Nem szinaptikus és szinaptikus receptorok és transzporterek mint a gyógyszerek támadáspontja Mike Árpád, Zelles Tibor Vizi E Szilveszter Biomedicinális.

Az előadások a következő témára: "Nem szinaptikus és szinaptikus receptorok és transzporterek mint a gyógyszerek támadáspontja Mike Árpád, Zelles Tibor Vizi E Szilveszter Biomedicinális."— Előadás másolata:

1 Nem szinaptikus és szinaptikus receptorok és transzporterek mint a gyógyszerek támadáspontja Mike Árpád, Zelles Tibor Vizi E Szilveszter Biomedicinális kutatás konferencia 2010. 03. 23.

2 ANTIDEPRESSANTS RESTORE NEUROTRANSMITTERS IN THE SYNAPTIC SPACE If the levels of serotonin and norepinephrine are lower in depressed individuals, increasing their levels would help in treating depression. SSRIs and SNRIs help increase the levels of serotonin and norepinephrine in the synaptic space by preventing the presynaptic neuron from transporting the neurotransmitters back inside. Figure 4 Drugs alter transmission of impulses across the synapse. ANTIDEPRESSANTS RESTORE NEUROTRANSMITTERS IN THE SYNAPTIC SPACE If the levels of serotonin and norepinephrine are lower in depressed individuals, increasing their levels would help in treating depression. SSRIs and SNRIs help increase the levels of serotonin and norepinephrine in the synaptic space by preventing the presynaptic neuron from transporting the neurotransmitters back inside.

3 Vizi, Fekete, Karoly and Mike Br J Pharmacol 2010 in press ANTIDEPRESSANTS RESTORE NEUROTRANSMITTERS IN THE SYNAPTIC SPACE If the levels of serotonin and norepinephrine are lower in depressed individuals, increasing their levels would help in treating depression. SSRIs and SNRIs help increase the levels of serotonin and norepinephrine in the synaptic space by preventing the presynaptic neuron from transporting the neurotransmitters back inside. 1 600 noradrenerg neuron  21 000 000 cerebral cortex neuron  átlagos bouton-bouton távolság: 7,8  m

4 szinaptikus rendszernem-szinaptikus rendszer „Mit ?” „Hogyan ?” (érzékelés, motoros funkciók, stb) (érzelmi töltet, figyelem, motiváció, stb) 1 600 noradrenerg neuron  21 000 000 cerebral cortex neuron  átlagos bouton-bouton távolság: 7,8  m 85% nem-szinaptikus 170 000 bouton / neuron ms ms – s – min Digitális Analóg Glutamate NA5-HT szinaptikus rendszernem-szinaptikus rendszer „Mit ?” „Hogyan ?”

5 szinaptikus rendszernem-szinaptikus rendszer „Mit ?” „Hogyan ?” (érzékelés, motoros funkciók, stb) (érzelmi töltet, figyelem, motiváció, stb) ms ms – s – min Digitális Analóg szinaptikus rendszernem-szinaptikus rendszer „Mit ?” „Hogyan ?”

6 nem-szinaptikus rendszer Molecular regulators of brain function: A new view F.O. Schmitt Neuroscience 1984, 13:991-1001... Alongside neuronal circuitry that forms the basis for conventional neuroanatomy and neurophysiology, and that operates through conventional synaptic junctions, is a system here called parasynaptic, i.e. in “parallel wit” synapse-linked circuitry. In the parasynaptic system, informational substances reach specific target cell receptors by diffusion from release point through extracellular fluids.... Prog Brain Res. 2000;125:27-47. Ultrastructural evidence for diffuse transmission by monoamine and acetylcholine neurons of the central nervous system. Descarries, Mechawar

7 szinaptikus rendszernem-szinaptikus rendszer „Mit ?” „Hogyan ?” (érzékelés, motoros funkciók, stb) (érzelmi töltet, figyelem, motiváció, stb) ms ms – s – min Digitális Analóg Gyógyszeres befolyásolás? Glutamate NA5-HT szinaptikus rendszernem-szinaptikus rendszer „Mit ?” „Hogyan ?”

8 Vizi, Fekete, Karoly and Mike Br J Pharmacol 2010 in press Gyógyszeres befolyásolás?

9 Vizi, Fekete, Karoly and Mike Br J Pharmacol 2010 in press N = 9800 D = 0,763 μm 2 /ms λ = 1,54 α = 0.21 Dopamine (Rice, Cragg 2008) 10 μm-10 μm μmμm μMμM

10 Dopamine and Glutamate N = 9800 D = 0,763 μm 2 /ms λ = 1,54 α = 0.21 Dopamine (Rice, Cragg 2008) Glutamate (Rusakov, Kullman 1998) 10 μm-10 μm μmμm μMμM μmμm μMμM N = 5000 D = 0,75 μm 2 /ms λ = 1,34 α = 0.12 Despite the difference in parameters, there is only a small difference between spatiotemporal pattern of diffuison of dopamine and glutamate. Analitycal model The first 1 ms after release

11 The effect of transporters Glutamate (Rusakov, Kullman 1998) N = 5000 D = 0,75 μm 2 /ms λ = 1,34 α = 0,12 k 1 = 5 μM/s k -1 = 100 1/s k 2 = 20 1/s [trper] = 1 mM μmμm μMμM μmμm μMμM With transporter L+TLTT k1k1 k -1 k2k2 Without transporter Transporters change the peak concentration and the shape of the curve as well. 3D Numerical model The first 1 ms after release

12 μmμm μMμM Sensitivity ranges of low- and high-affinity receptors Glutamate (Rusakov, Kullman 1998) N = 5000 D = 0,75 μm 2 /ms λ = 1,34 α = 0,12 k 1 = 5 μM/s k -1 = 100 1/s k 2 = 20 1/s [trper] = 1 mM The colored areas are the sensitivity ranges for low- and high-affinity receptors. N = 9800 D = 0,763 μm 2 /ms λ = 1,54 α = 0.21 k = 0.02 1/ms Dopamine (Rice, Cragg 2008) μmμm μMμM Glu: 3D Numerical model DA: 3D Analytical model The first 1 ms after release Transporter is present

13 Sensitivity ranges of low- and high-affinity receptors Glutamate (Rusakov, Kullman 1998) N = 5000 D = 0,75 μm 2 /ms λ = 1,34 α = 0,12 k 1 = 5 μM/s k -1 = 100 1/s k 2 = 20 1/s [trper] = 1 mM The colored areas are the sensitivity ranges for low- and high-affinity receptors. μmμm μMμM Transporters inhibited Transporters functional non-displacable displacable

14 Példák Antidepresszánsok

15 Példák Antidepresszánsok GPCR voltage-gated channel monoaminergic axon monoamine transporter Antidepressant at nanomolar cc receptor ion channels

16 Példák Antidepresszánsok GPCR voltage-gated channel monoaminergic axon monoamine transporter Antidepressant at nanomolar cc receptor ion channels Bolo et al. (2000) Neuropsychopharmacology 23:428-38

17 Példák Antidepresszánsok Antidepressant at micromolar cc GPCR voltage-gated channel monoaminergic axon monoamine transporter receptor ion channels

18 Példák Antidepresszánsok NR2B-NMDA receptors as possible targets of antidepressants: subtype selective effect of fluoxetine Bernadett K SZASZ, László FODOR, Arpad MIKE, Nora LENKEY, Dalma KURKÓ, József NAGY, E Sylvester VIZI, Janos P KISS BIOL PSYCHYATRY submitted

19 Példák Antidepresszánsok Antipszichotikumok

20 Példák Antidepresszánsok Antipszichotikumok Neuroprotektív gyógyszerek Memantine Riluzole Lifarizine Multi-target hatásmechanizmus Extraszinaptikus glutamát szint Na+ ill Ca+ csatorna gátlás

21 Példák Antidepresszánsok Antipszichotikumok Neuroprotektív gyógyszerek Antiepileptikumok... Tiagabine – GABA transporters Vigabatrine – GABA-transaminase Stress, Ethanol, Gaboxadol – hypnotic Cognitive disfunction, Schizophrenia, Bipolar disorder, depression

22 Összefoglalás Transzporter ill. metabolizáló enzim gátlás gyakorlatilag csak a nem-szinaptikus receptorokat érinti Kompetitív antagonisták a szinaptikus receptorokról sokkal kevésbé képesek leszorítani a transzmittert Poly-pharmacy: Sok esetben a multi-target megközelítés hatékonyabb lehet A szinaptikus ill. nem-szinaptikus receptor altípusok feltárása, nem-szinaptikus szelektív anyagok kifejlesztése új terápiás utakat nyithat