Tímusz Lép Csontvelő Nyirokcsomó Madulák Féregnyúlvány Elsődleges (központi) és másodlagos (perifériás) nyirokszervek: Az elsődleges nyirokszervek az immunrendszer sejtjei képződésének/érésének helyei, a másodlagos nyirokszervek az immunválasz központi területei !!
Az immunrendszer sejtjei
AZ IMMUNRENDSZER FELADATAI Ártalmatlan és káros behatások elkülönítése STRESSZ ÉS VESZÉLY JELEK ÉRZÉKELÉSE TERMÉSZETES IMMUNITÁS Saját és nem-saját struktúrák elkülönítése ANTIGÉN-SPECIFIKUS FELISMERÉS ADAPTÍV IMMUNITÁS Természetes immunitás azonnali reakció -nem antigén-specifikus - nincs memória Adaptív immunitás több nap alatt alakul ki - antigén-specifikus - van memória Humorális immunválasz Celluláris immunválasz ! !
A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS SAJÁTSÁGAI Természetes immunitás mechanizmusai Szerzett immunitás mechanizmusai Gyors válasz (órák) Lassú válasz (napok, hetek) Ugyanazok a receptorok Sokféle receptor Korlátozott számú specificitás Számos, szelektív specificitás Az immunválasz során nem változik Javul az immunválasz során KÖZÖS MECHANIZMUSOK A KÓROKOZÓK ELTÁVOLÍTÁSÁRA !! Monociták/makrofágok, dendritikus sejtek, granulociták, NK sejtek, komplement rendszer B illetve T limfociták
Természetes immunitás Adaptív immunitás T-sejt B-sejt Intracelluláris kórokozók Extracelluláris kórokozók Az Immunrendszer felépítésnek vázlata
Az immunrendszer legfőbb funkciói: Felismerés Kommunikáció Elimináció (effektor funkciók)
Természetes immunitás Adaptív immunitás T-sejt B-sejt Intracelluláris kórokozók Extracelluláris kórokozók Felismerés Kommunikáció Elimináció Az immunrendszer felépítésnek vázlata
Természetes immunitás Adaptív immunitás T-sejt B-sejt Intracelluláris kórokozók Extracelluláris kórokozók Felismerés Az immunrendszer felépítésnek vázlata
A természetes immunrendszer felismerő mechanizmusai
A FELISMERÉS NEM ELKERÜLHETŐ TERMÉSZETES (VELESZÜLETETT) IMMUNITÁS Első védelmi vonal A patogénekben minél gyakrabban előforduló, az emberi sejtekre nem jellemző struktúrák, és/vagy veszély jelek felismerése a cél MINTÁZAT FELISMERŐ RECEPTOROKKAL (PRR) ! ! Monociták/makrofágok, dendritikus sejtek, granulociták, (de NK, T, B-sejtek is.)
A FELISMERÉS NEM ELKERÜLHETŐ TERMÉSZETES (VELESZÜLETETT) IMMUNITÁS Első védelmi vonal A patogénekben minél gyakrabban előforduló, az emberi sejtekre nem jellemző struktúrák, és/vagy veszély jelek felismerése a cél Duplaszálú RNS Bakteriális sejtfal Flagellin MINTÁZAT FELISMERŐ RECEPTOROKKAL (PRR) ! ! Monociták/makrofágok, dendritikus sejtek, granulociták, (de NK, T, B-sejtek is.) ! ! ! !
Veszély jelek Nekrotikus sejthalál Szöveti sérülés, stressz Pl extracelluláris ATP, hő sokk fehérje… A mintázat felismerő receptorok felelősek a DAMP-ok felismerésért is. !!
MIT ÉS HOGYAN ISMERNEK FEL A TERMÉSZETES IMMUNRENDSZER SEJTJEI? Patogén csoportokra jellemző közös mintázat Pathogen-asszociated molecular pattern PAMP danger -asszociated molecular pattern DAMP felismerő receptor Pattern Recognition Receptor PRR MINTÁZAT FELISMERŐ RECEPTOROK Veleszületett immunitás Ősi !!
OPSZONIZÁLÁS OPSZONIN NÉLKÜL OPSZONINNAL IDŐ fagocitózis Megkönnyíti a patogén felismerését a természetes immunrendszer sejteinek, befolyásolja a válaszreakciót. Fc vagy komplement receptor ! ! Legfőbb opszoninok: Ellenanyag Komplement fragmensek Akut fázis fehérjék
A természetes immunrendszer felismerő mechanizmusai PRR: PAMP vagy DAMP + Opszoninok (az opszoninikat nem PRR-okon keresztül ismeri fel)
A szerezett immunrendszer antigén felismerése
1. A B-sejtek antigén felismerése Antigén: amit az immunrendszer felismer
A B-sejtek antigén felismerő receptora a sejtfelszíni ellenanyag molekula, vagy B-sejt receptor (BCR) !!
AZ ELLENANYAGOK (antitest, immunglobulin) SZERKEZETE Könnyű lánc (L) Nehéz lánc (H) VL CL VH CH Szimmetrikus molekula két azonos könnyű lánc, két azonos nehéz lánc Konstants (C) és variábilis (V) domének A variábilis domének felelősek az antigén felismerésért (nehéz és künnyű lánc együtt) A nehéz lánc konstans doménjei az effektor funkciókért ! ! !
AZ ELLENANYAGOK SZERKEZETE A variábilis domének felelősek az antigén felismerésért A könnyű és nehéz láncok variábilis doménjei együtt alakítják ki az antigén kötő zsebet Egy ellenanyag két azonos antigén kötő zsebbel rendelkezik !!
ellenanyag BCR (B-sejt receptor) ! ! Jelátadó láncok Csak a B s Transzmembrán domén Sejtfelszíni Szolubilis Antigén felismerés, B-sejt aktiváció Antigén felismerés, effektor funkciók Csak a B sejtek felszínén csak plazmasejtek termelik B-sejt plazmasejt
B-sejt: Ellenanyag a sejtfelszínen (BCR) funkció: sejtaktiválás Plazma sejt: Ellenanyag termelés, ellenanyag közvetített effektor funkciók Ellenanyag két formája -sejtfelszíni -szolubilis (Plazma sejt felszínén nincs ellenanyag!!) A sejtfelszíni és a szolubilis ellenanyag ugyanazt az antigént ismeri fel ! !
Humán Immunglobulin Osztályok IgG - gamma nehézláncok IgM - mü nehézláncok IgA - alfa nehézláncok IgD - delta nehézláncok IgE - epszilon nehézláncok könnyűlánc típusok kappa lambda Izotípusok! ! !
A szerezett immunrendszer antigén felismerése 1. A T-sejtek antigén felismerése
T-sejt APC T sejt Antigén prezentáló sejt TCR Peptid/ MHC kapcsolat A T-sejt és az antigén prezentáló sejt kapcsolata ! ! !
A T-SEJTEK CSAK AZ MHC MOLEKULÁKAT HORDOZÓ ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK JELENLÉTÉBEN A SEJTFELSZÍNEN MEGJELENŐ ANTIGÉN EREDETŰ PEPTID – MHC KOMPLEXEKET ISMERiK FEL AZ T Nincs T-sejt válasz oldott Ag Sejtfelszíni natív Ag Peptid antigének Sejtfelszíni MHC- peptid komplex T-sejt válasz Sejt felszíni peptidek APC ! ! A T sejtek a korokozókat eredeti alakjukban nem ismerik fel. A felismerés egy közvetítő, antigén prezentáló sejtet igényel. Az antigén prezentáló sejt felszínén megjelenő MHC molekulákhoz kapcsolódo peptideket, (melyek származhatnak korokozókból) ismerik fel a T sejtek
A TCR egyszerre ismeri fel az MHC-t és a peptidet ! ! MHC TCR T sejt TCR (T sejt receptor) peptid APC Antigén prezentáló sejt
Az MHCI molekulák az összes magvas sejten kifejeződnek. PEPTID 11 33 22 2m2m !! MHC (major histocompatibility complex)
MHCI Endogén antigének bemutatása citotoxikus T sejtek számára ! ! Hogyan érzékeli az immunrendszer a sejten belüli (intracelluláris) fertőzéseket
Endogén Ag CD8 MHCI Az endogén fehérjékből (saját, vírus, tumor…) származó peptideket az I. típusú MHC molekulák kötik Citotoxikus, CD8+ T-sejtek ismerik fel Tc MHCI Minden magvas sejten megjelenik Összefoglalás: ! !
MHCII Exogén eredetű antigének bemutatása A segítő T sejteknek ! !
22 11 22 11 Az MHCII molekulák csak a hivatásos antigénperzentáló sejteken fejeződnek ki. Dendritikus sejt Makrofág B-sejt !!
MHCII általi bemutatás csak a professzionális antigénprezentáló sejtek által. Ezen sejtek által (speciálisan,aktívan) felvett fehérjék kerülhetnek kapcsolatba az MHCII-vel Dendritikus sejt Makrofág B-sejt ! !
Exogén Ag Th Az exogén fehérjékből származó peptideket (extracelluláris saját, patogén, allergén) a II. típusú MHC molekulák kötik A CD4+ helper T-sejtek ismerik fel CD4 MHCII Professzionális prezentáló sejtek! DC Makrofág B-sejt ! ! Összefoglalás:
MHCII általi bemutatás: csak a professzionális antigénprezentáló sejtek által Exogén antigének bemutatása Helper (segítő) T -sejtek CD4+ T sejteknek ! !
A T-sejtek antigén felismerő receptora a T-sejt receptor (TCR) !!
Hasonlóságok az immunglobulinnal: Immunglobulin domének (amiben disszulfid hidakkal létrehozott kovalens kötések biztosítják a domén struktúrát. Illetve a láncok közti kapcsolatot) Konstans és variábilis domének minden láncban A két lánc együtt alakítja ki a kötőhelyet A variábilis domének felelősek az antigén felismeréséért ! T sejt antigén felismerő receptora: TCR ! Két lánc alkotja, az α és lánc (vagy γ és δ)
Nincs szolubilisTCR, csak sejtfelszíni ‘egy karú’ Egy kötőhely! Antigén receptor TCR ! ! A B- ÉS T-SEJTEK ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTORAI HASONLÓ SZERKEZETŰEK, DE:
AZ MHC KORLÁTOZÁS JELENSÉGE Egy adott T-sejt receptor egy adott MHC – peptid komplex felismerésére képes Ha ugyanaz az MHC egy másik peptidet köt, a T-sejt felismerés nem jön létre ! !
Endogén Ag AZ EXOGÉN ÉS ENDOGÉN ANTIGÉNEK FELISMERÉSE Exogén Ag Th Az exogén fehérjékből származó peptideket (extracelluláris saját, patogén, allergén) a II. típusú MHC molekulák kötik A CD4+ helper T-sejtek ismerik fel CD8 MHCI CD4 MHCII Az endogén fehérjékből (saját, vírus, tumor) származó peptideket az I. típusú MHC molekulák kötik Citotoxikus, CD8+ T-sejtek ismerik fel Tc ! ! TCR peptid
MHCII általi bemutatás: Csak a professzionális antigénprezentáló sejtek által Exogén antigének bemutatása Helper (segítő) T -sejteknek CD4+ T sejteknek MHCI általi bemutatás: Minden magvas sejt Endogén antigének bamutatása Citotoxikus (ölő) T-sejtekenk CD8+ T sejtek ! !
B sejt epitópT sejt epitóp (B sejtek ismerik fel) fehérjék szénhidrátok lipidek DNS szteroidok stb. - mesterséges vegyület is lehet! szöveti vagy oldott (T sejtek ismerik fel) peptidek (8-23 aminosav) (szigorú méretbeli kötöttség!) APC által történő bemutatás szükséges (MHC) ! ! Epitóp, az antigén azon része, amely közvetlenül kapcsolódik a B vagy T sejt receptorhoz Antigén az a struktúra amit a B vagy T sejtek felismernek
Különböző mikrobák Azonos mintázat felismerő receptor Természetes immunrendszer felismerő mechanizmusa T-sejt felismerő mechanizmusa Különböző patogénből származó peptideket, külöböző T sejt receptor ismeri fel Tc APC Tc APC pepti d MHC
Különbö ző mikrobák Azonos mintázat felismerő receptor Fizikai kapcsolat a mikróba és a felismerő sejt között Közvetlen felismerés vagy opszonizáció Közvetlen kapcsolat az antigénprezentáló sejt és a T sejt között -A T sejt nem kerül közvetlen kapcsolatba a korokozóval Különböző patogénből származó peptid, különböző T sejt receptor ismeri fel Természetes immunrendszer felismerő mechanizmusa T-sejt felismerő mechanizmusa APC T peptid MHC T
MIT ÉS HOGYAN ISMERNEK FEL A KÉT VÉDELMI VONAL SEJTJEI? Patogén csoportokra jellemző közös mintázat Pathogen-asszociated molecular pattern PAMP felismerő receptor Pattern Recognition Receptor PRR különböző PRR-receptor Több millió különböző antigén receptor A patogének eltérő egyedi szerkezeti egységeit felismerő antigén receptor RECEPTOROK Veleszületett immunitás Ősrégi 450 millió éve Szerzett immunitás ! !
Természetes immunitás Adaptív immunitás T-sejt B-sejt Intracelluláris kórokozók Extracelluláris kórokozók PRR (Mintázat felismerő receptor) TCR (T-sejt receptor) BCR (B-sejt receptor) PRR (Mintázat felismerő receptor) TCR (T-sejt receptor) BCR (B-sejt receptor) Az Immunrendszer felépítésnek vázlata Felismerés !!
Vizsga ‘A’ (első a félévben) vizsga írásban (3*1) Aki ebben a félévben nem volt írásbelin, nem jöhet szóbelizni pont beugró 6 kell 2 felkiáltójeles 2 felkiáltójeles +54 pont könnyű teszt 64/45 (70%) kell +12*3= es as es ös B-irásbeli v. szóbeli C szóbeli
A B és T sejtek jellemzői
Egy B, vagy egy T sejten több azonos sejtfelszíni antigén felismerő receptor, (kb ) de Mindegyik azonos specificitással. (ugyanazt az epitópot ismerik fel) ! ! BT
AZ EGYES B, illetve T LIMFOCITÁK EGYEDI, MÁS-MAS ANTIGÉNT FELISMERNI KÉPES FELISMERŐ RECEPTORT HORDOZNAK Ag Klonálisan megjelenő antigénreceptorok kizárólag a T- és B-limfocitákon találhatóak. ! ! Ag Egyedi specificitású BCR-t hordozó B sejtek
Aktiváció Klonális expanzió AZ ANTIGÉN KÖTŐDÉSE A KIVÁLASZTOTT B, illetve T LIMFOCITÁK FELISMERŐ RECEPTORÁHOZ KLONÁLIS OSZTÓDÁST VÁLT KI B SEJT Antigén felismerő receptor BCR Ag Klonálisan megjelenő antigénreceptorok kizárólag a T- és B-limfocitákon találhatóak. ! ! Az ábra a B sejtek klonális osztódását mutatja
B-sejt plazmasejt 1. Az antigént felismerő, klonális osztódáson átesett B sejtek, ellenanyag termelő plazmasejtekké differenciálódnak. 2. A keletkezett plazmasejtek által termelt ellenanyag és az eredeti B sejt felszínén levő BCR ugyanazat az antigént ismeri fel. ! !
Immunglobulin domén szerkezet nagyszámú, véletlenszerűen létrejövő specificitás T sejt-B sejt hasonlóság: Egy sejt egyféle specificitású receptort hordoz Antigén megjelenése --- csak a felismerő sejtek klonális osztódását váltja ki Utódsejtek specificitása megegyezik a kiindulási sejtével Saját felismerő sejtek az elsődleges nyirokszervekben (csontvelő-tímusz) elpusztulnak TCR-BCR hasonlóság: ! !
A TCR: szerkezetileg eltér (2 lánc, 4 domén) nem ismeri fel a szabad antigént, csak az MHC által prezentált peptideket csak fehérje antigéneket ismer fel nincs szolubilis forma egykarú TCR-BCR különbség: !!
Természetes immunitás Adaptív immunitás T-sejt B-sejt Intracelluláris kórokozók Extracelluláris kórokozók Végrehajtó funkciók Az immunrendszer felépítésnek vázlata
A kórokozók elpusztításának módjai
A természetes immunrendszer végrehajtó funkciói
A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÖlŐ MECHANIZMUSAI Fagocitózis, Patogén elpusztítása oldott anyagokkal (reaktív oxigén gyökök, NO, lebontó enzimek) -- gazdaszervezet károsítása Természetes ölő sejtek aktiválása (a fertőzött/tumoros sejtek vagy a kórokozók közvetlen elpusztítása) Komplement aktiválás ! !
A természetes immunrendszer végrehajtó funkciói
A szerezett immunrendszer végrehajtó funkciói
A B-sejtek végrehajtó (effektor) funkcióit a szolubilis ellenanyag molekula végzi !!
Ellenanyag közvetített effektor funkciók: 1. Neutralizáció (inaktiváció) (variábilis domén közvetíti) Fc rész: 2. Komplement aktiválás Opszonizáción keresztül: 3. Fagocitózis 4. ADCC (antitest függő celluláris citotoxicitás) a természetes ölő sejtek (NK) aktiválásán keresztül ! !
NEUTRALIZÁCIÓ sejtkárosodá s sejtvédelem ! blokkolni a patogének vagy azok toxinjainak aktív helyét, inaktiválni azokat (neutralizáció) !
OPSZONIZÁLÁS OPSZONIN NÉLKÜL OPSZONINNAL IDŐ fagocitózis Megkönnyíti a patogén felismerését a természetes immunrendszer sejteinek, befolyásolja a válaszreakciót. Fc vagy komplement receptor ! ! Legfőbb opszoninok: Ellenanyag Komplement fragmensek Akut fázis fehérjék
! ! Az MHCI által prezentált peptideket a CD8+ citotoxikus T- sejtek (CTL) ismerik fel. Feladatuk a bemutató sejt elpusztítása. (mivel intracelluláris kórokozó jelenlétét bizonyítja a bemutató sejtben) citotoxicitás Az MHCII által prezentált peptideket a CD4+ helper T- sejtek (TH) ismerik fel. Feladatuk az immunrendszer többi sejtjének segítése, az immunválasz irányának meghatározása citokin termeléssel. A T sejtek effektor funkciói
effektor funkciók: BCR TCR Neutralizáció Citotoxicitás Opszonizáció, fagocitózis fokozás Citokin termelés Komplement aktiválás NK-sejt aktiválás !!
Intracelluláris kórokozó PRR NK sejt MHCI-TCR CitotoxikusT sejt Extracelluláris kórokozó PRR fagocitózis, komplement MHCII-TCR helper T sejt BCR ellenanyag Felismerés Elpusztítás
A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS SAJÁTSÁGAI Természetes immunitás mechanizmusai Szerzett immunitás mechanizmusai Gyors válasz (órák) Lassú válasz (napok, hetek) Ugyanazok a receptorok Sokféle receptor Korlátozott számú specificitás Számos, szelektív specificitás Az immunválasz során nem változik Javul az immunválasz során KÖZÖS MECHANIZMUSOK A KÓROKOZÓK ELTÁVOLÍTÁSÁRA !! Monociták/makrofágok, dendritikus sejtek, granulociták, NK sejtek, komplement rendszer B illetve T limfociták
Az természetes immunrendszer sejtjei: Makrofág - Fertőzés esetén az első sejt típusok egyike, amely felismeri a korokozót - fagocitáló sejtek (elpusztítja a korokozót) -Részt vesz a természetes immunrendszer aktiválásában -hivatásos antigénprezentáló sejtek (APC) (részt vesz az adaptív immunrendszer beindításában Dedritikus sejt - Fertőzés esetén az első sejt típusok egyike, amely felismeri a korokozót - Fő feladata, hogy a nyirokcsomókba szállítsa a korokozókat a behatolás helyéről - hivatásos antigénprezentáló sejtek (APC) (részt vesz az adaptív immunrendszer beindításában Neutrofil granulocita -fagocitózisra képesek -egészséges szövetben nem jellemző, csak a vérkeringésben, szöveti sérülés esetén behatol a szövetekbe, ahol a kórokozók elpusztításában vesz részt -gyulladásos folyamatok fő sejt résztvevője További résztvevők: Bazofil/eozinofil granulocita, NK sejt, Komplement rendszer !!
Fagocitózisra képes sejtek -Makrofágok -Neutrofil granulociták -Dendrtitikus sejtek Hivatásos antigén prezentáló sejtek -Makrofágok -B-limfociták -Dendrtitikus sejtek ! !
B-sejt memória válasz: Gyorsabb Intenzívebb (több ellenanyag) Nagyobb affinitású ellenanyagok Más izotípusú ellenanyagok Csak T-sejt függő B-sejt válasz esetén! ! !
T-sejt memória válasz: Gyorsabb Intenzívebb (több válaszoló sejt) ! !
Passzív immunizálás I. AktívPasszív a gazdaszervezet maga termelikész ellenanyagokat ellenanyagokat, kap a gazdaszervezet ! !
Passzív immunizálás Aktív immunizálás Gyorsan alakul ki Lassan alakul ki Nincs immunológiai memória immunológiai memória válasz Rövid idejű védelem Hosszan tartó védelem Oltás kész ellenanyaggal Oltás antigénnel ‚kórokozóval’ Kész ellenanyagot juttatunk a szervezetbe szervezet maga termeli az ellenanyagot !!
Allergia összefoglalás: Eredetileg parazita ellenes válaszra szakosodott immunitás Sejtek: Hízósejt, eozinofil és bazofil leukocita Közvetítő molekula: IgE ! !
Első antigén inger TH2-es sejtek aktivációja, a Bsejtek IgE izotipus váltása IgE termelés ‘üres’ IgE kötődése a hízósejtekhez FcЕ receptoron keresztül Ismételt antigén inger Hízósejt aktiváció Mediátork termelése Azonnali hiperszenitivit ás, percekkel az antigén inger után Késői reakció 2-4 órával az antigén inger után ! ! Az allergia kialakulásához vezető folyamatok Célja szerint parazita ellenes válasz