AZ ANTIGÉN FOGALMA ÉS SAJÁTSÁGAI IMMUNOLÓGIAI FOGALOM Bármilyen kémiai szerkezet Oldott vagy részecske természetű Egyszerű vagy összetett Szervezetben képződő vagy külső környezetből bejutó Genetikailag saját vagy nem saját Természetes vagy mesterséges

Definíciók Antigén (Ag) - bármely olyan anyag, amelyet az érett immunrendszer felismer és vele szemben specifikus, fajlagos módon reagál. kötődése Antigenitás – az antigén specifikus kötődése a TCR-hez vagy BCR-hez/ellenanyaghoz immunogenitás – az antigén képessége az (adaptív) immunválasz beindítására tolerogenitás – az antigén képessége az immunológiai toleranciát kiváltására, specifikus „immun-nemválaszolás”

Az immunogenitást befolyásoló tényezők I. Idegen-saját (filogenetikai távolság) Méret Genetikai háttér –faji hovatartozás –egyéni különbségek Életkor Fizikai állapot (pl. immunodefficiencia)

Az immunogenitást befolyásoló tényezők II. Dózis Bevitel módja és útja –Intradermális/szubkután > intravénás > orális > intranazális Adjuvánsok –fokozzák az immunrendszer antigén ingerre adott válaszát (pl: aluminiumsók, LPS, Freund-adjuváns, TLR ligandumok) HATÁSUK ÖSSZETETT - depo hatás – elnyújtott antigén felvétel az antigén prezentáló sejtek által a természetes immunitás aktiválása - Járulékos sejtek aktivációja

Fizikai állapot - részecske (sejt, kolloid) vagy oldott - denaturált vagy natív Lebonthatóság - antigén prezentáció APC által Az immunogenitást befolyásoló tényezők III.

Az antigén azon része, melyet egy meghatározott immunglobulin (B sejt receptor vagy ellenanyag) vagy T sejt receptor ismer fel. Antigén determináns (=epitóp)

BCR (mIg) Ig (ellenanyag A B sejtek natív antigént ismernek fel. A T sejtek processzált antigént ismernek fel.

Ab1 Ab2 rejtett/feltárt determináns denaturáció új/neoantigén determináns konformációs determinánsok hasítás konformációs/lineáris determinánsok AZ ANTIGÉN DETERMINÁNSOK TÍPUSAI lineáris determináns konformációs determináns (TCR, BCR, Ig)(BCR, Ig) sejtfelszíni/hozzáférhető determináns

B sejt epitóp T sejt epitóp (B sejtek ismerik fel) fehérjék szénhidrátok lipidek DNS szteroidok stb. - mesterséges vegyület is lehet! szöveti vagy oldott (T sejtek ismerik fel) peptidek (8-23 aminosav) (szigorú méretbeli kötöttség!) sejtek általi feldolgozás és bemutatás szükséges (MHC)

ANTIGÉN FELISMERÉS = SEJT AKTIVÁLÁS

aktiválás A TCR-EN KERESZTÜLI ANTIGÉN FELISMERÉSHEZ SZÜKSÉGES AZ MHC-N KERESZTÜLI PREZENTÁLÁS felismerés

SZUPERANTIGÉNEK Olyan mikrobiális fehérjék, melyek több – megfelelő TCR-t hordozó – T-sejthez tudnak kötődni és aktiválják azokat, s ezáltal poliklonális aktiválást eredményeznek

Szuperantigének Konvencionális Antigén Monoklonális/Oligoklonális T sejt válasz 1: :10 5 (10 7 / Szuperantigén Poliklonális T sejt válasz 1:4 - 1: / ) Fehérjék, melyek több – megfelelő TCR-t hordozó – T-sejthez tudnak kötődni és aktiválják azokat. aktivált T sejt

SZUPERANTIGÉNEK OsztályozásForrás Endogén Exogén B sejt 1.Mouse mammary tumor virus (MMTV) 2.Epstein-Barr virus (EBV) 1.Staphylococcal enterotoxins (SEs): A, B, C1 to C3, D, E, G to Q 2.Staphylococcal toxic shock syndrome toxin-1 (TSST-1) 3.Staphylococcal exfoliative toxins: exoliatin A, exfoliatin B 4.Staphylococcal enterotoxin-like toxins formed due to recombination within enterotoxin gene cluster: U2, V 5.Streptococcal pyrogenic exotoxins (SPEs): A1 to A4, C, G to M 6.Streptococcal mitogenic exotoxins: SMEZ 7.Streptococcal superantigen :SSA 8.Yersinia pseudotuberculosis: Yersinia pseudotuberculosis-derived mitogen (YAM) 9.Mycoplasma species: Mycoplasma arthritidis-derived mitogen (MAM) 10.Cholera toxin: subunit A of cholera toxin 11.Prevotella intermedia* 12.Mycobacterium tuberculosis* 13.Viral superantigens: (a) Mouse leukemia virus (b) IDDMK1222- Ppol-ENV-U3 (c) HIV-Nef (d) Rabies virus-nucleoside protein 1.Staphylococcal protein A 2.Protein Fv (PFv).

T-sejt függő antigén prezentáció A poliszaharidok nem prezentálódnak!

B SEJT T INDEPENDENS ANTIGÉN TI-1 T INDEPENDENS ANTIGÉN TI-2 A B SEJTEK AKTIVÁLÁSA A T SEJTEK KÖZREMŰKÖDÉSE NÉLKÜL – „Tímusz independens antigének” Az antigén különböző részei a BCR-hez és más sejtfelszíni receptorokhoz (pl. LPS-kötő receptor /CD14) egyidejűleg kötődnek Sűrűn elhelyezkedő, ismétlődő, azonos epitópok (pl. szénhidrát komponensek a mikroorganizmusok falában) BCR keresztkötéseket hoznak létre B SEJT AKTIVÁCIÓ (extra aktivációs szignál)(extenzív receptor aggregáció)

T sejtektől független B sejt aktiválás B sejt aktiválás nincs aktiválás

A mikroorganizmusoknak számos különböző sejtfelszíni epitópjuk van

Haptén / antigén determináns az antigén azon része, amelyet egy adott immunglobulin (B-sejt receptor, ill. ellenanyag), vagy T-sejt receptor felismerni képes Hordozó az antigén azon része, mely az adott immunglobulinnal vagy T-sejt receptorral közvetlenül nem reagál HAPTÉN Olyan anyag, amely nem immunogén, de reagálni tud a specifikus immunválasz termékeivel. A haptének olyan kisméretű molekulák, melyek önmagukban nem váltanak ki immunválaszt, és csak egy hordozó molekulához kötődve indítanak be immunreakciót. Ezek a fogalmak csak az antigén és egy adott immunglobulin vagy T-sejt receptor viszonylatában értelmezhetők! A KOMPLEX ANTIGÉNEK (elvi) FELÉPÍTÉSE

hordozó + haptén Kis méretű molekulák, amelyek önmagukban nem képesek immunválaszt indukálni (pl. gyógyszerek, reaktív vegyületek) haptén (i.e. DNP: dinitrofenil) - + HAPTÉNEK haptén immunizált

hordozó specifikus haptén specifikus hordozó+haptén specifikus hordozó+haptén ellenanyag/antitest AZ EGYSZERŰ ANTIGÉNEK ELLEN IRÁNYULÓ ELLENANYAGOK TÍPUSAI

A MIKROORGANIZMUSOK ÉS AZ IMMUNRENDSZER KAPCSOLATA

A MIKROORGANIZMUSOK, PATOGÉNEK ANTIGÉN SAJÁTSÁGAI és szerepük az immunitásban Együttélő, nem patogén mikróbák Mukózális membrán, bőr Baktériumok Gombák Protozoa Bélflóra – születést követő kolonizáció (hol és mivel?) baktérium/g béltartalom 1000 eltérő faj 100-szor több gén mint az eukariotákban Békés szimbiózis cellulóz emésztés vitaminok Versengés a külső mikroorganizmusokkal a helyért és a tápanyagokért – kiszorítás! (széles spektrumú antibiotikumok?) Kevés jut át a mukozális határon – lokális immunitás Mukózális és szisztémás immunrendszer fejlődése Bakteriális anyagok felszabadulása A perifériás nyirokszervek kialakulása Az immunrendszer alap aktiváltsági állapota Patogének Baktériumok Gombák Protozoa Vírusok Férgek ÖSSZETETT ANTIGÉNEK Nagy immunogenitásúak

CD4+ sejtek a lépben (kis kép: CD4+ sejtek) CD4+ sejtek a bélben (kis kép: CD8+ sejtek) IgA jelenléte a bélben (kis kép: IgA a Peyer plakkokban) Steril környezet „Normál” környezet

AZ AKUT GYULLADÁS ÉS AZ AKUT FÁZIS VÁLASZ

ANATÓMIAI ÉS FIZIOLÓGIAI HATÁROK kötőhártya mukózus membrán és mucin vizelés folyamata a húgyvezetékekben lizozim a könnyben és nyálban csillókkal bélelt légutak, köhögés, tüsszentés ép bőr gyomorsav kommenzális baktériumok a bélben, a hüvelyben, a bőrön komplement molekulák a vérben

A bőr és a mukózus epitél, mint természetes határok

A gyulladás oldott mediátorok oldott mediátorok aktivált endotél bakteriális fertőzés vagy trauma

NAPOK

Akut gyulladás A szervezet gyorsan kialakuló válasza valamilyen szövetkárosító hatásra. Célja hogy a védekezés fontos elemei – leukociták és plazma fehérjék – eljussanak a károsodás helyszínére. Az akut gyulladás három fő komponense: (1) az érintett erek átmérője megnő, ami fokozott vérátáramlást eredményez (2) növekszik az érfal átjárhatósága (3) a leukociták kivándorlása a kis erekből, felhalmozódásuk és aktiválódásuk a károsodás területén

Akut gyulladást különböző hatások válthatnak ki: Fertőzések (patogén mikrobák és mikrobiális toxinok) Trauma (zúzódás és mélyreható sérülés) Fizikai és kémiai ágensek (égés, fagyás, sugárzás, számos vegyi anyag a környezetünkben) Szöveti nekrózis Idegen test (szálka, varrat, stb.) Immunreakciók (hiperszenzitivitási reakciók, autoimmun folyamatok)

Az akut gyulladás klasszikus tünetei: - pír (rubor) - duzzanat (tumor) - melegség (calor) - fájdalom (dolor) - funkcióvesztés (functio laesa)

KÉMIAI MEDIÁTOROK Vazodilatáció –prosztaglandinok, nitrogén-monoxid Fokozott érfal permeabilitás –vazoaktív aminok (hisztamin, szerotonin), C3a és C5a, bradykinin, leukotriének, PAF Kemotaxis és leukocita aktiváció –C3a és C5a, LTB 4, kemokinek

KÉMIAI MEDIÁTOROK Láz –IL-1, IL-6, TNF, prosztaglandinok Fájdalom –prosztaglandinok, bradykinin Szövetkárosodás –neutrofilek és makrofágok által termelt: –lizoszomális enzimek –oxigén metabolitok –nitrogén monoxid (NO)

NEUTROFIL GRANULOCITA vérben legnagyobb számban (a keringő leukociták 68%-át teszik ki a keringő granulociták 99%-át alkotják) fagocitózisra képesek egészséges szövetben nem jellemző szöveti sérülés hatására vándorlás, kórokozók eliminálása (enzim, reaktív oxigén intermedier) akut gyulladásos folyamatok fő sejtes résztvevői

A NEUTROFIL GRANULOCITÁK MIGRÁCIÓJA VÉRBŐL A GYULLADT SZÖVETEKBE Áramlás Bazális membrán A neutrofilek „gördülése” gyenge adhéziós kölcsönhatások mellett (szelektinek) „Gördülő adhézió” DiapedezisMigráció Szoros kőtődés

A NEUTROFIL GRANULOCITÁK MIGRÁCIÓJA

Neutrofil granulociták átlépése az érfalon (diapedezis)

Adhéziós molekulák az endotélen a gyulladás alatt gyulladás előtt gyulladás során

A genny sárgásfehér, sárga vagy barnássárga váladék, ami a gerinceseknek gennykeltő baktériummal történő fertőzése során termelődik. A genny fehérjében gazdag (liquor puris), rengeteg elhalt sejtet tartalmaz. GENNY

A MAKROFÁGOK RECEPTORAI, SEJTFELSZÍNI MOLEKULÁI LPS receptor (CD14) + TLR4 MHCI MHCII TLR – patogén mintázatok CR1 (CD35) CR3 (CD11b/CD18) LFA1 (CD11a/CD18) Fc  RIII (CD16) Fc  RII (CD32) Fc  RI (CD64) Ag + IgG komplex Mannóz receptor Scavenger receptor Peroxidáz Savas hidroláz

A PATOGÉNEKET A FAGOCITÁK BEKEBELEZIK ÉS INTRACELLULÁRISAN ELPUSZTÍTJÁK, LEBONTJÁK A baktériumok receptorhoz való kötődése a fagocita aktiválásához vezet. Ez citokinek szintézisét és szekrécióját váltja ki. A lipid mediátorok indukciója gyulladáshoz vezet. A baktériumok receptorokhoz való kötődése fokozza a fagocitózist és elősegíti a bekebelezett baktériumok elpusztítását a sejt speciális vezikulumaiban. A baktériumok kötődnek a makrofág receptorokhoz, citokinek és lipid mediátorok felszabadulását váltják ki A megkötött baktériumokat a makrofágok bekebelezik és lebontják citokinek lipid mediátorok fagoszóma fagolizoszóma lizoszóma

Az aktivált makrofágok által termelt citokinek lokális és szisztémás hatásai Szisztémás hatás Helyi hatás Aktivált makrofágok citokin szekréciója Láz Metabolitok felsz. Szeptikus sokk Láz, Akut fázis fehérjék termelése Láz IL-6 termelés Érfal sejtjeinek aktivációja, limfociták aktivációja, helyi szöveti destrukció, effektor sejtek aktivációja Érfal sejtjeinek aktivációja, permeabilitásá- nak növelése, ami fokozza a komple- ment és az IgG szövetekbe jutását és a nyirokkerin- gést Limfociták aktivációja, ellenanyagterme- lés fokozódása Neutrofilek bazofilek és T sejtek kemotaxisa a fertőzés helyére NK sejtek aktivációja, CD4+ T sejtek T H 1 sejtekké történő differenciálása Szisztémás hatás

Máj IL-6 Mannóz kötő lektin/fehérje MBL/MBP Fibrinogén Szérum amiloid protein (SAP) C-reaktív fehérje (CRP) AZ AKUT FÁZIS REAKCIÓ IL-6 HATÁSÁRA A MÁJ AKUT FÁZIS FEHÉRJÉKET TERMEL

AKUT-FÁZIS REAKCIÓ

GYULLADÁS Anti-inflammatórikus citokinek

AKUT-FÁZIS REAKCIÓ

A teljes gyógyulás folyamata akut gyulladást követően nekrotikus szövet neutrofil törmelék növekedési faktor fibroblasztok új vérerek monocita érés neutrofil apoptózis vér nyirok sebgyógyulás folyadék és fehérjék makrofág

A szeptikus sokk kialakulásának folyamata Kiváltó tényezők: Szisztémás fertőzések (bacteraemia) Bakteriális sejtfal termékek és/vagy toxinok felszabadulása Eredmény: Neutrofilek és makrofágok szisztémás aktiválódása  Nagymennyiségű citokin (TNF-alfa) termelés : „citokinvihar”

A szeptikus sokk a folyamat kulcsmolekulája a TNF-alfa TNF-alfa és más gyulladásos citokinek Kapilláris permeabilitás fokozódás, vérnyomásesés DIC Magas láz (jellegzetes lázmenet) és „multiorgan failure” terápia: TNF-alfa elleni antitestek Disszeminált intravaszkuláris koaguláció

DIC: disszeminált intravaszkuláris koaguláció a véralvadási kaszkád először kóros mértékben aktiválódik majd a véralvadási rendszer kimerül, vérzékenység és vérzések jelentkeznek egyéb okok: kígyómarás, szeptikus abortusz, akut szülészeti komplikációk, malignus tumorok, leukémiák

DIC: Disszeminált Intravaszkuláris Koaguláció