Az inzulinrezisztencia döntő szerepe a 2-es típusú diabetes létrejöttében és kimenetelében Bevezető gondolatok IV. Szegedi Diabétesz Nap 2009. október.

Az előadások a következő témára: "Az inzulinrezisztencia döntő szerepe a 2-es típusú diabetes létrejöttében és kimenetelében Bevezető gondolatok IV. Szegedi Diabétesz Nap 2009. október."— Előadás másolata:

1 Az inzulinrezisztencia döntő szerepe a 2-es típusú diabetes létrejöttében és kimenetelében Bevezető gondolatok IV. Szegedi Diabétesz Nap október 10. Várkonyi Tamás SzTE I. Belgyógyászati Klinika

2 Mi az inzulinrezisztencia?
Kóros biológiai válasz az exogén vagy endogén inzulinra Biológiai válasz lehet: metabolikus (CHO, lipid vagy protein metabolizmus) és mitogen (növekedés, differentáció, DNS szintézis, gén transcriptio változása) Diabetes Care 1998; 21:310.

3 Az inzulinrezisztencia sejtszintű következményei
↓ Metabolikus hatás ↓ Inzulinrezisztencia esetén az inzulin metabolikus hatása csökken, molekuláris szinten a metabolikus hatásért felelős sejten belüli jelátvitel gyengült (a PI3K, azaz a foszfatidil-inozitol-3-kináz aktivációja, és az ezt követő folyamatok csökkent mértékűek, a sejtek kisebb glukózfelvételét eredményezve). MAP: mitogén aktiválta protein IRS-1: inzulinreceptor-szubsztrát-1 Az inzulin receptor transzmembrán glikoprotein, amely diszulfid hidakkal kovalensen összekapcsolt két α és két β alegységből áll. Az inzulin az extracelluláris α alegységhez kötődik, a β alegység egy rövid extracelluláris részből, egy transzmembrán doménből, és egy intracelluláris részből áll, amely az inzulin által regulált tirozin kináz aktivitásért felelős. Inzulin távollétében az α alegység gátolja a β alegység tirozin kináz aktivitását. Az inzulin α alegységhez való kötődése olyan konformációváltozást okoz, amelynek hatására a β alegység felszabadul a gátlás alól. Ekkor a receptor autofoszforilálódik, melynek során az egyik β alegység tirozin oldalláncokat foszforilál a szomszédos β alegységben. Ez az autofoszforiláció szabályozza a C-terminális régió tirozin kináz aktivitását, és időben megelőzi a további szubsztrátok tirozin-foszforilációját. A tirozinok mellett a receptorban szerin oldalláncok is foszforilálódhatnak, pl. cAMP dependens protein kináz, vagy protein kináz C hatására. A tirozin foszforilációval ellentétben a szerin foszforiláció gátolja a receptor tirozin kináz aktivitását. A II típusú cukorbetegségben megfigyelt csökkent inzulin receptor tirozin kináz aktivitás hátterében leírtak olyan mechanizmusokat, amelyekben a receptor szerin foszforilációja játszik szerepet. Inzulin antagonista hormonok, így pl. az adrenalin is gátolhatják az inzulin hatás kifejlődését az inzulin receptor szerin foszforilációján keresztül. Ugyanakkor az inzulin mitogén hatásáért felelős sejten belüli jelátviteli rendszer érzékenysége változatlan, így a kompenzatórikus hyperinzulinémia a MAP (mitogén aktiválta protein) kináz fokozott aktivációjához vezet. Mindezek következtében az inzulinrezisztencia önmagában az atherosclerotikus CV megbetegedések önálló rizikófaktora. A tiazolidin-dionok az inzulin metabolikus hatását fokozzák (az inzulin rezisztencia csökken, a szövetek inzulin érzékenysége javul), azonban az inzulin mitogén hatásáért felelős MAP kinázt gátolják. Betteridge DJ et al. European Heart Journal 2008; 29: ↑ Hyperinzulinémia Betteridge DJ et al. European Heart Journal 2008; 29: 3

4 A 2-es típusú diabetes kórlefolyása
Diabétesz előrehaladása Évtizedek IGT T2DM Inzulin rezisztencia Hepatikus glukóz produkció Endogén inzulin szint Posztprandiális vércukorszint Éhomi vércukorszint A diagnózis tipikus időszaka Mikrovaszkuláris szövődmények Makrovaszkuláris szövődmények

5 International Diabetes Federation (IDF) metabolikus szindróma definíció (2005): inzulinrezisztencia ismérvei Inzulinrezisztencia és centrális obesitas a középpontban Derék átmérő – ethnikum- specifikus* – Europid: Férfi ≥ 94 cm Nő ≥ 80 cm + bármely kettő az alábbiak közül: Magas triglycerid ≥150mg/dL (1.7 mmol/L) Vagy kezelt triglycerideltérés Alacsony HDL <40mg/dL (0.9 mmol/L) férfiakban <50mg/dL (1.1 mmol/L) nőkben Vagy emiatt gyógyszerrel kezelt Magasvérnyomás Systolés : ≥130 Hgmm vagy Diastolés: ≥85 Hgmm vagy Kezelt hypertónia Magas éhomi plazma glukóz Éhomi plazma glukóz ≥100 mg/dL (5.6 mmol/L) vagy Korábban diagnosztizált 2-es típusú diabetes Ha 5.6 mmol/L felett van, OGTT erősen ajánlott, de nem szükséges a diagnózishoz. IDF 2004 Metabolic Syndrome World-wide definition 1st International Congress on Prediabetes and the metabolic syndrome, Berlin, April 2005. Grundy SM et al. Circulation. 2005;112. Alberti KGMM et al Diabetic Medicine 2006; 23.

6 Kóros glukóz tolerancia Csökkent fibrinolítikus aktivitás
Inzulinrezisztencia: következményes eltérések 2-es típusú diabetes Kóros glukóz tolerancia Ateroszklerózis Dyslipidaemia Hypertónia Inzulin- rezisztencia Csökkent fibrinolítikus aktivitás Obezitás (centralis) Polycystás ovarium Mikroalbuminuria Hiperurikémia BJ Goldstein, Am J Cardiol, 2002, 90 (suppl.): 3G Chang et al. Diabetologia 2003, 46: 595

7 az inzulinrezisztenciával
Fő metabolikus eltérések inzulinrezisztenciában  Lipolysis FFA   Tg lebontás  Tg lebontás Perifériás inzulin- rezisztencia az izomban és a zsírszövetben  glukóz felvétel  glukóz felhasználás  glukóz felvétel  glukóz felhasználás  VLDL produkció Hepatikus inzulin- rezisztencia  glukóz leadás  glucose felvétel  glukóz felhasználás Az inzulin szekréció nem elégséges az inzulinrezisztenciával szemben Relativ inzulinhiány Tan MH. Int J Clin Prac 2000; Suppl 113:54

8 Clamp inzulinérzékenység
A glukóz intolerancia kontinuuma: Teljes test glukózfelvétel ugyanazon plazma inzulin szint mellett Clamp inzulinérzékenység (mg/m2/perc) We have assessed the mechanisms involved in the pathogenesis of the insulin resistance associated with impaired glucose tolerance and Type II diabetes mellitus by exploring, by means of the euglycemic glucose-clamp technique, the in vivo dose-response relationship between serum insulin and the overall rate of glucose disposal in 14 control subjects; 8 subjects with impaired glucose tolerance, and 23 subjects with Type II diabetes. Each subject had at least three studies performed on separate days at insulin infusion rates of 40, 120, 240, 1,200, or 1,800 mU/M2 per min. In the subjects with impaired glucose tolerance, the dose-response curve was shifted to the right (half-maximally effective insulin level 240 vs. 135 microunits/ml for controls), but the maximal rate of glucose disposal remained normal. In patients with Type II diabetes mellitus, the dose-response curve was also shifted to the right, but in addition, there was a posal. This pattern was seen both in the 13 nonobese and the 10 obese diabetic subjects. Among these patients, an inverse linear relationship exists (r = -0.72) so that the higher the fasting glucose level, the lower the maximal glucose disposal rate. Basal rates of hepatic glucose output were 74 +/- 4, 82 +/- 7, 139 +/- 24, and 125 +/- 16 mg/M2 per min for the control subjects, subjects with impaired glucose tolerance, nonobese Type II diabetic subjects, and obese Type II diabetic subjects, respectively. Higher serum insulin levels were required to suppress hepatic glucose output in the subjects with impaired glucose tolerance and Type II diabetics, compared with controls, but hepatic glucose output could be totally suppressed in each study group. We conclude that the mechanisms of insulin resistance in patients with impaired glucose tolerance and in patients with Type II noninsulin-dependent diabetes are complex, and result from heterogeneous causes. (a) In the patients with the mildest disorders of carbohydrate homeostasis (patients with impaired glucose tolerance) the insulin resistance can be accounted for solely on the basis of decreased insulin receptors. (b) In patients with fasting hyperglycemia, insulin resistance is due to both decreased insulin receptors and postreceptor defect in the glucose mechanisms. (c) As the hyperglycemia worsens, the postreceptor defect in peripheral glucose disposal emerges and progressively increases. And (d) no postreceptor defect was detected in any of the patient groups when insulin's ability to suppress hepatic glucose output was measured. Kolterman OG et al. J Clin Invest 1981;68:957.

9 Obesitas és inzulinrezisztencia
Visceralis zsír Szabad zsírsavak FFA Máj Izom Glukóz leadás Inzulinrezisztencia Glukóz felvétel Hyperglykemia

10 Abdominális obesitas Viszcerális zsír Szubkután zsír Zsírszövet Csont
Zsigerek Csont Izom

11 Inzulinrezisztencia és dyslipidaemia
A csökkent inzulinhatás miatt a lipoprotein lipase kevésbé teszi feldolgozhatóvá a Tg-ben gazdag lipoproteineket A csökkent inzulinhatás miatt a hormon- szenzitív lipase fokozza a lipolysist, ami  FFA felszaporodáshoz vezet. Hyperinsulinaemia jelenlétében az FFA-ból nagy mennyiségű VLDL szintetizálódik a májban, s emiatt a HDL csökken Tg-gazdag lipoprotein Lipoprotein lipase  apoC HDL-VLDL kapcsolat, lipoprotein lipáz: VLDL és chylomikronok lerbontásáért felelős Sok VLDL Alacsony HDL  FFA, glycerol Diab Care 1999;22:562.

12 Az alacsony HDL hyperinsulinaemiával társul
60 Hyperinsulinaemia Normoinsulinaemia 50 * * HDL-c (mg/dl) 40 30 20 Nem obez Obez *p< 0.005 Reaven GM. In Diabetes Mellitus. LeRoith D et al., eds. Philadelphia: Lippincott-Raven,1996:509–519.

13 Az endothel dysfunctio korrelál az inzulinrezisztenciával
Kontroll 12 Metabolikus sy Hypertonia 10 8 Egész test inzulin érzékenység (MCR; ml/kg/perc) 6 4 A primary defect in the vascular action of insulin may be a key intermediate mechanism that links endothelial dysfunction with reduced insulin-mediated cellular glucose uptake in metabolic and cardiovascular disorders. The present study was designed to characterize more fully the relations between insulin action and endothelial function in male patients with essential hypertension (H, n=9) or type 2 diabetes (D, n=9) along with healthy control subjects (C) matched for age, body mass index, and lipid profile. They attended for measurement of whole-body insulin sensitivity (MCR) by the hyperinsulinemic clamp technique (day 1) and forearm vasoreactivity in response to intra-arterial infusions of insulin/glucose (day 2) and N(G)-monomethyl-L-arginine (L-NMMA) and norepinephrine (day 3) by bilateral venous-occlusion plethysmography. Results expressed as mean+/-SE MCR (mL/kg per minute) were 7.22+/ (C), 6.32+/-0.78 (H), and 5.06+/-0.53 (D). Insulin/glucose-mediated vasodilation (IGMV) was 17.1+/-5.6% (C), /-5.5% (H), and 12.3+/-6.4% (D). L-NMMA vasoconstriction (LNV) was 37.9+/-5.1% (C), 37.5+/-2.3% (H), and 33.6+/-2.8% (D). There were no significant differences among groups for these parameters. Pooled correlation analyses revealed associations between MCR and IGMV (r=0. 46, P<0.05), MCR and LNV (r=0.44, P<0.05), and IGMV and LNV (r=0.52, P<0.01). This study supports functional coupling between insulin action (both metabolic and vascular) and basal endothelial nitric oxide production in humans. 2 –20 20 40 60 Vazoreaktivitás (az alkar véráram változása [%]) n = 27 r = 0.46, P < 0.05 Cleland SJ, et al. Hypertens 2000; 35:507–511.

14 Az ominózus oktett a 2-es típusú diabetes pathogenezisében:
Banting emlékelőadás, 2009 Amerikai Diabetes Társaság (ADA) Kongresszusa Csökkent incretin hatás Csökkent inzulin szekréció Fokozott lipolízis Sziget-alfa sejt HYPERGLYKAEMIA Fokozott glukóz reabszorpció Neurotranszmitter: 2 hypothalamikus area Fokozott glukagon szekréció Fokozott HGP Csökkent glukóz felvétel Neurotranszmitter diszfunkció DeFronzo RA. Diabetes 2009; 58:

15 A metabolikus eltérések száma
Az inzulinrezisztencia prevalenciájának összefüggése a metabolikus szindrómával. A Bruneck study 100 27% 43% 59% 80% 95% 80 60 HOMA inzulinrezistencia (%) 40 20 The prevalence of insulin resistance in the most common metabolic disorders is still an undefined issue. We assessed the prevalence rates of insulin resistance in subjects with impaired glucose tolerance (IGT), NIDDM, dyslipidemia, hyperuricemia, and hypertension as identified within the frame of the Bruneck Study. The study comprised an age- and sex-stratified random sample of the general population (n = 888; aged years). Insulin resistance was estimated by homeostasis model assessment (HOMA(IR)), preliminarily validated against a euglycemic-hyperinsulinemic clamp in 85 subjects. The lower limit of the top quintile of HOMA(IR) distribution (i.e., 2.77) in nonobese subjects with no metabolic disorders (n = 225) was chosen as the threshold for insulin resistance. The prevalence of insulin resistance was 65.9% in IGT subjects, 83.9% in NIDDM subjects, 53.5% in hypercholesterolemia subjects, 84.2% in hypertriglyceridemia subjects, 88.1% in subjects with low HDL cholesterol, 62.8% in hyperuricemia subjects, and 58.0% in hypertension subjects. The prevalence of insulin resistance in subjects with the combination of glucose intolerance (IGT or NIDDM), dyslipidemia (hypercholesterolemia and/or hypertriglyceridemia and/or low HDL cholesterol), hyperuricemia, and hypertension (n = 21) was 95.2%. In isolated hypercholesterolemia, hypertension, or hyperuricemia, prevalence rates of insulin resistance were not higher than that in nonobese normal subjects. An appreciable number of subjects (n = 85, 9.6% of the whole population) was insulin resistant but free of IGT, NIDDM, dyslipidemia, hyperuricemia, and hypertension. These results from a population-based study documented that 1) in hypertriglyceridemia and a low HDL cholesterol state, insulin resistance is as common as in NIDDM, whereas it is less frequent in hypercholesterolemia, hyperuricemia, and hypertension; 2) the vast majority of subjects with multiple metabolic disorders are insulin resistant; 3) in isolated hypercholesterolemia, hyperuricemia, or hypertension, insulin resistance is not more frequent than can be expected by chance alone; and 4) in the general population, insulin resistance can be found even in the absence of any major metabolic disorders. 1 2 3 4 A metabolikus eltérések száma Metabolikus eltérések: glukóz intolerancia, dyslipidaemia, hyperuricaemia, hypertension p<0.001 n=888 Bonora E et al. Diabetes 1998; 47:

16 8 éves kardiovaszkuláris utánkövetés, n=2569
A kardiovaszkuláris rizikó nő, ahogy az inzulinrezisztencia növekszik: San Antonio Heart Study Qt 5 Inzulin rezisztenccia (HOMA) Qt 4 Qt 3 Qt 2 OBJECTIVE: The prospective association between insulin levels and risk of cardiovascular disease (CVD) is controversial. The objective of the present study was to investigate the relationship of the homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR), as well as insulin levels, with risk of nonfatal and fatal CVD over the 8-year follow-up of the San Antonio Heart Study. RESEARCH DESIGN AND METHODS: Between 1984 and 1988, randomly selected Mexican-American and non-Hispanic white residents of San Antonio participated in baseline examinations that included fasting blood samples for glucose, insulin, and lipids, a glucose tolerance test, anthropometric measurements, and a lifestyle questionnaire. Between 1991 and 1996, 2,569 subjects who were free of diabetes at baseline were reexamined using the same protocol. RESULTS: Over the follow-up period, 187 subjects experienced an incident cardiovascular event (heart attack, stroke, heart surgery, angina, or CVD death). Logistic regression analysis indicated that risk of a CVD event increased across quintiles of HOMA-IR after adjustment for age, sex, and ethnicity (P for trend <0.0001; quintile 5 vs. quintile 1, odds ratio [OR] 2.52, 95% CI ). Additional adjustment for LDL, triglyceride, HDL, systolic blood pressure, smoking, alcohol consumption, exercise, and waist circumference only modestly reduced the magnitude of these associations (P for trend 0.02; quintile 5 vs. quintile 1, OR 1.94, 95% CI ). Furthermore, there were no significant interactions between HOMA-IR and ethnicity, sex, hypertension, dyslipidemia, glucose tolerance (impaired glucose tolerance versus normal glucose tolerance), or obesity. The magnitude and direction of the relationship between insulin concentration and incident CVD were similar. CONCLUSIONS: We found a significant association between HOMA-IR and risk of CVD after adjustment for multiple covariates. The topic remains controversial, however, and additional studies are required, particularly among women and minority populations. 1 2 3 4 5 Kockázat 8 éves kardiovaszkuláris utánkövetés, n=2569 Hanley AJ, Williams K, Stern MP, et al. Homeostasis model assessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease: the San Antonio heart study. Diabetes Care 2002; 25:1177–1184.

17 A fizikai edzettség javítja az inzulin érzékenységet
* 6 hetes edzés előtt 6 hetes edzés után * † We evaluated insulin secretion and insulin action with the hyperglycemic (125 mg/dl above basal) and euglycemic insulin (40 mU.m-2.min-1) clamps in seven moderately obese subjects before and after a 6-wk exercise training program. Thirty-nine normal-weight, age-matched subjects served as controls. Both fasting plasma insulin concentration and glucose-stimulated (hyperglycemic clamp) insulin secretion were significantly (P less than .001) increased in the obese subjects. After the training program fasting insulin levels decreased by 26% (P less than .01). Insulin secretion in response to hyperglycemia decreased by a similar percentage (P less than .01). Nonetheless, total-body glucose metabolism increased significantly (P less than .05) during the hyperglycemic clamp. With the euglycemic insulin clamp, obese subjects were shown to be significantly (P less than .001) insulin resistant compared with controls. The decrease in total-body glucose uptake resulted from defects in both peripheral glucose disposal and suppression of hepatic glucose production. After the 6-wk training program, insulin-mediated total-body glucose metabolism increased due to significant improvements in peripheral glucose uptake (P less than .01) and more effective suppression of hepatic glucose production (P less than .05). These results indicate that a moderate-intensity physical conditioning program is capable of ameliorating the insulin resistance and reducing glucose-stimulated hyperinsulinemia observed in obese subjects with normal glucose tolerance. † Teljes test glukóz felvétel Hepatikus glukóz produkció Glukóz clamp metodika *p< 0.01 vs. training előtt, †P < 0.05 vs. training előtt n = 7, mérsékelten obez beteg 6 hetes training után DeFronzo et al. Diabetes 1987;36: 1379–1385.

18

19 Winston Churchill: „Én eleget tornázom, amikor sportoló barátaim koporsóját viszem a vállamon”

20 A 2-es típusú cukorbetegség pathomechanizmuson alapuló terápiája
Fokozott lipolízis Csökkent inzulin szekréció TZD GLP-1 analógok DPP-IV inhibitorok Sulfonylureák Hyperglykaemia De Fronzo 2008-ban az ADA Banting emlékelőadásában felhívta a figyelmet a 2-es típusú cukorbetegség pathomechanizmuson alapuló kezelésének fontosságára. Az ábra összefoglalja a legfontosabb kóroki eltéréseket és annak farmakológiai befolyásolását. A fokozott hepatikus glukóz produkciót a TZD-k és a metformin egyaránt csökkenteni képesek, a hepatikus inzulinérzékenység fokozásával, és ezáltal a hepatikus glukoneogenesis gátlásával. Az izmokban a TZD-k inzulinrezisztenciát csökkentő és a glukózfelvételt fokozó hatása jelentősen meghaladja a metformin hatását (a két szer hatásmechanizmusa különbözik az izmokban, a TZD-k az inzulin jelátvitelt fokozzák, míg a metformin az AMP kináz rendszeren keresztül hat, ezért egymás hatását jól kiegészítik). A zsírszövetben elsősorban a TZD-k hatása érvényesül, az inzulinrezisztencia csökkenése a lipolízis gátlásához vezet. Továbbá a TZD-k zsírt mobilizálnak az izmokból, a májból és a béta-sejtekből, mindez a lipotoxicitás csökkenését eredményezi. A béta-sejtek inzulin szekrécióját elsősorban az inzulin szekretagóg szerek fokozzák, azonban az inzulinigény csökkentésével a TZD-k is javítják a béta- sejtfunkciót és hozzájárulnak a béta-sejtfunkció megőrzéséhez. Fokozott Csökkent glukóz felvétel DeFronzo RA. Diabetes 2009; 58: 20