DR. KOLTAI KATALIN PTE KK I. sz. BELGYÓGYÁSZATI KLINIKA PÉCS BELGYÓGYÁSZATI SZAKVIZSGA ELŐKÉSZÍTŐ KURZUS Trombocita gátló kezelés

Acetil-szalicilsav Gurbel, Br J Cardiol 2009;17(Suppl 1):S8-S9

P2Y12 gátlók hatásmechanizmusa

Cangrelor (trade name Kengreal in the US and Kengrexal in Europe) is a P2Y12 inhibitor FDA approved as of June 2015 as an antiplatelet drug for intravenous application. Unlike clopidogrel, cangrelor is an active drug not requiring metabolic conversion. Pharmacology Cangrelor is a high-affinity, reversible inhibitor of P2Y12 receptors that causes almost complete inhibition of ADP-induced platelet aggregate. It is a modified ATP derivative stable to enzymatic degradation. It does not require metabolic conversion to an active metabolite. This allows cangrelor’s immediate effect after infusion, and the therapeutic effects can be maintained with continuous infusion. The pharmacokinetics of cangrelor has allow it to rapidly achieve steady-state concentrations with a clearance of 50 L/h and a half-life of 2.6 to 3.3 minutes. Cessation of its administration is associated with rapid removal, and normal platelet function is restored within 1 hour.

GPIIb-IIIa inhibitorok abciximab (Reo-Pro) eptifibatide (Integrilin) tirofiban (Aggrastat)

Eptifibatide (Integrilin) Eptifibatide is approved for use in patients with acute coronary syndrome, including both those patients who are to be managed medically and those undergoing PCI (with or without stent placement). Pharmacodynamics Eptifibatide is dosed as an intravenous bolus followed by continuous infusion and attains a peak plasma concentration within 4–6 h after dosage. It has a half-life of 2.5 h. The kidneys account for ~50% of drug clearance; therefore, dosing should be adjusted for renal impairment as defined as a CrCl<50 ml/min. Current manufacturer recommendations state that dosing modifications are not necessary in patients with hepatic impairment.[39] Reversal Agents To date, there are no available reversal agents that can be used in the event of an acute bleed in patients on eptifibatide. Current guidelines recommend platelet transfusions in adjunct to supportive management. Recommended Withholding Period Before Endoscopic Procedures Eptifibatide should be discontinued 2–4 h before any procedure where therapeutic intervention is anticipated or planned.

Tirofiban (Aggrastat) Tirofiban is a reversible glycoprotein IIb/IIIa inhibitor approved for use in patients with acute coronary syndrome, including patients who are managed medically and those individuals undergoing PCI (with or without stent placement).[40] Pharmacodynamics Tirofiban is dosed as an intravenous bolus that is to be continued through and following angiography. It reaches a peak plasma concentration 2 h after dosage with a half-life of 2 h. Renal pathways account for ~65% of the clearance. Renal dosing is therefore required in patients with a CrCl<30 ml/min. Current manufacturer recommendations state that dosing modifications are not necessary in patients with hepatic impairment.[40] Reversal Agents To date, there are no available reversal agents that can be used in the event of an acute bleed in patients on tirofiban. Current guidelines recommend platelet transfusions in adjunct to supportive management. In contrast to abciximab, tirofibran is dialyzable and, therefore, when immediate reversal is required hemodialysis should also be considered.[34] Recommended Withholding Period Before Endoscopic Procedures Tirofiban can be stopped at the start of the procedure without harmful hematological effects.

Abciximab (Reopro) Abciximab is approved for its use in individuals undergoing PCI (with or without stent placement). Pharmacodynamics: Abciximab is dosed as an intravenous bolus administered 10–60 min before PCI, followed by continuous infusion for 12 h.It attains a peak plasma concentration 2 h after dosage with a half- life of 0.5 h. The primary mechanism of drug elimination is unknown but catabolism or proteolytic degradation with negligible renal excretion is expected. Current manufacturer recommendations state that dosing modifications are not necessary in patients with renal or hepatic impairment. Reversal Agents To date, there are no available reversal agents that can be used in the event of an acute bleed in patients on abciximab. Current guidelines recommend platelet transfusions in adjunct to supportive management. Recommended Withholding Period Before Endoscopic Procedures: Abciximab should be discontinued 12–24 h before any procedure, with 24 h being preferred

Trombocita aggregáció gátlás primer prevencióként az ajánlások tükrében American College of Chest Physicians (ACCP) 2012-es útmutató: 50 évnél idősebbekben igazolt, tünetes kardiovaszkuláris betegség nélkül is javasolják az alacsony dózisú aszpirin ( mg/nap) alkalmazását. Ez az irányelv kitér az aszpirin és a rák incidencia összefüggésére és tárgyalja az aszpirin lehetséges hatását az összmortalitásra. Antikoaguláns kezelés esetén nem javasolják az aszpirin primer prevenciós célú alkalmazását. European Society of Cardiology (ESC) 2012 : nem javasolja az aszpirin és a clopidogrel primer prevenciós alkalmazását a major vérzések veszélye miatt. Ez az útmutató nem veszi figyelembe a tumor kockázatot. US Preventive Services Task Force (USPSTF) 2009: egyes válogatott populációkban javasolja az aszpirin alkalmazását tekintetbe véve a relatív cardiovascularis hasznot és a gasztrointesztinális vérzések veszélyét. Nem vizsgálja a rákprevenció kérdését éves férfiakban a myocardialis infarctus prevenciója és éves nőkben stroke prevenció céljából javasolja az alkalmazását.

Trial NameTrial DesignStatus CAPP3Exit Disclaimer Enrolling 3,000 people with Lynch syndrome. Trial will test whether 100, 300, and 600 mg of aspirin per day for 2 years, followed by 100 mg per day, can reduce the risk of all Lynch syndrome-related cancers.Lynch syndrome Currently enrolling participants ASCOLT Enrolling patients recently treated for colorectal cancer to see if 200 mg of aspirin per day for 3 years can improve disease-free or overall survival Currently enrolling participants ASPREE Enrolling 19,000 healthy U.S. participants aged 65 or older to see if the overall benefits (prevention of heart disease, stroke, certain cancers, and dementia) of taking daily low- dose aspirin for 5 years outweigh the risks, especially bleeding. Incidence of nonfatal and fatal cancers is a secondary endpoint. Ongoing, enrollment complete AspECT Enrolled 2,500 participants to test whether two different doses of an acid reflux drug with or without aspirin can reduce the risk of esophageal cancer in people with Barrett esophagusBarrett esophagus Ongoing, enrollment complete

Trombocita aggregáció gátlás Stabil koszorúérbetegség

Trombocita aggregációgátlás NSTE-ACS

Trombocita aggregációgátlás STEMI

Trombocita aggregáció gátlás myocardialis revaszkularizáció során és azután -stabil koszorúérbetegek -NSTE-ACS -STEMI

ESC ajánlások PCI-n áteső stabil koszorúérbetegek antitrombotikus kezelésére

ESC ajánlások PCI-n áteső nem ST elevációs akut koronáriaszindrómás betegek antitrombotikus kezelésére

ESC ajánlások primer PCI-n áteső STEMI betegek antitrombotikus kezelésére

TT stent implantációt követően

Antitrombotikus kezelés PCI-n áteső, oralis antikoagulálást igénylő betegekben

Trombocita aggregációgátlás Perifériás érbetegség

Tromboprofilaxis pitvarfibrillációban

Teszt/ Márkanév Gyógyszerek, melyekre érzékeny: AktivációJelKivitelezésKlinikai alkalmazás/ korreláció a HPR és a kardiovaszkuláris események között Optikai aggregometria ASA clopidogrel és más tienopiridinek NSAID arachidonsav, kollagén, adrenalin, ADP, ristocetin fényátereszté s változása Nagy mintaigény Laboratórium, Időigényes Gyenge reprodukálhatóság Képzett asszisztens Kongenitális és szerzett trombocita funkció zavarok szűrése ( M. Glanzmann, storage pool betegségek, von Willebrand betegség) Van korreláció PFA-100ASAkollagén adrenalin ADP záródási idő- másodpercek alatt Ágy mellettiASA monitorozása von Willebrand betegség szűrése Nincs korreláció Innovance © PFA P2Y clopidogrelADP, PGE1, kalcium-klorid Clopidogrel monitorozása Nincs korreláció MultiplateASA, clopidogrel GPIIb-IIIa antagonisták ADP, ADP+PGE1 TRAP-6 impedancia- változás Pipettázás szükséges ASA, clopidogrel, GPIIb- IIIa eceptor antagonisták monitorozása Van korreláció VerifyNowASA, clopidogrel GPIIb-IIIa antagonisták Arachidonsav ADP+PGE1 TRAP fényátereszté s változása Ágy mellettiKlinikai szenzitivitás : 0.99 Klinikai specifitás: Van korreláció VASPclopidogrel-áramlási citometria Laboratórium Képzett technikus Időigényes Van korreláció

Klinikai vizsgálatok I. Az in vitro ASA rezisztencia előrejelzi a klinikai rezisztenciát ReferenciaTesztek Mueller Thromb Haemost 1997ADP- és kollagén indukálta teljes vér aggregáció Eikelboom Circ 2002vizelet 11-dehidro-tromboxán B 2 Gum JACC 2003Arachidonsav és ADP-indukálta trombocita aggregáció Chen JACC 2004VerifyNow Poston J Thorac Cardiovasc Surg 2006 többféle Ohmori J Thromb Haemost 2006Kollagén-indukálta trombocita aggregáció Chen Am J Med 2007VerifyNow

„trombocita aggregáció gátló rezisztencia”: a gyógyszer nem éri el a célját (pl. csökkent bioavailabilitás miatt) in vivo inaktiváció negatív interakció más szerekkel a gyógyszer hatástani céljának változása „terápia melletti magas (reziduális) trombocita reaktivitás”, HPR

Klinikai vizsgálatok II. A magas trombocita reaktivitás összefügg a klinikai kimenetellel PCI-n átesett betegekben VizsgálatNEszközBetegcsoportKimenetel Blindt et al. 99VASPPCIST (6 hónap) Bonello et al. 144VASPPCIMACE (6 hónap) Breet et al. 1069Optikai aggregometria VerifyNow PlateletWorks IMPACT-R PFA-100 Elektív PCIMACE (1 év) Buonamici et al. 804Optikai aggregometriaPCI+ DES implantációST (6 hónap) Cuisset et al. 598Optikai aggregometriaPCI (ACS)ST (30 nap) Estehardi et al. 219MultiplatePCIMACE (30 nap) Frere et al. 195VASP Optikai aggregometria PCI (ACS)MACE (30 nap) Geisler et al. 1019Optikai aggregometriaPCIST (3 hónap) Gurbel et al. 297Optikai aggregometriaElektív PCIMACE (2 év) Marcucci et al. 683VerifyNowPCI (ACS)MACE (1 év) Price et al. 380VerifyNowPCI+DES implantációMACE (6 hónap) Sibbing et al. 1608MultiplatePCI+DES (elektív és ACS)Definitív ST (30 nap)

Klinikai vizsgálatok III. A trombocita aggregometria eredménye és a vérzéses szövődmények összefüggése VizsgálatBetegekTrombocita aggregometriás módszer Vérzés Sibbling et al. (J. Thromb Haemost, 2010) PCI-n átesettek, 600 mg clopidogrel előkezelés (n=2533) ADP-indukálta aggregáció<188 AU min a major vérzés független prediktora Cuisset et al. (EuroIntervention, 2009) NSTEMI (n=597)ADP-indukálta aggregációKezelést követően <40% trombocita aggregáció mellett a major és minor vérzés kockázata fokozódik Gurbel et al. (Am. Heart J, 2010) PCI-n átesettek, kettős aggregáció gátló terápia (n=225) MA-ADP trombocita mapping vizsgálat MA (ADP)≤31 mm a PCI-t követő vérzés előrejelzője lehet Chen et al. (J. Thorac Cardiovasc Surg, 2004) ≤6 nappal CABG előtt clopidogrellel kezelt betegek (n=45) ADP-indukálta aggregáció<40 % pre-heparin ADP- indukálta aggregáció 92 %- ban előre jelezte a súlyos, transzfúziót igénylő vérzéseket Reece et al. (Anaesthesia, 2011) CABG műtéten átesett betegek (n=44) ADP ill. TRAP-indukálta aggregáció, LTA A transzfúzióra szoruló betegek esetén csökkent aggregáció

Trombocita aggregáció gátlás-általános ajánlások AjánlásOsztálySzint Proton pumpa gátló alkalmazása javasolt kettős aggregáció gátló kezelésben részesülő betegeknél, ha az anamnézisben peptikus fekély, vagy más, többszörös rizikófaktorok szerepelnek (Helicobacter pylori fertőzés, 65 év feletti életkor, vagy antikoaguláns/NSAID/steroid kezelés egyidejű alkalmazása) IA Stabil koszorúérbetegekben napi 75 mg clopidogrel javasolt ASA intolerancia esetén IB Trombocita aggregometria vagy genetikai vizsgálat megfontolandó egyes magas kockázatú helyzetekben (stent trombózis az anamnézisben, problémás compliance, rezisztencia gyanúja, magas vérzéses kockázat) IIbC Nem javasolt a rutin trombocita funkció vizsgálat vagy genetikai vizsgálat a trombocita aggregációgátlás egyéni beállítására elektív stent implantáció előtt vagy után sem clopidogrel, sem ASA kezelés esetén IIIA 2014 ESC/EACTS Guidelines

Kettős trombocita aggregáció gátló kezelésben részesülő betegek pre-operatív menedzselése

Köszönöm a figyelmet!