PRIMERIMMUNDEFICIENCIÁK LÁNYI ÁRPÁD PhD LÁNYI ÁRPÁD PhD

IMMUNDEFICIENCIÁK PRIMER (örökletes) Az immunrendszer génjeinek funkcióvesztéses mutációi. Fokozott érzékenység a fertőző betegségekkel szemben. Adott típusú patogénekkel szembeni érzékenység,a géndefektustól függően óta ismert, az antibiotikumok alkalmazása derített fényt a kórképek létezésére. SZERZETT Fertőző betegségek AIDS Egyéb vírus fertőzések Alultápláltság Mesterséges immunszuppresszió Gyógyszerek Radioaktív besugárzás

PRIMER IMMUNDEFICIENCIÁK Recesszív jellegek Autoszómás gének defektusai A betegség a homozigóta egyénekben jelentkezik. A heterozigóták hordozók. X-kromoszómához kapcsolt gének defektusai Egy gén defektusa a férfiakban betegséget okoz. Egy gén defektusa a nőket hordozóvá teszi. A LEGTÖBB EGY ADOTT GÉN RECESSZÍV MUTÁCIÓJA

IMMUNDEFICIENCIA GÉNEK AZ X KROMOSZÓMÁN CGD: Krónikus granulomatózus betegség WAS: Wiscott-Aldrich szindróma SCID: Súlyos kombinált immundeficiencia (Severe Combined Immunodeficiency) XLA: X-kapcsolt agammaglobulinémia XLP: X-kapcsolt limfoproliferatív betegség XLHM: X-kapcsolt hiper-IgM szindróma

PRIMER IMMUNDEFICIENCIÁK Recesszív jellegek Autoszómás gének defektusai A betegség a homozigóta egyénekben jelentkezik. A heterozigóták hordozók. X-kromoszómához kapcsolt gének defektusai Egy gén defektusa a férfiakban betegséget okoz. Egy gén defektusa a nőket hordozóvá teszi. A domináns deficienciák eliminálódnak a populációból. Kontrollálatlan fertőzés a Mycobacterium ártalmatlan, vakcinációra használt törzsével szemben is (BCG oltás) A LEGTÖBB EGY ADOTT GÉN RECESSZÍV MUTÁCIÓJA Az IFNγ receptor citoplazmatikus doménjének mutációja az intracelluláris jelátvitel hiányát eredményezi - domináns

RECESSZÍV ÉS DOMINÁNS IFN-γ RECEPTOR MUTÁCIÓK MONOCITA AKTIVÁCIÓRA GYAKOROLT HATÁSA

FAGOCITA RENDSZER Perzisztens bakteriális fertőzések CD18 (CR3, CR4, LFA1) CGD NADPH oxidáz G6PD Mieloperoxidáz Vezikuláris fúzió KOMPLEMENT RENDSZER Főként poliszacharid burokkal rendelkező organizmusok és Neisseriae okozta fertőzések Immunkomplex lerakódás Szolubilis és membrán-kötött faktorok C1-C4 Alternatív útvonal C3 Terminális komponensek Komplement gátló faktorok A PRIMER IMMUNDEFICIENCIÁK TÍPUSAI TERMÉSZETES IMMUNITÁS

ANTITEST DEFICIENCIA Visszatérő sinopulmonális és gastrointestinális fertőzések 3-4 hónapos kort követően B-sejt fejlődés RAG1/2 Artemis DNA-PK ADA XLA IgA deficiencia Hiper IgM B – T sejt együttműködés CD40 ligand, XLHIM T-SEJT DEFICIENCIA SCID, opportunista fertőzések a csecsemőkor kezdetétől T-sejt fejlődés IL-7/Jak3 RAG-1 RAG-2 Artemis DNA-PK ADA BLS A PRIMER IMMUNDEFICIENCIÁK TÍPUSAI ADAPTÍV IMMUNITÁS

TERMÉSZETES IMMUNITÁST ÉRINTŐ IMMUNDEFICIENCIÁK

FAGOCITA FUNKCIÓKAT ÉRINTŐ DEFICIENCIÁK FOKOZOTT ÉRZÉKENYSÉG BAKTERIÁLIS FERTŐZÉSEKKEL SZEMBEN

LEUKOCIA ADHÉZIÓS DEFICIENCIA (LAD1) CD18 DEFICIENCIA (ITGB2;21q22.3) –A CR3, a CR4 és az LFA1 közös β-alegységét érintő mutáció. FAGOCITA DEFICIENCIÁK

LEUKOCIA ADHÉZIÓS DEFICIENCIA (LAD1) CD18 DEFICIENCIA (ITGB2;21q22.3) –A CR3, a CR4 és az LFA1 közös β-alegységét érintő mutáció. –Gátolt fagocita migráció a vérből a fertőzés helyére. –Az opszonizált baktériumok felvétele és lebontása gátolt. –Extracelluláris baktériumokkal való perzisztens fertőzések (gennykeltő baktériumok). (Opportunista infekciók nem jellemzőek.) –A sebgyógyulás defektje, súlyos ínygyulladás, pneumonia, peritonitis. –Csontvelő átültetés nélkül 10 éves kor alatt letális. FAGOCITA DEFICIENCIÁK Köldökcsonk fertőzés

KRÓNIKUS GRANULOMATÓZUS BETEGSÉG – CGD (1 milló beteg az Egyesült Államokban)  A NADPH oxidáz mutációja – a 4 alegység bármelyike (gp91 X-kapcsolt) Gátolt és szuperoxid O2- gyökképződés  antibakteriális aktivitás gátolt Krónikus bakteriális (intracelluláris) és gombás fertőzések – granulóma képződés Aspergillus pneumonia, szeptikus arthritis, csontvelőgyulladás (osteomyelitis), cellulitis, impetigo. FAGOCITA DEFICIENCIÁK

KRÓNIKUS GRANULOMATÓZUS BETEGSÉG – CGD

(1 milló beteg az Egyesült Államokban)  A NADPH oxidáz mutációja – a 4 alegység bármelyike (gp91 X-kapcsolt) Gátolt és szuperoxid O2- gyökképződés  antibakteriális aktivitás gátolt Krónikus bakteriális (intracelluláris) és gombás fertőzések – granulóma képződés Aspergillus pneumonia, szeptikus arthritis, csontvelőgyulladás (osteomyelitis), cellulitis, impetigo. IFN-gamma hatékonynak bizonyul a fertőzések kezelésében. Mechanizmus?? Diagnózis: NTB+PMA, CDG esetén nincs kék festődés. Egészséges CGD Hordozó FAGOCITA DEFICIENCIÁK

KRÓNIKUS GRANULOMATÓZUS BETEGSÉG – CGD (1 milló beteg az Egyesült Államokban)  A NADPH oxidáz mutációja – a 4 alegység bármelyike (gp91 X-kapcsolt) Gátolt és szuperoxid O2- gyökképződés  antibakteriális aktivitás gátolt Krónikus bakteriális (intracelluláris) és gombás fertőzések – granulóma képződés Aspergillus pneumonia, szeptikus arthritis, csontvelőgyulladás (osteomyelitis), cellulitis, impetigo. IFN-gamma hatékonynak bizonyul a fertőzések kezelésében. Mechanizmus?? Diagnózis: NTB+PMA, CDG esetén nincs kék festődés.  Glükóz-6-foszfát dehidrogenáz deficiencia Kevésbé súlyos X-kapcsolt Csökkent NADPH szint Hemolízis Malária  Mieloperoxidáz deficiencia (17-es kromoszóma) Kevésbé súlyos A mieloperoxidáz hidrogén-peroxidból (H2O2) és kloridionból (Cl−) antimikrobiális hatású hipoklórossavat (HOCl) állít elő. Pozitív NBT teszt Disszeminált candidiasis FAGOCITA DEFICIENCIÁK

CHÉDIAK-HIGASHI SZINDRÓMA Érintett gén: chs1 (1q42-43) A vezikulák fúziós mechanizmusát érintő deficiencia.  Nem jön létre fagolizoszóma, a fagocitózissal felvett anyagok nem továbbítódnak a lizoszómákba.  Perzisztens és visszatérő bakteriális fertőzések.  Az infekciók leggyakrabban a bőrt, a légutakat és a tüdőt érintik (Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Pneumococcus species).  Súlyos immundeficiencia, NK sejt és CTL defektus, neutropénia  Okulokután albinizmus: hipopigmentáció: haj, szem, bőr, fotofóbia  „Accelerated phase”: Limfóma-szerű szindróma, gyerekkorban, életveszélyes FAGOCITA DEFICIENCIÁK

KOMPLEMENT DEFICIENCIÁK CSÖKKENT ANTITEST EFFEKTOR FUNKCIÓK IMMUNKOMPLEX AKKUMULÁCIÓ

C5 C6 C7 C8 C9 C3 KORAI KOMPONENSEK AUTOIMMUNITÁS Immunkomplexek akkumulációja Szövetkárosodás Gyulladás SLE, RA INFEKCIÓK Nem megfelelő ellenanyag válasz A C3b opszonin csökkent termelése Sinopulmonális infekciók Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Neisseria meningitidis C2 deficiencia a leggyakoribb (1:10,000) KOMPLEMENT DEFICIENCIÁK KLASSZIKUS ÚTVONAL ALTERNATÍV ÚTVONAL KORAI KOMPONENSEK B faktor: Nincs leírt eset D faktor: Ritka, fertőzések kockázata fokozott Properdin: Az egyetlen X-kapcsolt komplement protein Fokozott érzékenység Neisseria fertőzésekkel szemben (fulmináns meningococcus) TERMINÁLIS KOMPONENSEK Invazív meningococcus Disszeminált gonococcus

C5 C6 C7 C8 C9 C3 C3: KÖZPONTI SZEREP C3 expresszió, szintézis vagy szekréció defektusa: AUTOIMMUNTÁS/INFEKCIÓK VAGY MINDKETTŐ Autoimmun rendellenességek: SLE, glomerulonephritis Visszatérő, súlyos, invazív infekciók Gram+/Gram- S. pneumoniae, S. pyogenes, S. aureus N. meningitidis, H. influenzae Csökkent válasz immunizációra Másodlagos C3 deficiencia: I/H faktor deficiencia KOMPLEMENT DEFICIENCIÁK

KOMPLEMENT INHIBITOR DEFICIENCIÁK A kontrollálatlan C3 hasítás C3 hiányt okoz. Fokozott érzékenység S. pneumoniae és N. meningitidis fertőzésekkel szemben Immunkomplex lerakódások okozta betegségek (SLE, glomerulonephritis) aHUS: atípusos hemolitikus urémiás szindróma : trombotikus mikroangiopátia, agyvérzés, szívroham, veseelégtelenség Az I és H faktort érintő mutációk összefüggésbe hozhatók a szindrómával. A CD46 (MCP) deficiencia szintén elősegíti a szindróma kialakulását. I faktor: C4b, C3b hasítás H faktor: C3bBb inhibitor Az I faktor ko-faktora C3 KONVERTÁZ INHIBITOR DEFICIENCIÁK

A pig-a gén (X kromoszóma) szerzett klonális mutációja a mieloid progenitorokban Hiányoznak a sejtmembrán GPI-horgonyzott fehérjéi A CD55 (DAF) és a CD59 (MIRL) komplement regulátor proteinek GPI-horgonyott fehérjék KOMPLEMENT INHIBITOR DEFICIENCIÁK PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH)

A CD55+CD59+ vörösvértestek védettek a komplement-mediált lízissel szemben Doi: /haematol KOMPLEMENT INHIBITOR DEFICIENCIÁK PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH)

Doi: /haematol A CD55/CD59 hiánya MAC-mediált intravascularis hemolízishez vezet KOMPLEMENT INHIBITOR DEFICIENCIÁK PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH)

INTRAVASCULARIS HEMOLÍZIS Hemoglobin kiszabadulás Haptoglobin depléció A szabad hemoglobin irreverzibilisen köti a nitrogén monoxidot (NO) Erythrocyta argináz Az L-arginint (az NO szintézis szubsztrátját) ornitinné konvertálja NO HIÁNY TROMBÓZIS TROMBOCITA AGGREGÁCIÓ KOMPLEMENT INHIBITOR DEFICIENCIÁK PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH)

Anita Hill et al. Blood 2013;121: MRA (mágneses rezonancia angiográfia) PNH beteg, superior sagittal sinus thrombosis. PNH beteg, dermális véna thrombosis.

PNH BETEGEK KÜLÖNBÖZŐ IDŐPONTOKBAN VETT VIZELETMINTÁI

Terápia Általános :  Vérátömlesztés Csontvelő transzplantáció Gyógyszeres terápia  Immunszupresszió – Prednisolon  Vaspótlás  Thromboprofilaxis: antikoagulánsok (warfarin)  Eculizumab KOMPLEMENT INHIBITOR DEFICIENCIÁK PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH)

ECULIZUMAB: ANTI-C5 HUMANIZÁLT MONOKLONÁLIS ANTITEST A C5 blokkolásával az erythrocyták védettek a hemolízissel szemben, az opszonizált fagocitózissal szemben azonban nem. Hosszantartó kezelés növeli a Neisseria meningitidis infekció kockázatát. A terápia nem csökkenti a mielodiplasztikus szindróma, az akut mieloid leukémia és az aplasztikus anémia kialakulásának esélyét. Doi: /haematol

ÖRÖKLETES ANGIONEUROTIKUS ÖDÉMA (HANE) C1 inhibitor C1 inhibitor deficiencia; Autoszómás domináns (1:30000) A C1 inhibitor számos lépésnél tölt be gátló szerepet Vazoaktív peptidek kontrollálatlan termelése A bőr és a mukozális membránok nem-gyulladásos duzzanatai (ödéma) Subcutan szövetek: arc, kéz, karok, lábak, genitáliák Abdominalis szervek: gyomor, belek, hólyag, húgycső vomitus, diarrhea, súlyos hasi görcsök Gégeduzzanat – fulladást okozhat Terápia: Anabolikus szteroidok (Winstrol) iv. C1INH, FFP (friss fagyasztott plazma) Kallikrein inhibitor Bradykinin receptor antagonista A C1 inhibitor deficiencia (a C3,C4 kimerítése révén) növeli az autoimmun betegségek (SLE) kialakulásának esélyét. A XII faktor aktiválása Kallikrein aktiválása Proaktivátor aktiválása C1 aktiválása C2 hasítása, C2b keletkezése C2b hasítása, C2 kinin, vazoaktív peptid keletkezése Kininogén hasítása, bradikinin, vazoaktív peptid keletkezése Plazminogén hasítása, plazmin keletkezése Vérerek fokozott permeabilitása

ADAPTÍV IMMUNITÁST ÉRINTŐIMMUNDEFICIENCIÁK

B-SEJTEKETÉRINTŐIMMUNDEFICIENCIÁK

AZ ANYAI ANTITESTEK JELENLÉTE MIATT A B-SEJT DEFICIENCIA SZIMPTÓMÁI RELATIVE KÉSŐN MANIFESZTÁLÓDNAK Az immundeficienciák kb. 70%-a antitest deficiencia. Fokozott érzékenység: Tokos gennykeltő baktériumok, Streptococcus pneumoniae, Haemophylus influenzae, Enterovirusok, paraziták

Genetikai háttér: A B-sejt fejlődésben és aktivációban elengedhetetlen Bruton tirozin kináz gént érintő mutáció. NINCSENEK B-SEJTEK A PERIFÉRIÁN – fejlődési blokk pre-B szinten. Fiú gyermek: XY EGÉSZSÉGES / XY BETEG Hordozó anya: XX EGÉSZSÉGES – nem-random X inaktiváció B-sejtekben ELLENANYAG DEFICIENCIA AZ EXTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK NEM ELIMINÁLÓDNAK X-KAPCSOLT AGAMMAGLOBULINEMIA, XLA (Bruton agammaglobulinemia) 1:200,000

B-SEJT HIÁNY DIAGNOSZTIZÁLÁSA ÁRAMLÁSI CITOMETRIÁVAL NormálXLA

ELLENANYAG DEFICIENCIA AZ EXTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK NEM ELIMINÁLÓDNAK X-KAPCSOLT AGAMMAGLOBULINEMIA, XLA (Bruton agammaglobulinemia) 1:200,000 Szimptómák: –Az első néhány hónap tünetmentes (anyai immunglobulin). –A mandulák kicsik, a nyirokcsomók alig tapinthatók. –Fokozott érzékenység a baktériumokkal és az enterovírusokkal szemben. –Az enterovírusokkal szembeni érzékenységet az IgA deficiencia okozhatja. –A tokkal rendelkező baktériumok rezisztensek a fagocitákkal szemben, ha nincsenek opszonizálva (ellenanyag, komplement). –Visszatérő arc- és homloküreg, középfül, valamint tüdőgyulladás. –Gennykeltő baktériumok – folyamatos szövetkárosodás a bakteriális és makrofág eredetű enzimek miatt – hörgőtágulat, krónikus tüdőbetegség Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus –Az orális polio vakcina poliomyelitist idéz elő. –Az intracelluláris baktériumokkal szembeni T-sejt válasz normális (mycobaktériumok).

Terápia: - Havonta ismétlődő gamma-globulin injekció (IVIG). ELLENANYAG DEFICIENCIA AZ EXTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK NEM ELIMINÁLÓDNAK X-KAPCSOLT AGAMMAGLOBULINEMIA, XLA (Bruton agammaglobulinemia) 1:200,000

 µ nehéz lánc (IGHM)  λ5 (IGLL1)  lgα (CD79A)  lgß (CD79B) ELLENANYAG DEFICIENCIA AZ EXTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK NEM ELIMINÁLÓDNAK NEM-BRUTON AGAMMAGLOBULINEMIA AUTOSZÓMÁS

T-SEJT EREDETŰ IMMUNDEFICIENCIA IS OKOZHAT CSÖKKENT ELLENANYAGTERMELÉST X-KAPCSOLT HYPER IgM SZINDRÓMA, XLHIM Genetikai háttér: A CD40 ligandot kódoló gén defektusa. Szimptómák: Nincs specifikus ellenanyag válasz a T-dependens antigénekre. Alacsony IgG, IgA, IgE A CD40/CD40L kapcsolódás hiányában nincs T-sejt függő makrofág/dendritikus sejt/B- sejt aktiváció.

T-SEJT EREDETŰ IMMUNDEFICIENCIA IS OKOZHAT CSÖKKENT ELLENANYAGTERMELÉST X-KAPCSOLT HYPER IgM SZINDRÓMA, XLHIM Genetikai háttér: A CD40 ligandot kódoló gén defektusa. Szimptómák: Nincs specifikus ellenanyag válasz a T-dependens antigénekre. Alacsony IgG, IgA, IgE A CD40/CD40L kapcsolódás hiányában nincs T-sejt függő makrofág/dendritikus sejt/B- sejt aktiváció. Nem alakul ki germinális centrum.

A GERMINÁLIS CENTRUMOK HIÁNYA XLHIM ESETÉN

T-SEJT EREDETŰ IMMUNDEFICIENCIA IS OKOZHAT CSÖKKENT ELLENANYAGTERMELÉST X-KAPCSOLT HYPER IgM SZINDRÓMA, XLHIM Genetikai háttér: A CD40 ligandot kódoló gén defektusa. Szimptómák: Nincs specifikus ellenanyag válasz a T-dependens antigénekre. Alacsony IgG, IgA, IgE A CD40/CD40L kapcsolódás hiányában nincs T-sejt függő makrofág/dendritikus sejt/B- sejt aktiváció. Nem alakul ki germinális centrum. Nincs leukocitózis, de van neutropenia. Fokozott érzékenység a gennykeltő és opportunista baktériumokkal szemben. Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus Pneumocystis carnii infekció. XLA-ra nem jellemző. Kezelés: Antibiotikum IVIG GM-CSF injekció (neutropenia)

AUTOSZÓMÁS HIPER IgM SZINDRÓMA A citidin/uridin konverziót katalizáló aktiváció indukált demináz (AID) hiányában kialakuló B-sejt defektus. Az enzim szerepet játszik az affinitásérésben és az izotípusváltásban. Limfoid hiperplasia. Nem jellemzőek az opportunista fertőzések. doi: /nri1489

 Gyakoriság: 1:160 – 1:800 (Európában, Ázsiában ritkább).  Lehet aszimptómás, de gyakran visszatérő vagy krónikus légúti fertőzések jellemzik.  Gyakori a krónikus diarrhea-val kísért Giardia fertőzés.  Allergia.  10X esély coeliakiára.  Autoimmun citopenia.  A betegek 40%-a termel anti-IgA antitestet, amennyiben IgA tartalmú vérkészítményt kapnak. SZELECTIV IgA DEFICIENCIA IgA: Nyálkahártyák védelme 50 éves, IgA-hiányos beteg mellkasröntgen-felvétele: súlyos bilaterális pneumonia

KÖZÖNSÉGES VARIÁBILIS IMMUNDEFEKTUS,CVID Szimptómák: Alacsony IgG és IgA/IgM szint. Gyakori légúti infekciók. Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus Gyenge válasz vakcinációra. Autoimmun manifesztációk: citopenia, RA, psoriasis Limfocita infiltráció: limfadenopátia, splenomegália, hepatomegália Granulomák a tüdőben és a GI traktusban. GI problémák: laktóz intolerancia, limfoid hiperplasia/diffúz limfoid infiltráció, bélbolyhok elvesztése, infekciók (Giardia lamblia), diarrhea. Hematológiai eredetű daganatos betegségek, Non-Hodgkin limfóma Terápia: IVIG A betegek körülbelül 10%-ánál van családtörténet. A betegek körülbelül 10%-ánál ismert a géndefektus.  Transzmembrán aktivátor és CAML (kálcium modulátor és ciklofilin ligand) interaktor (TACI) ALACSONY ANTITEST SZINTTEL ÉS VISSZATÉRŐ INFEKCIÓKKAL JELLEMEZHETŐ GENETIKAILAG ÉS KLINIKAILAG HETEROGÉN BETEGSÉGCSOPORT 1:25000

TRANSZMEMBRÁN AKTIVÁTOR ÉS CAML INTERAKTOR (TACI) JELÁTVITEL DOI: /j x

T-SEJTEKET ÉRINTŐ IMMUNDEFICIENCIÁK

Sem a T-sejt dependens ellenanyag-, sem a celluláris immunválasz nem működik megfelelően. Fokozott érzékenység a patogének jóval szélesebb körével szemben, mint B-sejt deficiencia esetén. Perzisztáló és visszatérő fertőzések. T-SEJT FUNKCIÓZAVAR A T-sejtek az adaptív immunitás minden folyamatában részt vesznek SÚLYOS KOMBINÁLT IMMUNDEFICIENCIA,SCID

Az interleukin receptorok közös γ láncának mutációja, IL-7 receptor. IL-2,4,7,9, 15, 21 receptorok. T-, B+, NK-, (nem funkcionális B-sejtek) A SCID esetek több, mint 50%-a. A testsúly kicsi, nincs növekedés, (failure to thrive), diarrhea, szepszis, otitis media. Opportunista fertőzések, Candida albicans, Pneumocystis carnii pneumonia X-KAPCSOLT SÚLYOS KOMBINÁLT IMMUNDEFICIENCIA SÚLYOS KOMBINÁLT IMMUNDEFICIENCIÁK A SCID fenotípust különböző géndefektusok okozhatják David Vetter, 12 év burokban

A Jak3 kináz mutációja – IL-7 receptor jelátvitel – T-B+NK- (IL-15-NK, nem-funkcionális B-sejtek) (az összes SCID eset kevesebb, mint 10%-a) IL-7Rα deficiencia – T-B+NK+ A SCID betegek 11%-a A purin bázisok katabolizmusának defektje –Adenozin deamináz (ADA) mutáció – T- B- NK-  dATP akkumuláció - ribonukleotid reduktáz gátlás  A SCID esetek 15%-a.  Fejletlen tímusz  Neurológiai érintettség: látás, hallás, mentális retardáció, mozgásproblémák, alacsony izomtónus. AUTOSZÓMÁS SCID

RAG enzimek mutációja – T-B-NK+ DNS-PK/Artemis defektus – T- B-NK+ Omenn szindróma – T+B-/low, a RAG1/2 (vagy az Artemis) hipomorf mutációja –T-sejt szám normális vagy emelkedett –Szűk TCR repertoár –Aktivált Th2 fenotípus –Eozinofília, magas IgE szint –Visszatérő, főként opportunista infekciók –Autoimmunitás: T-sejt infiltráció: GI traktus, bőr, hepatosplenomegália, limfadenopátia –Exfoliatív dermatitis (eritroderma) –Nincs növekedés –LETÁLIS, GYORS LEFOLYÁSÚ AUTOSZÓMÁS SCID

Kopasz limfocita szindróma –BLS I  TAP1/2 deficiencia – MHC I expresszió alacsony  CD8+ T-sejtek hiánya –BLS II  MHC II expresszió hiánya – nem fejlődnek CD4+ T-sejtek  Az adaptív immunitás minden folyamata érintett DOI: /nips AUTOSZÓMÁS SCID

Génterápia. Csontvelő transzplantáció (donor: lehetőleg hisztokompatibilis testvér). A SCID-ben szenvedő gyerekeket gyakran stabilizálni kell az átültetés előtt, mert súlyos infekcióik vannak. AZ EGÉSZSÉGES SCID gyerekek túlélése a csontvelő transzplantációt követően 95%! A KORAI (a betegségek kifejlődését megelőző) DIAGNÓZIS ÉLETMENTŐ LEHET!!!! TERÁPIA

KORAI SCID DIAGNÓZIS TREC-ASSAY A TCRA lokusz rekombinációja során a δ szegmens, egy Q-PCR- rel detektálható cirkuláris fragment formájában, kivágódik a TCRA lókuszról. T-cell receptor excision circle – TREC A módszer gyakorlatilag nem ad fals pozitív eredményt.

WISKOTT-ALDRICH SZINDRÓMA (WAS) Az aktin citoszkeleton reorganizációjának defektje Genetikai háttér: - A fehérvérsejtekben és a megakariocitákban expresszálódó WAS protein (WASP) mutációja. X-kapcsolt. Szimptómák: –Trombocitopénia, kis méretű vérlemezkék (csökkent termelés a csontvelőben, fokozott elimináció a lépben). A WAS protein funkcionális régiói

WAS és normál vérlemezkék összehasonlítása A WAS BETEGEK VÉRLEMEZKÉINEK MÉRETE KISEBB, SZÁMUK ALACSONYABB

WISKOTT-ALDRICH SZINDRÓMA (WAS) Az aktin citoszkeleton reorganizációjának defektje Genetikai háttér: - A fehérvérsejtekben és a megakariocitákban expresszálódó WAS protein (WASP) mutációja. X-kapcsolt. Szimptómák: –Trombocitopénia, kis méretű vérlemezkék (csökkent termelés a csontvelőben, fokozott elimináció a lépben). –Dinamikus aktin citoszkeleton átrendeződés, sejtpolarizáció defektív (T-sejt/B- sejt, makrofág, target interakciók).

WT,ctrl. WASP-/-, α-CD3 WASP-/- ctrl. WT,α-CD3 WASP NEGATÍV T-SEJTEKBEN A TCR „CAPPING” DEFEKTÍV

WISKOTT-ALDRICH SZINDRÓMA (WAS) Az aktin citoszkeleton reorganizációjának defektje Genetikai háttér: - A fehérvérsejtekben és a megakariocitákban expresszálódó WAS protein (WASP) mutációja. X-kapcsolt. Szimptómák: –Trombocitopénia, kis méretű vérlemezkék (csökkent termelés a csontvelőben, fokozott elimináció a lépben). –Dinamikus aktin citoszkeleton átrendeződés, sejtpolarizáció defektív (T-sejt/B- sejt, makrofág, target interakciók). –A limfociták felszínéről a mikrobolyhok hiányoznak vagy szórványosan fordulnak elő. –A lépben a B-sejteket és makrofágokat tartalmazó marginális zóna mérete redukált.

A LÉPBEN A MARGINÁLIS ZÓNA MÉRETE REDUKÁLT A germinális centert (GC) a köpeny (M) és a limfocitákat és makrofágokat tartalmazó marginális zóna (MZ) veszi körül. WAS beteg esetén a marginális zóna mérete redukált.

WISKOTT-ALDRICH SZINDRÓMA (WAS) Az aktin citoszkeleton reorganizációjának defektje Genetikai háttér: - A fehérvérsejtekben és a megakariocitákban expresszálódó WAS protein (WASP) mutációja. X-kapcsolt. Szimptómák: –Trombocitopénia, kis méretű vérlemezkék (csökkent termelés a csontvelőben, fokozott elimináció a lépben). –Dinamikus aktin citoszkeleton átrendeződés, sejtpolarizáció defektív (T-sejt/B- sejt, makrofág, target interakciók). –A limfociták felszínéről a mikrobolyhok hiányoznak vagy szórványosan fordulnak elő. –A lépben a B-sejteket és makrofágokat tartalmazó marginális zóna mérete redukált. –Szénhidrát antigénekre specifikus antitestek nincsenek vagy alig vannak. (T-sejtek szerepe?) –Alacsony IgM, magas IgA, IgE szint. –Ekcéma. –B-sejtes limfóma. –Opportunista és pyogen fertőzések. –Súlyos varicella és herpes simplex infekció (csökkent CD8+T-sejt válasz). Terápia: Csontvelő transzplantáció

A VELESZÜLETETT GÉNDEFEKTUSOK A LIMFOCITA FEJLŐDÉS KÜLÖNBÖZŐ STÁDIUMAIT ÉRINTHETIK Cγ-lánc, IL-7Rα, Jak3 deficiencia, SCID CLP Nem-Bruton / Bruton agammaglobulinemia (µ, λ5, lgα, lgß, btk) Autoszómás hiper IgM szindróma (AID) Szelektív IgA deficiencia proB preB I preB II Imm. B Teff Mat. T SP Imm. T DP preTproT Mat. B Beff XLHIM CD40L ADA deficiencia SCID RAG, DNA-PK, Artemis deficiencia, SCID WASCVID? BLS (TAP,RFX,CIITA)

VÉGE