A szívelégtelenség patofiziológiája és modern kezelése Dr. Habon Tamás Ph.D. Med. Habil. PTE KK I. sz. Belgyógyászat Kardiológiai Osztály Dr. Habon Tamás Ph.D. Med. Habil. PTE KK I. sz. Belgyógyászat Kardiológiai Osztály

A szívelégtelenség epidemiológiája  A gyakoriság nő (az utóbbi 15 évben 2x)  A kórházi felvételek 5%-a, ágyak 10%-a  Ismételt kórházi kezelés 3-6 hónapon belül 29-47%  40% kardiovaszkuláris, 16% HF (JACC 2009)  A populácio mintegy 1.5-2%-át érinti  75 év felett 10-20%  ESC 900 M 15 M + 15 M aszimptomatikus BKDF  40-50% HFpEF (diastolés szívelégtelenség)  Az 5 éves túlélés férfiak esetén 40%, nőknél 55%  NYHA-IV stádiumban az 1 éves túlélés 50%

Prevalencia 2% (70-80-éves korban 10-20%) Nemi különbségek Fiatalabb korban férfi dominancia (koronária szívbetegség!) Kórházi felvételek 5%-a SZE miatt következik be A kórházban fekvő betegek 10%-a szívelégtelen Szívelégtelenség gyakorisága alulbecsült (etiológiai dg. - pl. AS) Prognózis: a hospitalizált betegek ~ 50%-a 4 éven belül meghal Szívelégtelenség epidemiológiája

HF epidemiológia ra vetítve (USA) HF epidemiológia ra vetítve (USA) Circulation. 2011; 123:

A krónikus szívelégtelenség mortalitása csökken... McMurray JJV. Eur J Heart Fail 2011

Mortality of patients with chronic HF (Italy ) Courtesy A. Maggioni A krónikus szívelégtelenség mortalitása csökken...

Heidenreich PA et al. J Am Coll Cardiol. 2010;56(5): Divergent trends in survival and readmission for HF day HF rehospitalization 30-day mortality 50,125 patients with HF hospitalization from 2002 to 2006 in the VA Health Care System Decrease Increase Adjusted odds ratio for outcomes...de a rehospitalizáció nő!

Circulation. 2011; 123: A költségek jelentősen növekednek

A krónikus HF gazdasági terhe A hospitalizáció teszi ki a krónikus HF-fel összefüggő anyagi terhek legnagyobb részét Stewart S et al. Eur J Heart Fail 2002;4:361–71. Alapellátás Járóbeteg beutalások Gyógyszeres kezelés Hazabocsátás utáni járóbeteg- ellenőrzés Kórházi felvételek

Szívelégtelenség - fogalmak  Szívelégtelenség  Pangásos szívelégtelenség  Magas/alacsony percvolumennel járó  Balkamra elégtelenség  Jobb kamra elégtelenség  Szisztolés szívelégtelenség - HFrEF  Diastolés szívelégtelenség - HFpEF  Acut szívelégtelenség  Chronicus szívelégtelenség

Az autonom idegrendszer aktivációjának foka és az endogén hormon produkció szoros összefüggésben van a szívelégtelenség fokával.

Angiotensin II Abnormal vasoconstriction Activate SNS  Aldosterone  Vasopressin  Collagen  Contractility  PAI-1/ thrombosis Platelet aggregation Superoxide production  Endothelin Vascular smooth muscle growth Myocyte growth Modified after Burnier & Brunner Lancet 2000 Az angiotensin-II patofiziológiai hatásai

A szimpatikus idegrendszer aktivációja Miokardiális hatások Direkt miokardium toxicitás (apoptosis) Csökkent béta-receptor denzitás Csökkent kontraktilis válasz béta-adr. ag. Béta-receptor down reguláció A kardiális noradrenalin raktárak depléciója Aritmiák Kardiális fibrózis Emelkedett Ca szint a miocitákban Renális hatások RAAS aktiváció Fokozott renális vazokonstrikció Csökkent náriuretikus válasz Vaszkuláris hatások Fokozott perifériás rezisztencia

Az aldoszteron káros hatásai szívelégtelenségben szívelégtelenségben

Új ESC irányelvek

Diagnosztikus vizsgálatok  Anamnézis, fizikális vizsgálat  EKG  Laborvizsgálatok - Biomarkerek  Mellkas rtg  Légzésfunkció  Echokardiográfia  Nukleáris kardiológia  Terheléses vizsgálatok  Szívkatéterezés  Kardiális CT és MRI  PET

A szívelégtelenség klinikai tünetei

Specifikus biomarkerek SZE-ben

Etiológia, kezelés

Diagnózis: ESC 2012 – IIa C ACC 2009 – IIa A Utánkövetés:ACC 2009 – IIb C BNP – Mit mondanak az útmutatók?

A szívelégelenség diagnózisa

A krónikus szisztólés szívelégtelenség gyógyszeres és eszközös kezelése

A kezelés céljai * Prevenció - a szívelégtelenséghez vezető betegségek megelőzése - a szívelégtelenség progressziójának megelőzése * Morbiditás - az életminőség megtartása ill. javítása * Mortalitás - az élettartam meghosszabítása

Nem gyógyszeres kezelés  Só- és folyadékbevitel korlátozása  Fizikai és emocionális kímélet (akut)  Utazás, szexuális aktivitás  Fizikai tréning program (krónikus)  Alkohol, nikotin absztinencia  Optimalis testsúly  Vakcináció, Kontracepció  Adherencia, compliance  Alvászavarok, légúti betegségek Az alapbetegség ill. a kiváltó ok kezelése :  Miokardiális iszkémia korrekciója (stunned, hibernált)  Iatrogénia kiiktatása (nem szteroid, antidepresszáns, stb.)  Hipertónia, diabétesz, pajzsmirigy betegségek

Életmód és nem-farmakológiás beavatkozások

Vázizom eltérések következményei szívelégtelenségben

Fizikai tréning hatásai szívelégtelenségben -Csúcs VO 2, percvolumen, láb véráramlás nő -Energetika, O 2 felhasználás javul (alacsonyabb FR, kettős szorzat, percventilláció -Mitchondriális, izom ultrastrukturális váltlozások visszafordulnak (I- es típusú nő) -Edotheliális diszfunkció javul (NO termelés nő) -Kollaterális keringés javul (ISZB!) -BNP szint csökken -Anaerob küszöb nő -Légszomj, fáradékonyság csökken -Koszorúérbetegek tünetei csökkenek -Szimpatikus tónus csökken, autonom funkció javul, SVR csökken

Gyógyszeres kezelés

Elsővonalbeli szerek ACE inhibítorok Béta receptor blokkolók Mineralokortikoid receptor antagonisták ACE inhibítorok Béta receptor blokkolók Mineralokortikoid receptor antagonisták Minden tünetes szisztólés (EF<40 ill. 35%) szívelégtelen beteg számára javasolt gyógyszeres kezelés

ACE inhibítorok

A renin angiotenzin rendszer ments Frag ACE Bradykinin Renin ACE ACE-independent formation of ANG II AT 1 ANG II AT 2 ANG II ANG I Angiotensinogen ACE Inhibitor

ACE inhibítorok szisztólés szívelégtelenségben

Post AMI LV dysfunctio NYHA I EnyheCHF NYHA II Közép-súlyosCHF NYHA III SúlyosCHF NYHA IV SAVE/AIRE/TRACE SOLVD Treatment CONSENSUS SOLVD Prevention Tünetmentes LV dysfunctio NYHA I

Ajánlás ACE inhibítor javasolt – béta receptor blokkoló mellett - minden tünetes szisztólés szívelégtelenségben szenvedő betegnek (NYHA II-IV, LVEF ≤ 40%) a szívelégtelenség miatti hospitalizáció és a halálozás csökkentése céljából. ESC 2012–I. osztályú ajánlás; „A” evidencia

Béta receptor blokkolók

Béta receptor blokkolók szisztólés szívelégtelenségben Post AMI LV dysfunctio NYHA I EnyheCHF NYHA II Közép-súlyosCHF NYHA III SúlyosCHF NYHA IV CAPRICORN MERIT HF MERIT HF COPERNICUS Tünetmentes LV dysfunctio NYHA I CIBIS II

Béta-blokkoló vizsgálatok szívelégtelenségben

Összmortalitás/nem halálos reinfarctus Carvedilol Placebo Évek 0.7 Eseménymentesség aránya %  vs. placebo P = CAPRICORN study

Ajánlás Béta receptor blokkoló javasolt – ACE inhibítor (vagy ACEi intolerancia esetén ARB) mellett - minden tünetes szisztólés szívelégtelenségben szenvedő betegnek (NYHA II-IV, LVEF ≤ 40%) a szívelégtelenség miatti hospitalizáció és a halálozás csökkentése céljából. ESC 2012–I. osztályú ajánlás; „A” evidencia

Mineralokortikoid receptor antagonisták

Aldoszteron receptor antagonisták systoles szívelégtelenségben

Mineralokortikoid receptor antagonisták szisztólés szívelégtelenségben Post AMI LV dysfunctio NYHA I EnyheCHF NYHA II Közép-súlyosCHF NYHA III SúlyosCHF NYHA IV EPHESUS EMPHASIS RALES Tünetmentes LV dysfunctio NYHA I

Ajánlás Mineralokortokoid receptor blokkoló javasolt az ACE inhibítor (vagy ACEi intolerancia esetén ARB) és béta receptor blokkoló adása ellenére tünetes minden szisztólés szívelégtelenségben szenvedő betegnek (NYHA II-IV, LVEF ≤ 35%) a szívelégtelenség miatti hospitalizáció és a halálozás csökkentése céljából. ESC 2012–I. osztályú ajánlás; „A” evidencia

Másodvonalbeli szerek

Angiotenzin receptor blokkolók

Ajánlás I. ARB javasolt minden szisztólés szívelégtelenségben szenvedő (EF≤40%) ACEi intoleráns betegnek (ha az intolerancia oka köhögés) a szívelégtelenség miatti hospitalizáció és a halálozás csökkentése céljából. A betegnek az ARB-n túl BB és MRA kezelésben is részesülnie kell. ESC 2012–I. osztályú ajánlás; „A” evidencia

Ajánlás II. ARB javasolt minden szisztólés szívelégtelenségben szenvedő (EF≤40%) betegnek, aki az ACEi és BB kezelés ellenére tünetes marad (NYHA II-IV) és MRA kezelésre intoleráns a szívelégtelenség miatti hospitalizáció csökkentése céljából ESC 2012–I. osztályú ajánlás; „A” evidencia

JACC, ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure

Kezdő dózisCéldózis Candesartan4-8 mg32 mg Valsartan2x40 mg2x160 mg Losartan50 mg150 mg A szívelégtelenségben alkalmazható angiotenzin receptor blokkolók és dózisaik

When Conventional Heart Failure Therapy is Not Enough: Angiotensin Receptor Blocker, Direct Renin Inhibitor, or Aldosterone Antagonist? Aldosterone antagonists reduced the rate of death (RR, 0.79) Cardiovascular death (RR, 0.78) Heart failure hospitalization (RR, 0.74) Composite of cardiovascular death or heart failure hospitalization (RR, 0.73) However, ARBs and DRIs did not result in any significant reduction in the rate of any of the efficacy outcomes when compared with placebo. When compared with placebo (RR=1), ARBs increased the rate of hyperkalemia (138% increase), renal failure (126% increase), and hypotension (63% increase). Similarly, aldosterone antagonists resulted in a 110% increase in hyperkalemia and DRIs with a 98% increase in hypotension. Sripal Bangalore Congest Heart Fail. 2013;19:107–115 Metaanalízis: beteg

OVERTURE (Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events) – 5770 szívelégtelens beteg – mellékhatások – angiooedema OPERA, OCTAVE Vasopeptidáz inhibítorok The Rise and Fall of Omapatrilat Aminopeptidase P

PARAMOUNT – HF-PEF – kicsi (266 beteg), rövid (36 hét) vizsgálat surrogate végpont (BNP, LA méret, NYHA) PARADIGM - EF ≤40% - (2013) 8436 beteg 985 centrum 47 ország PARAGON – HF-PEF - hosszabb, nagyobb – most indul... Neprilizin LCZ696 AHU-377 Valsatran

Ivabradin

SHIFT vizsgálat Systolic Heart Failure treatment with the I f Inhibitor Ivabradin Trial

SHIFT vizsgálat K Swedberg et al; Lancet 2010 Aug. 29.

A krónikus HF gazdasági terhe A hospitalizáció teszi ki a krónikus HF-fel összefüggő anyagi terhek legnagyobb részét Stewart S et al. Eur J Heart Fail 2002;4:361–71. Alapellátás Járóbeteg beutalások Gyógyszeres kezelés Hazabocsátás utáni járóbeteg- ellenőrzés Kórházi felvételek

Hospitalizáció szívelégtelenségben

Ajánlás I. Az ivabradin kezelést meg kell fontolni, minden olyan sinus ritmusban lévő systoles szívelégtelenségben szenvedő betegnél (EF≤35%), aki az optimális dózisú BB, ACEi (vagy ARB) és MRA (vagy ARB) kezelés ellenére panaszos marad (NYHA II-IV) és szívfrekvenciája ≥ 70/min a szívelégtelenség miatti hospitalizáció csökkentése céljából. ESC 2012–II/a. osztályú ajánlás; „B” evidencia

Ajánlás II. Az ivabradin kezelés megfontolható minden olyan sinus ritmusban lévő systoles szívelégtelenségben szenvedő betegnél (EF≤35%), aki BB intoleráns és szívfrekvenciája ≥ 70/min a szívelégtelenség miatti hospitalizáció csökkentése céljából. A betegnek az ivabradin mellett ACEi (vagy ARB) és MRA (vagy ARB) kezelésben részesülnie kell. ESC 2012–II/b. osztályú ajánlás; „C” evidencia

Digitálisz

Ajánlás I. A digitalis adása megfontolható minden olyan szisztólés szívelégtelenségben szenvedő (EF≤45%) betegnél, aki a BB, ACEi (vagy ARB) és MRA (vagy ARB) kezelés ellenére panaszos marad (NYHA II-IV) a szívelégtelenség miatti hospitalizáció csökkentése céljából. II/b. ESC 2012–II/b. osztályú ajánlás; „C” evidencia

Ajánlás II. A digitalis adása javasolt a perzisztens/permanens pitvarfibrilláció frekvencia kontrollja céljából minden tünetes systoles szívelégtelenségben szenvedő (NYHA II-IV) betegnek 1. lépésként, ha a beteg BB intoleráns 2. lépésként, ha a frekvencia kontroll optimális dózisú BB mellett nem kielégítő A digitalis adása javasolt a perzisztens/permanens pitvarfibrilláció frekvencia kontrollja céljából minden tünetes systoles szívelégtelenségben szenvedő (NYHA II-IV) betegnek 1. lépésként, ha a beteg BB intoleráns 2. lépésként, ha a frekvencia kontroll optimális dózisú BB mellett nem kielégítő ESC 2012–I. osztályú ajánlás; „B” evidencia

From: Increased Mortality Associated With Digoxin in Contemporary Patients With Atrial Fibrillation: Findings From the TREAT-AF Study J Am Coll Cardiol. 2014;64(7): doi: /j.jacc The TREAT-AF Study Researching the association of digoxin therapy with mortality in patients with newly diagnosed atrial fibrillation/atrial flutter (AF). CI = confidence interval; HR = hazard ratio; TREAT-AF = The Retrospective Evaluation and Assessment of Therapies in AF. Figure Legend:

4 Az inotróp gyógyszerek hatásmehanizmusai

Direkt vazodilatátor (hydralazin + nitrát) kombináció

Ajánlás I. A H-ISDN kombináció alkalmazása megfontolható az ACEI vagy ARB kezelés alternatívájaként, minden szisztólés szívelégtelenségben szenvedő betegnél (EF≤45% és a BK dilatált, illetve EF≤35%) ha a beteg mind ACEI-ra, mind ARB-ra intolerans, a szívelégtelenség miatti hospitalizáció és a halálozás csökkentése céljából. A betegnek a H-ISDN kombináció mellett BB-t és MRA-t is kapnia kell. II/b ESC 2012–II/b. ajánlás; „B” evidencia

Ajánlás II. A H-ISDN kombináció alkalmazása megfontolható minden szisztólés szívelégtelenségben szenvedő betegnél (EF≤45% és a BK dilatált, illetve EF≤35%) ha a beteg a BB, ACEi (vagy ARB) és MRA (vagy ARB) kezelés ellenére panaszos marad (NYHA II-IV) a szívelégtelenség miatti hospitalizáció és a halálozás csökkentése céljából. II/b. ESC 2012–II/b. ajánlás; „B” evidencia

Diuretikum

Ajánlás Krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegnek a folyadék retenció megszüntetése, illetve a folyadék retenció visszatérésének megakadályozása céljából diuretikum adása javasolt.

Diuretikum El kell kerülni a széleskörben megfigyelhető diuretikum abusust A folyadék retenció megszüntetéséhez szükséges legkisebb diuretikum dózist kell alkalmazni Szekvenciális nefron blokád szükséges (a distalis tubularis hypertophia elkerülés céljából) A diuretikus therápia újabb lehetőségei: – Vazopresszin antagonisták – Nátriuretikus peptid analógok – Veno-venosus ultrafiltráció El kell kerülni a széleskörben megfigyelhető diuretikum abusust A folyadék retenció megszüntetéséhez szükséges legkisebb diuretikum dózist kell alkalmazni Szekvenciális nefron blokád szükséges (a distalis tubularis hypertophia elkerülés céljából) A diuretikus therápia újabb lehetőségei: – Vazopresszin antagonisták – Nátriuretikus peptid analógok – Veno-venosus ultrafiltráció

Antiarrhythmiás gyógyszeres kezelés  Pitvarfibrillatio  Kamrai rhythmuszavar - hirtelen szívhalál  I. típusú szerek fokozzák a mortalitást  II. típusú szerek (béta-blokkolók)  III. típusú szerek-amiodarone  Kezelés előtt az aritmogén faktorok csökkentése  Inotrop szerek, iszkémia, elektrolitok, hipotenzió, proaritmia  Tahikardia  Bradikardia  Abnormális pitvari és kamrai kontrakció/szinkrónia  ICD  Dronedarone, I A antiaritmikum - III A !!!

 Renin inhibitors (aliskiren) ALOFT (BNP)  Endothelin inhibitors (bosentan) ENABLE, REACH-1  Vasopresin inhibitors (tolvaptan) EVEREST - conivaptan  Natriuretic peptides (nesiritide) ASCEND,  Urodilatin – SIRIUS II  Vasopeptidase inhibitors Omapatrilat – OVERTURE  Erythropoetin RED-HF  Vaspótlás FAIR-HF, FERRIC-HF  Matrix metalloproteinases  Growth Hormone  L-Thyroxine  Prostaglandine (PAH) Siker és sikertelenség, fejlesztés

 Etanercept (TNF-alfa) RENNAISSANCE, RECOVER, RENEWAL  Adenozine-1-receptor antagonist PROTECT-1 and -2  Inhibitors of carnitine palmitoyltransferse-I  Dopamine-  -hyydroxylase inhibitors  Ranolazine – HFPEF- late sodium current RALI-DHF study  Ryanodine receptor stabilizálás – leaky Ry Receptor  Angiotensin receptor neprilysin inhibitor (ARNI) PARADIGM  Relaxin – RELAX AHF study  Istaroxime (PST-2744), a novel Na/K-ATPase inhibitor  Myosin-activator omecamtiv mecarbil  Telemonitoring Egyéb illetve fejlesztés alatt álló szerek

Eszközös kezelés CRT, ICD

Nem gyógyszeres kezelési lehetőségek - ICD

CRT – CRT-D CÉL: a kardiális disszinkrónia (atrio-ventricularis, interventricularis, intraventricularis) megszüntetése, csökkentése HATÁSA: javul a szív teljesítménye, a 6 perces járástávolság, az O2 fogyasztás, csökken a rehospitalizációk száma, a balkamra dilatáció mértéke, következményesen csökken a mitralis regurgitatio (reverse remodeling)

CRT – SR - NYHA II-IV CRT – SR - NYHA II Pitvarfibrillatio, PM egyéb indikáció IIb C

Kamra működést támogató eszközös kezelés

Műszív és LVAD I B, IIa B

Vagus stimulálás – ANTHEM-HF study

Ultrafiltratio - UNLOAD study IIa B Intraaortikus ballon-pumpa Őssejt beültetés Vagus stimulálás Sebészi kezelés Revascularisatio (Viabilitás) STICH Billentyű műtét, TAVI, Mitra clip Szívtranszplantáció I C 85-90%-os egy éves túlélés 60-75%-os öt éves túlélés Cardiomyoplastica Parciális balkmara resectio III A Tréningprogram, Multidiszciplináris kezelés, Palliatív kezelés Nem gyógyszeres kezelési lehetőségek

A krónikus diasztolés szívelégtelenség therápiája

Az akut szívelégtelenség therápiája

Mit nem szabad? Renin inhibitor Oralis AC – WARCEF Aspirin Statin – CORONA Mit nem szabad? Renin inhibitor Oralis AC – WARCEF Aspirin Statin – CORONA

"Doctors are men who prescribe medicines of which they know little, to cure diseases of which they know less, in human beings of whom they know nothing.”