A chronicus leukaemiák kezelésének új lehetőségei PTE, ÁOK, KK I.sz. Belgyógyászati Klinika Dr. Losonczy Hajna

Chronicus myeloid leukaemia (CML) A felnőttkori leukaemiák 15-20%-a. Átlagos életkor a diagnóziskor: 50 év Incidencia: 1.25/ lakos/év

Krónikus myeloid leukemia

Imatinib-mesylat, Glivec Brian Druker 1996 C 30 H 35 N 7 SO 4 2-phenylaminopyrimidine MW:589,7

International Randomized Interferon vs. Imatinib Mesylate (IRIS)

Csontvelő karyotipizálás min. 20 metafázis vizsgálata Citogenetikai válasz (CgR) komplett (CCyR)0% parciális (PCyR) 1-35% minor (mCyR) 36-65% minimalis (minCyR) 66-95% nincs (NCyR) >95% t(9;22)(q34;q11) major (MCyR) Karyotipizálás

Európai Leukémia Hálózat 2013 Baccarani et al., Blood 2013 TKI kezelés monitorozása

Baccarani et al. Haematologica 2008;93:161 alapján Diagnózis (100% Ph+)100% Citogenetikai válasz10% 10 Teljes citogenetikai válasz (CCyR) 1% 10 9 Major Molekuláris Válasz (MMR 0,1% ,0032% 10 6 „Mély” Molekuláris Válasz (MR4.5) BCR-ABL1/ABL1 arány Leukémiás sejtek száma Terápiás válasz jelentősége

MR4.0 < 0,01% alatti BCR-ABL1/ABL1 0 BCR-ABL1 és > ABL1 kópia MR4.5 < 0,0032% alatti BCR-ABL1/ABL1 0 BCR-ABL1 és > ABL1 kópia MR5.0 < 0,001% alatti BCR-ABL1/ABL1 0 BCR-ABL1 és > ABL1 kópia Mély molekuláris válaszok CML-ben

3. havi válasz jelentősége OS, PFS, EFS, CCyR, MMR, MR4.5 Marin et al. J Clin Oncol 2012 Kezelés ideje (évek) Túlélés (valószínűség)

3. havi válasz jelentősége Kedvező ≤10% BCR- ABL1/ABL1 ≤15% FISHMCyR Kedvezőtlen >10% BCR- ABL1/ABL1 >15% FISH nincs MCyR Terápiás válasz a kezelés 3. hónapjában Európai Leukémia Hálózat 2013

MMR és a válasz mélysége az IRIS vizsgálatban

IRIS vizsgálat 7 éves követés

Imatinib CML-CP-ban: IRIS vizsgálat 7 éves eredményei S. O’Brien et al. ASH, Blood

Imatinib hatékonysága ~ 60%-ban kiemelkedően hatékony TKI ~ 20%-ban nehezen tolerálható ~ 20%-ban nem éri el, vagy nem tudja fenntartani az optimális hatást ~ Primer v. secunder rezisztencia kezelése nem megoldott és hatástalan a T315I mutáció esetén

Nilotinib Lipofil kölcsönhatással helyhez kötve a hidrogén kötés helyét, kevésbé érzékeny a pont mutációkra Úgy tervezték, hogy hatékonyabban kötődjön az ATP kötő helyhez Imatinib ATP kötő hely Hidrogén kötés speciális aminosavakkal kitölti a kötőhelyet A gyógyszerkötődés különbségei magyarázzák a nilotinib hatékonyságát az imatinib rezisztens BCR-ABL mutációk esetén A Nilotinib molekuláját úgy tervezték, hogy jobban illeszkedjen az ABL kináz inaktív konformációjához Corbin et al. Blood. 2003;101: Deininger et al. Pharmacol Rev. 2003;55: Deininger et al. Blood. 2005;105: Manley et al. Biochim Biophys Acta, 2005;1754:3-13.

Nilotinib: Fokozott hatékonyság és szelektivitás NilotinibABL (25 nM) >PDGFR (53 nM) >KIT (158 nM) ImatinibPDGFR (39 nM) >KIT (98 nM) >ABL (649 nM) A Nilotinibnek nincs hatása egyéb kinázokon (Src, FLT3, VEGFR, EGFR, InsR, RET, MET, IGFR, etc) <3000 nM koncentráció esetében Weisberg et al. Br. J. Cancer 2006, 94, 1765 Weisberg. Cancer Cell 7:129, 2005

Elért válaszarányok /minimum 19 hónapos követési idejű betegeknél/ (N=321) r  CHR eléréséig a medián idő: 1 hónap (az induláskor CHR nélküli betegeknél)  MCyR eléréséig a medián idő: 2.8 hónap n * betegek, akik elérték vagy megtartották a CHR-t ** Betegek, akik nem voltak CHR-ban induláskor MCyRCCyRCHR 39% 42%42% 56% 58%58% 94% 76% 63%63% 50%50% % Patients Összes* Nincs induláskor CHR** Összes Imatinib rezisztens Imatinib intoleráns Összes Imatinib rezisztens Imatinib intoleráns Kantarjian et al. Blood. 2008;112(11):Abstract Poster presentation ASH 2008 Nilotinib hatékonysága CML-CP-ban Nilotinib kezelés imatinib rezisztens vagy intoleráns CML-CP betegeknél Fázis II. vizsgálat

Túlélés (N=321)  88% -a él betegeknek 24 hónapos nilotinib kezelés után becslés alapján Number of Patients = 321 Number failed = 37 = Censored observations % Alive Kezelés megkezdése óta eltelt hónapok 95%91%88% Kantarjian et al. Blood. 2008;112(11):Abstract Poster presentation ASH 2008 Nilotinib hatékonyság CML-CP-ban Nilotinib kezelés imatinib-rezisztens vagy -intoleráns CML-CP betegeknél Fázis II. vizsgálat

Hepatotoxicitás: gr. 3-4 bilirubin emelkedés, Gr. 3-4 neutropenia 15% Gr.3. trombocitopenia:29%, Pleuralis vagy pericardialis folyadékgyülem:1%, Vércukor emelkedés. A Nilotinib mellékhatásai :

Nilotinib CML-CP-ban szenvedő betegek terápiájában - Összefoglalás A nilotinib kezelés gyors és tartós hematológiai és cytogenetikai választ eredményez imatinib rezisztens vagy intoleráns CML-CP-ban szenvedő betegeknél A betegek közel 60%-a ért el MCyR-t és ezen betegek 74%-ánál CCyR alakult ki A nilotinib kezelés mellett az átlagos túlélés a 24. hónapban 88% imatinib rezisztens vagy intoleráns CML-CP betegeknél Kantarjian et al. Blood. 2008;112(11):Abstract Poster presentation ASH 2008

Dasatinib: Több célponttal rendelkező kináz inhibitor Dasatinib: a BCR-ABL-nek mind az aktív, mind az inaktív konformációjához kötődik 1,2 1. Shah NP, Tran C, Lee FY, et al. Science. 2004;305: Sawyers CL, Shah NP, Kantarjian HM, et al. ASH Abstract 1.

Dasatinib (Sprycel ® ) Per os alkalmazható, több targettel rendelkező kináz inhibitor, mely több onkogén tirozin kinázt gátol, így – BCR-ABL – SRC kinázok (pl. SRC, LYN, LCK, FYN, FGR) – Ephrin kinázok, PDGFR-  és β, c-KIT Dasatinib (SPRYCEL ® ) a leghatékonyabb BCR-ABL inhibitor – 325x hatékonyabb az imatinibnél, és 16x hatékonyabb a nilotinibnél in vitro Nem kereszt–rezisztens imatinibbel – Teljes hatékonyság 20/21 imatinib-rezisztens BCR-ABL mutáció esetében in vitro – Képes áttörni rezisztenciát: pl. a SRC kináz aktivitással összefüggőeket O’Hare et al. Cancer Res 2005; Shah et al. Science 2004; Burgess et al. PNAS 2005, Donato et al. ASH 2005

Version Date: 07-Dec-07 Review Date: 07-Jun-08 Document Owner: Pascale Morel Dasatinib vagy nagy-dózisú imatinib standard-dózisú imatinibre rezisztens, krónikus fázisú CML betegekben: a START-R vizsgálat 2-éves követési eredményei (CA ) Hagop Kantarjian, 1 Philippe Rousselot, 2 Ricardo Pasquini, 2 Nelson Hamerschlak, 2 Jerzy Holowiecki, 2 David Dejardin, 3 Eric Bleickardt, 3 Neil Shah 2 1 MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA 2 On behalf of the START-R Trial Study Group 3 Bristol-Myers Squibb Co., Wallingford, CT, USA

ASH 2007 Dasatinib 2x 70 mg/nap (n=101) Imatinib 800 mg (n=49) CML-CP rezisztens imatinibre: 400–600 mg/nap Randomizáció 2:1 Cytogenetika: 12 hétnél Kezelés folytatás vagy Cross-over: Progresszió Nincs MCyR Intolerancia START-R: Minimum 24-hónap követés Randomizált vizsgálat: Dasatinib vs. HD Imatinib 150 beteg

ASH 2007 Válaszok 12 hétnél % P=0.402 P=0.041 Randomizált vizsgálat: Dasatinib vs. HD Imatinib

ASH 2007 Legjobb válasz Cross-over előtt % P=0.017 P= P=0.028 MMR: ≤0.1% BCR-ABL/kontroll RQ-PCR-ral Randomizált vizsgálat: Dasatinib vs. HD Imatinib

ASH 2007 Progresszió-mentes túlélés P= nPFS 24 hónapnál Dasatinib 10186% Imatinib 4965% Hónap %, nem progrediált Randomizált vizsgálat: Dasatinib vs. HD Imatinib Progresszió: emelkedő FVS szám, CHR / MCyR elvesztése, igazolt AP / BC, vagy halál

ASH Leállítás toxicitás miatt (%) Grade 3/4 cytopenia (%) 1457 Thrombocytopenia 3963 Neutropenia ImatinibDasatinib 0 5 Pleuralis folyadék 2 2 Fejfájás 2 3 Hasmenés Grade 3/4 nem-hematológiai AE (%) 2 1 Izomfájdalmak 0 1 Vérzés 0 4 Felszíni oedema 4 3 Fogyás 3 23 Th. átlagos hossza (hónap) Biztonságosság Randomizált vizsgálat: Dasatinib vs. HD Imatinib

Dasatinib dózis- opimalizáció CML-CP-ban: a CA vizsgálat 2 éves követési eredményei Neil P Shah, 1 Dong-Wook Kim, 2 Hagop M Kantarjian, 3 Philippe Rousselot, 4 Pedro Dorlhiac-Llacer, 5 Jorge Milone, 6 Martin C Müller, 7 Yousif Matloub, 8 Alexandre Lambert, 8 és Andreas Hochhaus 7 1 Division of Hematology/Oncology, University of California, San Francisco School of Medicine, San Francisco, CA, USA; 2 Department of Internal Medicine, St Mary's Hospital, The Catholic University of Korea, Seoul, South Korea; 3 MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA; 4 Hôpital André Mignot, Versailles, France; 5 Hospital das Clinicas, Sao Paulo, Brazil; 6 Instituto de Trasplante de Medula Osea, Buenos Aires, Argentina; 7 III. Medizinische Klinik, Universitätsmedizin Mannheim, Universität Heidelberg, Mannheim, Germany; 8 Bristol-Myers Squibb, Wallingford, CT, USA

Módszerek (1) 662 kezelt beteg 100 mg OD (n=165) 140 mg OD (n=163) 50 mg BID (n=167) 70 mg BID (n=167) 100 mg 140 mg CML-CP Imatinib Rezisztencia Szuboptimá- lis válasz Intolerancia Nemzetközi, 139-centrumban zajló, randomizált, nyílt, fázis 3 vizsgálat Bevonási időszak: július– Március Median kezelési időtartam: 22 hónap (range: 1–31 hónap) Minimum követési idő: 24 hónap 670 randomizált beteg

Hatékonyság 100 mg OD 70 mg BID 140 mg OD 50 mg BID %

Progresszó-mentes túlélés Hónapok % not progressed PFS (95% CI) n12 hónap24 hónap 100 mg OD16790%80% (73–87) 70 mg BID16887%76% (68–83) 140 mg OD16788%75% (67–82) 50 mg BID16886%76% (68–83) 1x100 mg/nap: 24-hónap PFS = 80%

Átlagos túlélés Hónapok % életben van x 100 mg/nap: 24-hónap OS = 91% OS (95% CI) n12 hónap24 hónap 100 mg OD16796%91% (86–96) 70 mg BID16894%88% (82–93) 140 mg OD16796%94% (90–97) 50 mg BID16896%90% (86–95)

A toxicitás nagyobb, mint az imatinib kezelésnél, CML-CP-ban összesen 13%. Gr. 3-4 neutropenia és thrombocytopenia 50%. 1x100 mg dózisnál a mellékhatások jelentősen csökkentek: Pleuralis folyadékgyülem 16%-ról 7%-ra, gr.3/4 trombocitopenia 55-ről 30%-ra, dózis felfüggesztés 68-ról 51%-ra, a kezelés megszüntetése 23-ról 16%-ra. Mellékhatások

Konklúzió CML-CP-ben a napi 1x100 mg dasatinib, mely manapság már az ajánlott dózis, gyors CCyR-t eredményez –A CCyR kialakulásáig eltelt idő: 13.0 hónap Magas ORR a BCR-ABL mutációval rendelkező és nem rendelkező betegekben Napi 1x 100 mg dasatinib mellett a pleurális folyadékgyülem és a cytopeniák száma is csökkent –Napi 1x 100 mg dasatinib jelenti a legkevesebb kezelésmegszakítást, dóziscsökkentést és kezelés leállítást.

A 2. generációs TKI-ok-al szignifikánsan jobb eredményeket lehetett elérni a PFS túlélésben imatinibbel szemben rezisztens vagy intoleráns betegeknél, ezért klinikai vizsgálatok indultak elsővonalbeli bevezetésükre

ENESTnd: A Nilotinib és az Imatinib összehasonlítása nem kezelt CP CML betegekben Primary endpoint: MMR at 12 mos Secondary endpoint: durable MMR at 24 mos Other endpoints: time to MMR, CCyR by 12 mos, time to CCyR, EFS, PFS, OS, time to AP/BC on study treatment Patients diagnosed with Ph+ CP CML within 6 mos (N = 846) Nilotinib 300 mg BID (n = 282) Imatinib 400 mg QD (n = 283) Nilotinib 400 mg BID (n = 281) 5-yr follow-up Stratified by Sokal risk Saglio G, et al. N Engl J Med. 2010;362:

Az MMR összesített előfordulási gyakorisága A randomizáció óta eltelt idő (hónapok) MMR %

A randomizáció óta eltelt idő (hónapok) populáció A randomizáció óta eltelt idő (hónapok) A BCR-ABL ≤ 0,01% összesített előfordulási gyakorisága (CMR4)* BCR-ABL % ≤0,01% (CMR4)

ENESTnd 3-Yr Update: Cumulative Molecular Responses Larson RA, et al. Leukemia. 2012;[Epub ahead of print]. *P <.0001 vs imatinib. † P =.0004 vs imatinib. ‡ P =.0003 vs imatinib. Outcome, %Nilotinib 300 mg BID (n = 282) Nilotinib 400 mg BID (n = 281) Imatinib 400 mg QD (n = 283) Cumulative MMR 1 yr55*51*27 3 yrs73*70*53 Cumulative MR 4 (4.0 log reduction in BCR-ABL) 1 yr20*15 † 6 3 yr50*44*26 Cumulative MR 4.5 (4.5 log reduction in BCR-ABL) 1 yr11*7*1 3 yrs32*28 ‡ 15

ENESTnd 3-Yr Update: Progression to AP/BC No new progressions since 2-yr analysis on core treatment Patients (n) Nilotinib 300 mg BIDNilotinib 400 mg BIDImatinib 400 mg QD Including Clonal Evolution P =.0059 P =.0185 P =.0003 P = %1.1%4.2%0.7%1.8%6.0% Larson RA, et al. Leukemia. 2012;[Epub ahead of print]. Excluding Clonal Evolution

Patients newly diagnosed with CP CML (N = 519) Dasatinib 100 mg QD (n = 259) Imatinib 400 mg QD (n = 260) DASISION: Comparison of Dasatinib and Imatinib in Newly Diagnosed CP CML Primary endpoint: confirmed CCyR at 12 mos Key secondary endpoints: MMR, time in confirmed CCyR, time to confirmed CCyR and MMR, PFS, OS 5-yr follow-up Stratified by Hasford risk score Kantarjian HM, et al. N Engl J Med. 2010;362:

DASISION 3-Yr Update: Cumulative Molecular Responses Hochhaus A, et al. ASCO Abstract Outcome, % Dasatinib 100 mg QD (n = 259) Imatinib 400 mg QD (n = 260) Cumulative MMR 1 yr 46*23 2 yrs 64*46 3 yrs 68*55 Cumulative MR 4 3 yrs 35 † 22 Cumulative MR yrs 22 ‡ 12 *P <.0001 vs imatinib. † P = vs imatinib. ‡ P = vs imatinib.

DASISION 3-Yr Update: Progression to AP/BC Progressed to AP/BP (%) n/N = 8/259 13/260 Imatinib 400 mg QD Dasatinib 100 mg QD Hochhaus A, et al. ASCO Abstract 6504.

Dasatinib is Superior to Imatinib in CML-CP: MMR Rates P< MMR (%) Mo 3Mo 6Mo 9Mo 12Any time P<

További második generációs TKI-ok fejlesztése

Bosutinib hatása TKI-Resistens CML vagy Ph- Positive ALL-ben Open-label phase I/II trial Primary endpoints –MCyR rate for CP CML –OHR (MHR or return to CP) rate for advanced leukemia ClinicalTrials.gov. NCT Bosutinib [package insert] Patients with Ph-positive CML or ALL resistant or intolerant to imatinib* (planned N = 571) Bosutinib 500 mg/day (n = 546) *Trial amended to exclude patients with T315I mutations after 396 patients enrolled

Bosutinib TKI-rezisztens esetekben: Válasz arány ≥ 18 hónapos MCyR alakult ki 52.8%- ban a CP CML betegeknél, akik előzőleg imatinib kezelést kaptak. ≥ 9 hónapos MCyR alakult ki 51.4% - ban a CP CML – ban levő betegeknél, akik imatinibet és még egy addicionális TKI- kaptak. Bosutinib [package insert] CP CML Response at Wk 24, n (%) Prior imatinib (n = 266) Prior imatinib and dasatinib or nilotinib (n = 108) MCyR90 (33.8)29 (26.9) Response Rate by Wk 48, n (%) AP CML (n = 69) BP CML (n = 60) CHR21 (30.4)9 (15) OHR38 (55.1)17 (28.3)

Bosutinib hatékonysága különböző BCR-ABL mutációkban, biztonságosság, eredmények Eredeti bosutinib - szensitiv mutációk esetén -F317L (dasatinib rezisztens) –Y253F/H, E255K/V, F359C/V (nilotinib rezisztens) Eredeti bosutinib-rezisztens mutatációk –T315I (dasatinib és nilotinib resisztens) –F317L, Y253H előrehaladott leukemiás betegeknél –Általában jól tolerálták a kezelést: grade ≥ 3 Aes a betegek ≥ 10% -nál: thrombocytopenia (29%), neutropenia (12%), anemia (13%) A Bosutinibet regisztrálták felnőtt betegeknek, akik Ph+ CML-ben szenvednek és rezisztensek vagy intoleránsak voltak az előző kezelésekre 2012 szept.- ben Khoury HJ, et al. ASH Abstract 110. Bosutinib [package insert]. 2012

Phase II PACE Trial: Ponatinib in Second- Generation TKI-Resistant CML Ponatinib: oralis BCR-ABL TKI –Active sokféle mutáció esetében, beleértve a T315I mutációt is, mely eddig minden TKI-ra rezisztens volt. Sokszorosan előkezelt beteg-populációban –≥ 2 TKIs: 93% –≥ 3 TKIs: 58% Cortes JE, et al. ASCO Abstract Olyan betegek részére, akik CML v. Ph-positive ALL –ben szenvednek, rezisztens vagy intoleráns mutációjuk van imatinibre, dasatinibre vagy nilotinire vagy újonnan kialakult T315I mutációjuk lett Ponatinib 45 mg/day (n = 444)

PACE Trial: Efficacy, Safety Outcomes (Median Follow-up: 10.1 Mos for CP CML) Ponatinib active in all patient subsets with CP CML –Generally well tolerated: grade ≥ 3 AEs in ≥ 10% of patients: elevated lipase (10%), thrombocytopenia (28%), neutropenia (17%) Cortes JE, et al. ASCO Abstract *CHR for CP CML, MaHR for AP CML and BP CML/ALL. Response, % CP CML (n = 271) AP CML (n = 79) BP CML/ALL (n = 94) R/IT315IR/IT315IR/IT315I CHR or MaHR* MCyR CCyR MMR

ASH 2008 Dasatinib 100 mg QD in CML-CP: 24-month data (034) BMS Confidential - Not for Further Copying or Distribution

ASH 2008 Dasatinib 100 mg QD in CML-CP: 24-month data (034) BMS Confidential - Not for Further Copying or Distribution

Regisztráció, mellékhatások Az FDA jelölte regisztrációra 2012-ben, de átmenetileg az eljárást és a forgalomba hozatalt felfüggesztette 2013 októberben, „Életet veszélyeztető vérrög képződés rizikója és súlyos érszűkület okozása” miatt decemberben a rendelkezést részlegesen feloldották és arra kötelezték a forgalmazót, hogy módosított alkalmazási előírást bocsájtson ki, egy új „Black Boksz Warning”-ot és”Risk Evaluation and Mitigation Strategy”-t, amelyben kiértékelik a gyógyszer használatát kisérő előnyöket és rizikókat. Angliában elérhető a gyógyszer a Cancer Drug Fund-ot keresztül, a NICE még nem értékelte fel, mert kis betegpopuláció igényli, a költséget fontra becsülték, ez változhat, mivel a a fenti szervezeten keresztül látják el a betegeket.

Hochhaus, GOLS 2012 German CML Study Group CML - túlélés

Jövőbeli fejleszések

TKI kezelés felfüggesztésének hatása A TKI kezelés felfüggesztése az egész életen át tartó kezelés mellékhatásai, a terhesség vállalása és gazdasági szempontokból is kívánatos lenne. Legalább 2 éves stabil, CMR 4,5 fennálása után jöhet szóba - STIM study: 41% - os valószínűséggel marad meg a MMR, 6 hónap múlva. Újrakezelésnél 62% ér el ismét CMR-t - CML8 (TWISTER) study: 33% -ban marad meg a MMR. A megelőző IFN kezelés pozitív hatású volt A havonta intermittáló on-off imatinib kezeléssel 36% vesztette el a CCyR és a MMR válaszát Kiértékelték a kapott eredményeket Branford és munkatársai a következők szerint: –A tartós, kimutathatatlan BCR/ABL elérésének feltételei [3] –A TKI felfüggesztésének megvalósíthatósága [4] 1. Mahon FX, et al. Lancet Oncol. 2010;11: Ross M, et al. Haematologica. 2012;97(suppl 1). Abstract Branford S, et al. ASH Abstract Rea D, et al. ASH Abstract 916.

ASH 2008 Dasatinib 100 mg QD in CML-CP: 24-month data (034) BMS Confidential - Not for Further Copying or Distribution A hosszú ideig nem-kimutatható BCR/ABL1 mRNA –t előre jelző faktorok a következők A női nem és a BCR-ABL1 szint az imatinib kezelés megkezdése után 3 hónappal jelzik előre a kimutathatatlanná váló BCR-ABL1 géntermék (MR 4.5 ) szint fennmaradását Branford S, et al. ASH Abstract 165. BCR-ABL1 Value at 3 Mos Cumulative Incidence of Stable MR 4.5, % P Value ≤ 0.1% IS (MMR) (Group A)88A vs B:.001 > 0.1% IS to 1% IS (Group B)59B vs C:.001 > 1% IS to 10% IS (Group C)31C vs D:.22 > 10% IS (Group D)16NA

ASH 2008 Dasatinib 100 mg QD in CML-CP: 24-month data (034) BMS Confidential - Not for Further Copying or Distribution Az Imatinib felfüggesztése hosszúidejű CMR-után STIM Trial Beteganyag (n = 100): folyamatos imatinib kezelés ≥ 3 éve, CMR ≥ 2 éve All relapsed patients sensitive to imatinib rechallenge Mahon FX, et al. ASH Abstract 603. Patients Without Molecular Relapse (%) Mos Since Imatinib Discontinuation

STIM Trial: Predictive faktorok a sikeres Imatinib felfüggesztésre Low-risk score + duration of imatinib > 5 yrs: 68% CMR at 24 mos Abstract 603. By SOKAL scoreBy Duration of Imatinib Patients Without Molecular Relapse (%) Mos Since Imatinib Discontinuation Patients Without Molecular Relapse (%) Mos Since Imatinib Discontinuation Low: 53% (38-66) Inter: 29% (16-44) High: 17% (3-41) Unlc: 0% At 24 Mos (95% CI) P <.01 ≥ 5 yrs: 50% (35-63) < 5 yrs: 29% (17-41) At 24 Mos (95% CI) P =.140 Mahon FX, et al. ASH

Második generációs TKI kezelés felfüggesztése stabil, nem kimutatható BCR-ABL termék elérése után 16 of 39 (41%) vesztette el a MMR-t a kezelés felfüggesztése után –Akik nem vesztették el MMR-t, azok 12-hónapos felfüggesztés után (61.1%) (95% CI: ) úgy maradtak A MMR elvesztése után 15 of 16 betegnél a visszaadott TKI kezelés eredménye: MMR: n = 14 –Median MMR elérési ideje: 2 hó (range: 1-6) Nem-kimutatható BCR-ABL transcript: n = 11 –Ennek median elérési ideje: 4 hó (range: 3-10) Rea D, et al. ASH Abstract 916.

ASH 2008 Dasatinib 100 mg QD in CML-CP: 24-month data (034) BMS Confidential - Not for Further Copying or Distribution 1E-06 1E BCR-ABL/BCR Mos on Imatinib Limit of Detection (28) (27) (25) 1.4 logs 2.3 logs 2.5 logs 2.9 logs 3.2 logs Intervention (?) 15 CURE (?) Globalis stratégia a CML-es betegek válaszkészségének fokozására

Alternativ kezelési stratégiák a MRD eliminálására Immunotherápia Whole-cell K562/GM-CSF vaccine [1] K562 sejtvonal mely BP CML-es betegkből származik –Ezeken sokfajta, a betegségre-specifikus antigén exprimálódik –Philadelphia chromosom positiv sejtek A korai eredmények azt sugallják, hogy a vakcináció csökkenti a CML –es sejttöneget azoknál, akik CP- ban vannak és MCyR-t értek el imanitibbel Célozzák a Hedgehog utat a CML-es őssejtekben 2] Fontos ezen sejtek proliferációjában és túlélésében. 1. Smith BD, et al. Clin Cancer Res. 2010;16: Su W, et al. Exp Hematol. 2012;40:

Összefoglalás A 2. generációs TKI kezelésnél kisebb arányú a transzformáció AP/BP –ba mint az imatinibnél A 3 hónapos válasz a TKI kezelésre korrellál a prognózissal BCR-ABL mutáció kimutatása segíthet a kezelés kiválasztásában Az új TKI-ok effektivek több rezisztens mutáció kezelésében A kezelés felfüggesztése nem ajánlott, csak klinikai vizsgálat kererében Az új kezelési stratégiák a CML progenitorsejtjei ellen irányulnak.

IRIS vizsgálat 7 éves eredményei: Túlélés: akik abbahagyták az imatinibet S. O’Brien et al. ASH, Blood