronicus májbetegségben

Köszönöm a figyelmet! “A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája” november , Budapest Chronicus májbetegségben kialakuló haemostasis eltérések

A hemosztázis-zavarok terápiája cirrhosisban 1. K- vitamin(ha a PI megnyúlása > 4mp) Hatás: 24 óra alatt Dózis: mg/die s.c., i.m., i.v. 2. FFPHátránya: volumenterhelés (Alternatíva: plazma-exchange, exchange-transzfúzió) Dózis: ml/tskg ( 4-8 E) * 4 E vvs-konc. adása után + 2 E 3. Trombocita koncentrátum- vérzés esetén - beavatkozás előtt - trombocitaszám < 50 G/l - trombocytopathia - masszív transzfúzió - 4E vvs - konc.adása után 8-16 E

A hemosztázis-zavarok terápiája cirrhosisban 4. Cryopraecipitatum 5. PCC( aktivált alvadási faktorok) 6. AT-III koncentrátumDIC jelei estén ( 15 E/tskg= E) 7. PC koncentrátum 8. Vasopressin (pitressin)Dózis: 0,2-0,4 E/perc inf. 9. DDAVP(desmopressin: Adiuretin, Minirin, Stimate, Octostim) 0,3-0,4 ug/kg=20-30 ug sc. vagy iv. 10. Antifibrinolitikum( EAC, Cyklokapron, aprotinin) 11.NSAID kerülése 12. Heparin( 2x5.000 E s.c. Ca-heparin)