Kelényi Emlékelőadás 2014 Fordulópontok a lymphomák gyógyításának történetében. A kemoterápiától az immunonkológiáig Masszi Tamás

Az előadás vázlata 4 nagy fordulat Kelényi Gábor Monoklonális antitestek (Rituximab) Autológ transzplantáció Allogén transzplantáció A tumor ellenes T-sejt válasz új terápiás megközelítései

Kelényi Gábor Kelényi professzor 17 évig állt a Pathológiai Intézet élén, a Pécsi Orvostudományi Egyetem rektori tisztségét 2 ciklusban töltötte be között.

Az első lymphoma komferencia A Magyar Tudományos Akadémia Veszprémi Akadémiai Bizottságának értesítője Malignus Lymphoma Konferencia II. 1-2 VEAB értesítő sorozat Dr. István LajosDr. István Lajos, Dr. Kelényi GáborDr. Kelényi Gábor MTA Veszprémi Akadémiai Bizottsága (1981)

NHL altípusainak megoszlása Udvardy M Rosta A Borbényi Z Szomor Á Demeter J

NHL altípusainak megoszlása Udvardy M Rosta A Borbényi Z Szomor Á Demeter J

Az első nagy fordulat A monoclonalis antitestek megjelenése a terápiában

Rituximab (anti-CD20) kezelés DLBCL-ben CD20 Anti-CD20rituximab Anti-CD20rituximab

GELA 8 ciklus R-CHOP verus CHOP idős betegekben Years EFS OS R-CHOP CHOP R-CHOP CHOP Median: 3.8 years vs 1.1 years p = Median: not reached vs 3.1 years p = Years Feugier P, et al. J Clin Oncol. 2005; 23:4117–4126. Probability

A Gela vizsgálat eredményei stabilak maradtak az évek során 12– –2000: Interim analysis (ASH 2000) 05–2001: Update of interim analysis (EHA 2001) 09–2001: Analysis at end of study (NEJM 2002) 12–2002: 3-year follow-up analysis 12–2004: 5-year analysis (Feugier JCO) 09– – – –2002 Years Event-free survival

Feugier P et al. JCO 2005;23: ©2005 by American Society of Clinical Oncology GELA vizsgálat 5 éves követés EFSPFS OAS

Effect of rituximab-containing chemotherapy as salvage treatment at time of first progression on overall survival after progression Feugier P et al. JCO 2005;23: ©2005 by American Society of Clinical Oncology Korábban CHOPKorábban R-CHOP

CD20 + DLBCL 18–60 years IPI 0,1 Stages II–IV, I with bulk 6 x CHOP-like chemo* + 30–40 Gy (Bulk, E) 6 x rituximab + CHOP-like chemo* + 30–40 Gy (Bulk, E) RANDOMISEDRANDOMISED Fiatal betegek: MInT study *CHOP-21(n = 396) CHOEP-21 (n = 362) MACOP-B(n = 33) PMitCEBO(n = 32) Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006; 7:379–391.

MInT vizsgálat eredményei Months Months Overall survival (%) p < p = Event-free survival (%) R-Chemo Chemo R-Chemo Chemo Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006; 7:379–391.

Sehn L H et al. JCO 2005;23: ©2005 by American Society of Clinical Oncology British Columbia populációs vizsgálat OAS

Sehn L H et al. JCO 2005;23: ©2005 by American Society of Clinical Oncology Idős betegek N=170 Fiatal betegek N=122 British Columbia populációs vizsgálat

R-Chemo Chemo A Rituximab ág valamennyi vizsgálatban jobban teljesített Overall survival Gela 4 p = Failure-free survival ECOG 3 p = British Columbia 2 Overall survival p < Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006; 7:379– Sehn L, et al. J Clin Oncol 2005; 23:5027– Habermann T, et al. J Clin Oncol 2006; 24:3121– Feugier P, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4117–4126. MInT 1 Overall survival p =

A második nagy fordulat Az autolog őssejtátületés

Első vonal-ASCT? 15 vizsgálat meta-analysise-3079 beteg TRM, EFS, OS egyenlő a kemoterápiát kapók versus kemo+ASCT-t kapók között Magas rizikójú esetekben is hasonló eredmény ELSŐ VONALBAN ASCT NEM INDOKOLT!

Második vonal ASCT alapja a PARMA vizsgálat 215 relabált DLBCL beteg 2x DHAP majd 109 beteg akik kemoszenzitívnek bizonyultak random módon 4x DHAP vagy ASCT-t kaptak 5 éves – EFS 46% versus 12%, – OS 53% versus 32 % az ASCT javára (mindkettő szignifikáns) Philip et al Engl J Med :1540

ASCT alapja DLBCL-ben

Mi legyen a mentő kezelés? DHAP ESHAP GDP RICE GEMOX

Salvage with ASCT for relapsed DLBCL In the Rituximab Era CORAL study 396 beteg

ASCT DLBCL 1.relapsusában a rituximab korszakban A CORAL vizsgálat

(A) Progression-free survival (PFS) of patients undergoing autologous stem-cell transplantation (intent to treat; n = 206). (B) PFS according to response after salvage regimen (including death) for all patients: complete response (CR) plus unconfirmed complete response (CRu; n = 147) and partial response (PR; n = 98). ASCT DLBCL 1.relapsusában a rituximab korszakban A CORAL vizsgálat

PFS according to failure from diagnosis by prior rituximab therapy in DLBCL (CORAL study). Gisselbrecht C Hematology 2012;2012: ©2012 by American Society of Hematology

. (C) Event-free survival (EFS) according to prior rituximab treatment and relapse less than 12 months after diagnosis. (D) EFS according to prior rituximab treatment and relapse more than 12 months after diagnosis.

OS according to the aaIPI at the time of relapse in DLBCL after transplantation. Gisselbrecht C Hematology 2012;2012: ©2012 by American Society of Hematology

Gisselbrecht C Hematology 2012;2012: ©2012 by American Society of Hematology Mentő kezelés vállasztása DLBCL subtípus szerint GCB like: N=19 ABC like: N=18

Budapesti tapasztalatok

Összes 1. Tx:2100 Összes 2. Tx: 133 Összes 3. Tx: 2

Saját DLBCL-es betegek éves periódus Minden beteg aki ASCT-re került relabált DLBCL miatt centrumunkban és között 51 beteg 26 férfi, 25 nő Átlag életkoruk 57 év (25-70) R-BEAM kondicionálás+PBSC graft

Medián követés 20.8 hónap

PET CT szerepe ASCT előtti PET CT vizsgálat minden betegen (a kivizsgálás részeként kb. 4 héten belül) ASCT után 3 hónappal minden a transzplantáció előtt PET/CT pozitivitást mutató betegnél Három kategória: Negatív (-) Pozitív (+) Bizonytalan (-/+)

p < 0.001

p= 0.003

Tanulságok A DLBCL esetében az ASCT előtti PET igen érzékenyen mutatja a kemorezisztenciát A PET pozitív betegek részére az ASCT gyenge eredményt nyújt A PARMA study idején még nem volt PET!!!

Hogyan tovább? Korai allogén őssejtátültetés (MAC v. RIC?)

A harmadik nagy fordulat Az allogén őssejtátületés

A negyedik nagy fordulat Immunterápia transzplantció nélkül

A közeli jövő új immunterápiái 1.T-cell checkpoint regulation 2.Bispecific T-cell Engagers 3.Chimeric Antigen Receptor T-cells

A közeli jövő új immunterápiái 1.T-cell checkpoint regulation 2.Bispecific T-cell Engagers 3.Chimeric Antigen Receptor T-cells

T-cell responses are regulated through a complex balance of inhibitory (“checkpoint”) and activating signals Tumors can dysregulate checkpoint and activating pathways, and consequently the immune response Targeting checkpoint and activating pathways is an evolving approach to cancer therapy, designed to promote an immune response 61 Adapted from Mellman I, et al. Nature. 2011:480;481–489; Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252–264. PD-1 CTLA-4 Inhibitory receptorsActivating receptors TIM-3 LAG-3 Antagonistic (blocking) antibodies Agonistic antibodies T-cell stimulation CD28 OX40 CD137 T-Cell Checkpoint Regulation

Opportunities for Combining Active Immunotherapies that Modulate Different Parts of the Immune System Drake CG. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii41–viii46; Sharma P, et al. Nat Rev Cancer. 2011;11:805–812; a-CTLA-4 a-PD-1 a-CTLA-4 a-PD-1 a-KIR a-CTLA-4 a-PD-1 IL-21 a-KIR IL-21 Dual T-cell checkpoint inhibition: removing the brakes Removing the brakes Improving the function of innate immune cells Removing the brakes Switching on adaptive immunity Improving the function of innate immune cells Switching on adaptive immunity Examples include:

Experimental Approaches to Build on Active Immunotherapies to Maximize Clinical Benefit Drake CG. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii41–viii46; Hannani D, et al. Cancer J. 2011;17:351–358; Ménard C, et al. Cancer Immunol Immunother. 2008;57:1579–1587; Ribas A, et al. Curr Opin Immunol. 2013:25:291–296. Active immunotherapy Plus chemotherapy Plus other immunotherapy Plus radiotherapy Plus targeted therapy

Adapted from Ribas A, presented at WCM, 2013; Ribas A, et al. Clin Cancer Res. 2012;18:336–341; Drake CG. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii41–viii46. Kombinációs daganatellenes terápia remélt eredménye Survival Time Control Targeted therapies Immune checkpoint blockade Combinations ?

Bispecific T Cell Engagers (BiTE ® )

The Making of Blinatumomab  -CD19 Antibody Blinatumomab Single-chain Antibody - CD3 Single-chain Antibody Linker VLVL VHVH 55 kDa Not glycosylated Flexibly linked arms Very short distance between arms 1.Nagorsen D, et al. Exp Cell Res. 2011;317: Baeuerle PA, et al. Cancer Res. 2009;69: Hoffmann P, et al. Int. J. Cancer. 2005;115:

IgG1 Antibody BiTE ® Antibodies are Designed to Mediate T Cell Recognition of Surface Antigens Surface Antigen EpCAM Her-2/neu EGFR CEA EphA2 CD19 CD33 MCSP Fc  Receptor CD3 BiTE ADCC CDC Signal Inhibition 1. Baeuerle PA, et al. Cancer Res 2009;69: Baeuerle PA, et al. Bispecific Antibodies. 2011: Adams GP, et al. Nat Biotechnol. 2005;23: Cancer Cell Cancer Cell T Cell NK Cell Cytoxic granule

Effect of continuously intravenously infused blinatumomab on peripheral B-cell counts and apoptosis during the first treatment cycle of MRD+ ALL patients. Klinger M et al. Blood 2012;119: ©2012 by American Society of Hematology

Chimeric Antigen Receptor T-Cells

CAR19 protein on surface of CTL019 cells has 3 domains T cell membrane 1.Antigen recognition domain Recognizes CD19 on B-cells 2.Co-stimulatory domain Increases T-cell activation & antitumor activity 3.T-cell signaling domain

Chimeric Antigen Receptors

Lenti-viruses used for T-cell transduction

Structure of a Lenti-virus

Source: Porter et al. NEJM. 10 Aug 2012 Lentiviral vector is the critical element of CTL019 The key plasmid codes for CAR19 protein This plasmid contains the genetic information for the transgene that will be incorporated in the RNA genome of the lentiviral particles 3 additional plasmids are required for manufacturing final lentiviral particle Vector is made from 4 plasmids 79

CTL019 is autologous T-cells that have been processed outside patient’s body to produce CART19 cells

Transduced T-cell attacks a tumor cell Reinfused CTL019 cells recognize & bind to CD19 protein on B cells This binding leads to activation of the CTL019 cells, which triggers killing of the B cells – both normal and malignant Modified T-cell (in orange) attacks a tumor cell Source: UPenn

Targeting tumor with Chimeric Antigen Receptor Modified T cells Lentiviral vector T cell CD19 Native TCR Tumor cell CTL019 cell Dead tumor cell Anti-CD19 CAR construct

CAR-T cell trials ( 4-8 pts/ trial) Blood Prepublished online February 27, 2014 ;