Oncopathophysiologia Tornóci László Semmelweis Egyetem Kórélettani Intézet.

Az előadások a következő témára: "Oncopathophysiologia Tornóci László Semmelweis Egyetem Kórélettani Intézet."— Előadás másolata:

1 Oncopathophysiologia Tornóci László Semmelweis Egyetem Kórélettani Intézet

2 A malignus tumorok néhány rizikófaktora dohányzás diéta vírusok hormonok sugárzás környezetszennyezés

3 A malignus tumorok monoklonálisak A ma ismert malignus tumorok szinte kivétel nélkül monoklonális eredetűek. A sejtbiológiában a klón egy sejt utódainak összességét jelenti. A klón tagjai elvileg genetikailag azonosak. Első bizonyítás: CML G6PD, Fialkow

4 A monoklonális eredet következményei 1.

5 A monoklonális eredet következményei 2.

6 Heterogenitás A malignus tumorok mutációs rátája magasabb az egészséges szövetekénél. Emiatt a kezdetben egységes klón szubklónokra oszlik (heterogenitás). Miért jobbak a terápiás eredmények: a korán diagnosztizált eseteknél? a kemoterápiás szer első használatakor, mint másodjára ?

7 A malignus transzformáció A malignus transzformáció nem egyetlen lépésből áll, hanem (becslések szerint) 5-10 egymást követő szomatikus mutáció következménye. Ez a tumorkeletkezés többlépcsős elmélete (multi-step theory). Ez az oka annak, hogy: a tumorok gyakorisága nő az életkorral léteznek öröklődő malignus tumor szindrómák (pl. Li-Fraumeni sy: p53 mutáció)

8 Colon cc. kialakulása CGAP: Cancer Genome Anatomy Project

9 A malignus transzformáció által érintett gének proto-onkogének tumor szuppresszor gének DNS javító gének apoptózist szabályozó gének

10 A genetikai változások mechanizmusai pontmutáció (pl. ras proto-onkogén) génamplifikáció (pl. ERBB2 emlőrákban, drog rezisztencia) kromoszóma aberrációk (pl. reciprok transzlokáció, Ph kromoszóma) epigenetikus mechanizmusok

11 A Philadelphia kromoszóma

12 ABL (9q34.1)Abelson leukemia proto-onkogén BCR (22q11)breakpoint cluster region A reciprok transzlokációban részt vevő gének: Az eredmény egy a 9-es kromoszómán létrejött új, abnormális, fúziós gén, melynek fehérjeterméke tirozin kináz hatású enzim. Ennek specifikus gátlószere a Gleevec nevű gyógyszer, mellyel jó eredményeket értek el CML-ben és más malignus kórképekben is.

13 Epigenetikus mechanizmus Nem a DNS szekvenciában meghatározott gén- szabályozási mechanizmus. Ilyen pl. a szülői imprinting (a szülő nemétől függő génexpresszió). Az imprinting mechanizmusa a gének szelektív metilációja. Számos jel szerint a malignus tumorok DNS-e kevésbé metilált, mint az egészséges sejteké.

14 Néhány fontosabb tumor szuppresszor gén p53, p21, Rb HNPCC BRCA1, BRCA2

15 A p53 gén funkciója

16 WAF1: wild type p53-activated fragment 1 Cip1: cdk-interacting protein 1 sdi1: senescent cell derived inhibitor 1 cdk: cyclin dependent kinase cyc: cyclin

17 A Rb gén funkciója Foszforilált (inaktív) pRb jelenlétében a sejtciklus továbbmegy, ha azonban pRb foszforilálatlan, akkor a transzkripciós faktorok megkötése miatt a sejtciklus leáll

18 HNPCC HNPCC: Hereditary nonpolyposis colon cancer Incidencia kb. 1:200 A colon tumorok 15%-ában van jelen Colon, ovárium, uterus és vese tumorokra hajlamosít Az élesztőgombák MutS/MutL génjével analóg.

19 BRCA1 Incidencia kb. 1:200 Ha egy nő családjában halmozódást mutat az emlőrák, és BRCA1 pozitív, akkor 85%- os valószínűséggel lesz emlő vagy ovárium daganata Rendszerint bilaterális mastectomia javasolt profilaktikus céllal

20 A genetikai tesztek problémái Mit tegyünk, ha pozitív? A negatív eredmény sem ad biztonságot. Várhatóan a jövő legsúlyosabb adatbiztonsági problémája: kinek a kezébe kerülnek a szöveteink? (A genetikai státuszunk a mi titkunk: a munkáltató, a biztosító nem tudhatja meg!)

21 Terápiás lehetőségek sebészet chemotherápia irradiáció génterápia angiogenezis gátlás immunterápia Klasszikus eljárások Új eljárások

22 Példák malignus tumorok génterápiával történő kezelésére inaktivált tumor szuppresszor gén működő változatá- nak újbóli bejuttatása (100%-os hatékonyságot igényelne) antigéneket, citokineket kódoló gének bejuttatása az immunogenitás növelése érdekében toxicitást okozó gén bejuttatása (timidin kináz gén + ganciklovir kezelés) mesterséges vírusok (cytopathogén adenovírus, mely csak p53 mentes sejteket képes fertőzni)

23 Angiogenezis 1. Saját vérellátás nélkül a tumorok legfeljebb 1 mm nagyságot érhetnek el (in situ carcinoma) A tumorok jelentős időt töltenek az „in situ” állapotban, mielőtt képessé válnak az angiogenezisre, ekkor indulnak növekedésnek A metasztázis angiogenezis dependens (mind a kiinduláshoz, mind az áttét növekedéséhez szükséges)

24 Angiogenezis 2. VEGF ( vascular endothelial growth factor) FGF-ek (fibroblast growth factors) angiopoietinek thrombospondin-1 (p53 indukálja) angiostatin endostatin Endogén promoterekEndogén inhibitorok Számos tumor termel angiogenezist elősegítő ill. gátló anyagot. A primer tumor gátolhatja a metasztázisok ill. más tumorok növekedését.

25 Angiogenezis gátlás Alkalmazható szerek/eljárások: endogén inhibitorok génterápia gyógyszerek (pl. thalidomid=Contergan) Még a leukémiákról is bebizonyosodott, hogy angiogenezis dependensek! (A mikrovaszkularizáció növekedése kimu- tatható a csontvelőben.) Mivel a vaszkuláris endothel sejtek genetikailag stabilnak mondhatók, várhatóan nem alakul ki rezisztencia az angio- genezis gátlószereivel szemben.

26 Célzott angiogenezis gátlás nanopartikulumokkal nanopartikulomok integrinek célfelismerő molekulák tumor endothel ag-gátló gén