2011.okt.5..

Az előadások a következő témára: "2011.okt.5.."— Előadás másolata:

1 2011.okt.5.

2 Szénhidrátkémia – Glikokémia – Glikobiológia
GLYCOSCIENCE Szénhidrátkémia – Glikokémia – Glikobiológia szerves Pintér István Szerkezeti Kémia és Biológia Laboratórium

3 Egyszerű és összetett cukrok szerkezete és kémiai sajátságai
GLYCOSCIENCE Így kezdődött… Cukorkémia Hermann Emil Fischer ( ) München-Erlangen-Würzburg-Berlin Szénhidrátok és proteinek mint a biológiában két igen fontos vegyületcsoport (Nobel díj 1902) Zemplén Géza ( ) Berlin ( ) – Budapest ( ) cukorkémia Magyarországon (Kossuth díj 1948) Egyszerű és összetett cukrok szerkezete és kémiai sajátságai Szénhidrátkémia

4 CUKOR Kémia: Szénhidrátkémia - Cukorkémia porcukor kockacukor
GLYCOSCIENCE Kémia: Szénhidrátkémia - Cukorkémia porcukor kockacukor mokkacukor kristálycukor CUKOR kandiszcukor süvegcukor répacukor nádcukor Kémiailag azonos vegyület GLÜKÓZ szőlőcukor SZACCHARÓZ (sucrose) FRUKTÓZ gyümölcscukor (egyszerű cukor) (összetett cukor) (egyszerű cukor)

5 GLÜKÓZ szőlőcukor Sz1 ≠ Sz2 ≠ Sz3 ≠ Sz4 ≠ Sz5 GLYCOSCIENCE 2011 T1a
T1b T3b b a a b c c T3c T1c Sz1 Sz3 GLÜKÓZ szőlőcukor c c T2c Sz2 Sz4 T4c b b Sz5 a a T2b a c T4b b T2a T4a T5a T5c T5b 1 vegyület 5 szerkezet + 3 reagens 5x3 = 15 különböző termék Sz1 ≠ Sz2 ≠ Sz3 ≠ Sz4 ≠ Sz5 Sz: szerkezet T: termék a,b,c: reagensek

6 GLYCOSCIENCE Glükóz elemi (C H O) összetételét megmérve az eredmény: C6H12O6 = C6(H2O)6 látszatra: 6 atom szén + 6 molekula víz A formaldehid összetétele: H2C=O C(H2O) paraformaldehid oligomer: H2nCnOn Cn(H2O)n Genetikai kapcsolat bázis Bizonyíték: formóz-reakció: n H2C=O monoszacharidok keveréke A. Butlerov és E. Fischer

7 D-Glükóz módosulatai GLYCOSCIENCE 2011
Fischer 1. Kristályosítás etanolból: színtelen kristályok, olvadáspont (op): 146°C (a) fajlagos optikai forgatóképesség [a]D : +112,2 (víz) 2. Kristályosítás jégecetből: színtelen kristályok, olvadáspont (op): 155°C (b) fajlagos optikai forgatóképesség [a]D : +18,7 (víz) Fischer: 1) mi a magyarázat? 2) hogyan lehet megjeleníteni a vegyületet?

8 Aldohexóz térszerkezete:
GLYCOSCIENCE Aldohexóz térszerkezete: 4 kiralitáscentrum C-atom n kiralitáscentrum C-atom 16 sztereoizomer (24) 2n sztereoizomer

9 Aldohexóz térszerkezete:
GLYCOSCIENCE Aldohexóz térszerkezete: 4 kiralitáscentrum C-atom n kiralitáscentrum C-atom 16 sztereoizomer (24) 2n sztereoizomer Melyik a glükóz?

10 Glicerinaldehid térszerkezete Aldotrióz
GLYCOSCIENCE Glicerinaldehid térszerkezete Aldotrióz 1 kiralitáscentrum C-atom 2 sztereoizomer (21) Királis molekula: Nem azonos a saját tükörképével! Fischer projekció: a molekulát sikba vetítve a szénlánc függőleges, a többi szubsztituens vízszintes tükörsík D L- D-(+) L-(-)- Több királis centrum: Fischer konvenció: D-konfiguráció, ha a legutolsó királis szénatom HO- szubsztituense jobbra áll

11 Aldohexóz térszerkezete:
GLYCOSCIENCE Aldohexóz térszerkezete: 4 kiralitáscentrum C-atom n kiralitáscentrum C-atom 16 sztereoizomer (24) 2n sztereoizomer Melyik a glükóz? D- L-

12 Aldohexóz térszerkezete:
GLYCOSCIENCE Aldohexóz térszerkezete: 4 kiralitáscentrum C-atom n kiralitáscentrum C-atom 16 sztereoizomer (24) 2n sztereoizomer Epimer: C-2 atomon ellentétes állású HO-csoportok D- L- allóz altróz glükóz mannóz gulóz idóz galaktóz talóz

13 D-Glükóz módosulatai GLYCOSCIENCE 2011
Fischer 1. Kristályosítás etanolból: színtelen kristályok, olvadáspont (op): 146°C (a) fajlagos optikai forgatóképesség [a]D : +112,2 (víz) Nem D- és L- antipódok 2. Kristályosítás jégecetből: színtelen kristályok, olvadáspont (op): 155°C (b) fajlagos optikai forgatóképesség [a]D : +18,7 (víz) Kristálydimorfizmus? Diasztereomerek Hogyan?

14 GLYCOSCIENCE 2011 Reakció: aldehid + alkohol Intermolekulás reakció
Aldehid-felacetál Intramolekulás reakció: 1,3-félacetál 1,2-félacetál D-glükóz 1,5-félacetál 1,4-félacetál Egyszerűsített Fischer képlet

15 ≡ ≡ GLYCOSCIENCE 2011 Reakció: aldehid + alkohol
Intermolekulás reakció Aldehid-felacetál Intramolekulás reakció: 1,3-félacetál 1,2-félacetál 1 1 2 2 5 4 5 3 3 1 ≡ D-glükóz ≡ 1 2 4 4 2 4 3 5 5 3 Egyszerűsített Haworth képlet Egyszerűsített Haworth képlet 1,5-félacetál 1,4-félacetál D-glükopiranóz D-glükofuranóz Egyszerűsített Fischer képlet tetrahidrofurán tetrahidropirán

16 GLYCOSCIENCE Új kiralitáscentrum: C két új sztereoizomer: konfigurációs izomerek Egyszerűsített Haworth képlet D-glükopiranóz D-glükofuranóz a-D- glükopiranóz b-D- glükopiranóz a-D- glükofuranóz b-D- glükofuranóz anomer C-1: anomer C-atom anomer Egyszerűsített Fischer képlet

17 Teterahidropirán gyűrű térszerkezete
GLYCOSCIENCE Teterahidropirán gyűrű térszerkezete 109,5° 120° ekvatoriális (e) axiális (a) pszeudorotáció Nem egyetlen lépés! Tetrahidropirán szék- (chair) forma

18 ≡ a-D-Glükopiranóz konformációs állapotai = = GLYCOSCIENCE 2011
? Haworth képlet: konfigurációs különbségek 4 4 1 1 ≡ = = 1 4 a-D-glükopiranóz 4C1 szék konformáció a-D-glükopiranóz 1,4B (kád) konformáció a-D-glükopiranóz 1C4 szék konformáció Reeves képlet: megjeleníti a konformációs különbségeket is! Hasonlóan az összes monoszacharidnál új családfák

19 D-Aldózok családfája (nyíltláncú forma):
GLYCOSCIENCE D-Aldózok családfája (nyíltláncú forma): Egyszerűsített Fischer képlet D-glicerinaldehid D-eritróz D-treóz D-ribóz D-arabinóz D-xilóz D-lixóz D-allóz D-altróz D-glükóz D-mannóz D-gulóz D-idóz D-galaktóz D-talóz

20 D-Ketózok családfája (nyíltláncú forma):
GLYCOSCIENCE D-Ketózok családfája (nyíltláncú forma): Egyszerűsített Fischer képlet D-glicero-tetrulóz D-ribulóz D-xilulóz Eritro-pentulóz Threo-pentulóz D-pszikóz D-fruktóz D-szorbóz D-tagatóz

21 a-D-Aldofuranózok családfája:
GLYCOSCIENCE a-D-Aldofuranózok családfája: (Minimum 4 C-atom) Egyszerűsített Haworth képlet a-D-eritrofuranóz a-D-treofuranóz a-D-ribofuranóz a-D-arabinofuranóz a-D-xilofuranóz a-D-lixofuranóz a-D-allo- furanóz a-D-altro- furanóz a-D-glüko- furanóz a-D-manno- furanóz a-D-gulo- furanóz a-D-ido- furanóz a-D-galakto- furanóz a-D-talo- furanóz

22 a-D-Ketofuranózok családfája:
GLYCOSCIENCE a-D-Ketofuranózok családfája: (Minimum 5 C-atom) Egyszerűsített Haworth képlet a-D-ribulofuranóz a-D-xilulofuranóz a-D-pszikofuranóz a-D-fruktofuranóz a-D-szorbofuranóz a-D-tagatofuranóz

23 a-D-Aldopiranózok családfája: a-D-Aldopiranózok családfája:
GLYCOSCIENCE a-D-Aldopiranózok családfája: (Minimum 5 C-atom) a-D-Aldopiranózok családfája: (Minimum 5 C-atom) Egyszerűsített Haworth képlet a-D-ribopiranóz a-D-arabinopiranóz a-D-xilopiranóz a-D-lixopiranóz a-D-allo- piranóz a-D-altro- piranóz a-D-glüko- piranóz a-D-manno- piranóz a-D-gulo- piranóz a-D-ido- piranóz a-D-galakto- piranóz a-D-talo- piranóz

24 a-D-Ketopiranózok családfája:
GLYCOSCIENCE a-D-Ketopiranózok családfája: (Minimum 6 C-atom) Egyszerűsített Haworth képlet a-D-pszikopiranóz a-D-fruktopiranóz a-D-szorbopiranóz a-D-tagatopiranóz

25 a-D-Aldopiranózok 4C1 konformációs képletei:
GLYCOSCIENCE a-D-Aldopiranózok 4C1 konformációs képletei: Egyszerűsített Reeves képlet a-D-ribopiranóz a-D-arabinopiranóz a-D-allopiranóz a-D-altropiranóz a-D-glükopiranóz a-D-mannopiranóz a-D-xilopiranóz a-D-lixopiranóz a-D-gulopiranóz a-D-idopiranóz a-D-galaktopiranóz a-D-talopiranóz

26 b-L-Aldopiranózok 1C4 konformációs képletei:
GLYCOSCIENCE Egyszerűsített Reeves képlet Házi feladat b-L-Aldopiranózok 1C4 konformációs képletei:

27 a-D-Ketopiranózok családfája (4C1 konformáció):
GLYCOSCIENCE a-D-Ketopiranózok családfája (4C1 konformáció): Egyszerűsített Reeves képlet a-D-pszikopiranóz a-D-fruktopiranóz a-D-szorbopiranóz a-D-tagatopiranóz

28 D-Glükóz módosulatai GLYCOSCIENCE 2011
Fischer 1. Kristályosítás etanolból: színtelen kristályok, olvadáspont (op): 146°C (a) fajlagos optikai forgatóképesség [a]D : +112,2 (víz) Nem D- és L- antipódok 2. Kristályosítás jégecetből: színtelen kristályok, olvadáspont (op): 155°C (b) fajlagos optikai forgatóképesség [a]D : +18,7 (víz) Kristálydimorfizmus? Diasztereomerek a-D-glükopiranóz a-D-glükofuranóz al-D-glükóz b-D-glükopiranóz b-D-glükofuranóz Melyik kettő az öt szerkezet közül?

29 D-Glükóz konfigurációs és konformációs egyensúlyai vizes oldatban
GLYCOSCIENCE D-Glükóz konfigurációs és konformációs egyensúlyai vizes oldatban a-D-glükopiranóz 1C4 a-D-glükopiranóz 4C1 a-D-glükofuranóz al-D-glükóz b-D-glükopiranóz 1C4 b-D-glükopiranóz 4C1 b-D-glükofuranóz Melyik szerkezet van a legnagyobb arányban – azaz melyik a legstabilabb? Mi szabja meg? A molekula összenergiája: stabilizáló és destabilizáló effektusok eredője

30 GLYCOSCIENCE D-glükóz al-D-glükóz

31 D-Glükopiranóz konfigurációs és konformációs egyensúlyai
GLYCOSCIENCE D-Glükopiranóz konfigurációs és konformációs egyensúlyai konform. a-D-glükóz a-D-glükopiranóz 1C4 a-D-glükopiranóz 4C1 konfig. konfig. Fischer konform. b-D-glükóz b-D-glükopiranóz 1C4 b-D-glükopiranóz 4C1

32 Bizonyítás: miért a b-D-glükopiranóz 4C1 konformáció a legstabilabb?
GLYCOSCIENCE Egyszerűsített Reeves képlet Házi feladat Bizonyítás: miért a b-D-glükopiranóz 4C1 konformáció a legstabilabb?

33 D-Glükopiranóz konfigurációs egyensúlya vizes oldatban
GLYCOSCIENCE D-Glükopiranóz konfigurációs egyensúlya vizes oldatban Számított energiakülönbség ,90 kcal / mol a-D-glükopiranóz 4C1 b-D-glükopiranóz 4C1 36% % Mért energiakülönbség ,55 kcal / mol Lemieux DE ,35 kcal / mol Anomer effektus: az anomer C-atom elektronszívó szubsztituense axiális állásának preferenciája axiális nem a! Elektronszívó szubsztituensek: CH3O, Cl, Br, CH3COO…

34 Anomer effektus GLYCOSCIENCE 2011 Kivétel
67% % 99% % Kritika: kérdéses, hogy a szubsztituens effektusának tulajdonítható? Kivétel A pozitív N-atom erős elektronszívó! 2-2 axiális állású szubsztituens! ekvatoriális preferencia Inverz (reverse) anomer effektus

35 Anomer effektus értelmezése
GLYCOSCIENCE Anomer effektus értelmezése Különböző elméleti megközelítések: MO (molekulapálya elméleti) – pályaszimmetria elv n s* átmenet szimmetria megengedett

36 D- L- R- S- GLYCOSCIENCE 2011 Nevezéktanok kapcsolata
Fischer: D- és L- konvenció D L- Glicerinaldehid Cahn-Ingold-Prelog: R- és S- a) prioritási sorrend: O > N > C > H; -COOH > -HCO > CH2OH > CH3; b) körüljárás iránya („volánszabály”): jobbforgású (R rectus) balforgású (S sinister) R S- Több királis C-atom: minden egyes centrumra külön meghatározni!

37 D-Glükóz GLYCOSCIENCE 2011
(R) (S) (R) Csak erre az esetre: szubsztituens változtatás megfordíthatja a konfigurációt! (R) 2R,3S,4R,5R-2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexanal A szénhidrákémia megtartotta a tradicionális nevezéktanát: D-glüko- D-manno- L-arabino- pentahidroxi-hexanal tetrahidroxi-pentanal

38 Szénhidrátok reakciói Monoszacharidok reakciói
GLYCOSCIENCE Szénhidrátok általános reakciói: Vannak? Nincsenek? Mit tekintsünk általános reakciónak? Különböző molekulák azonos funkciójának átalakítása azonos reagenssel, azonos körülmények között adott vegyületcsoporton belül ugyanolyan eredményre vezet. Szénhidrátok reakciói Monoszacharidok reakciói A monoszacharid molekulák reakciókészségét meghatározzák: 1. Reagáló csoportok – funkciók 2. Sztérikus effektusok 3. Reakciókörülmények: reagens, katalizátor, reakcióközeg, hőfok, stb.

39 1. Monoszacharidok reagáló csoportjai – funkciói
GLYCOSCIENCE 1. Monoszacharidok reagáló csoportjai – funkciói a) karbonil-csoportok – anomer C-atom : aldehid keton aldóz ketóz b) hidroxi-csoportok: primer szekunder félacetál és analógjaik: SH, NH2 c) C-H funkciók: nem anomer C-atomok

40 Anomer C-atomok reakciói:
GLYCOSCIENCE Anomer C-atomok reakciói: elektrofil centrum Reakciópartnerek: nukleofilek a) O-nukleofilek → acetálok, glikozidok b) S-nukleofilek → tioacetálok, tioglikozidok c) N-nukleofilek → glikozilaminok, iminek d) C-nukleofilek → C-glikozidok, aldolok e) Hlg-nukleofilek → glikozil-halogenidek f) H-nukleofilek → cukoralkoholok

41 Glükóz + H2O (vizes oldat):
GLYCOSCIENCE Glükóz + H2O (vizes oldat): H2O amfoter partner: proton donor és proton akceptor: H2O + H2O H3O+ + OH- H2O H2O H2O H2O a-D-glükopiranóz 1C4 a-D-glükopiranóz 4C1 b-D-glükofuranóz H2O H2O al-D-glükóz H2O H2O H2O H2O b-D-glükopiranóz 1C4 b-D-glükopiranóz 4C1 a-D-glükofuranóz „láthatatlan reakció” Mikor látható?

42 a) Izotóp jelzés: 18O b) Optikai forgatás: Mutarotáció ?
GLYCOSCIENCE a) Izotóp jelzés: 18O látható reakció b) Optikai forgatás: H2O H2O ? [a]D : +112,2 [a]D : +52,7 (egyensúly) [a]D : +18,7 Mutarotáció

43 Reakciók O-nukleofilekkel: acetálok, glikozidok
GLYCOSCIENCE Reakciók O-nukleofilekkel: acetálok, glikozidok 1. Acetálok félacetál acetál

44 Reakciók O-nukleofilekkel: acetálok, glikozidok
GLYCOSCIENCE Reakciók O-nukleofilekkel: acetálok, glikozidok 1. Acetálok félacetál acetál 2. Glikozidok (monociklusos acetálok) félacetálos OH helyettesítése Fischer glikozilezés: CH3-glikozidok 66% 32,5% aglikon 0,6% 0,9% Nem O-H O-CH3 hanem OH OCH3 !!!

45 Xilóz glikozilezése (Fischer): HCl (0,5%) / MeOH; 25°C
GLYCOSCIENCE Xilóz glikozilezése (Fischer): HCl (0,5%) / MeOH; 25°C kinetikai kontroll termodinamikai kontroll

46 Fischer glikozilezés:
GLYCOSCIENCE Fischer glikozilezés: Metil-D-glikozidok egyensúlyi elegyei (%) metanolban Monoszacharid a-Fur b-Fur Furanozidok a-Pir b-Pir Piranozidok Ribóz 5 17 22 12 66 78 Arabinóz 7 29 24 47 71 2-O-Me-Arabinóz 67 33 3-O-Me-Arabinóz 51 49 2,3-O-Me2-arabinóz 75 25 Xilóz 2 3 65 30 95 Lixóz 1 89 10 99 Glükóz 0,6 0,9 1,5 32,5 98,5 Mannóz 0,7 94 5,3 99,3 Galaktóz 6 16 58 20

47 < > << < < Termodinamikai stabilitás - szerkezet
GLYCOSCIENCE Termodinamikai stabilitás - szerkezet Ribofuranozid Arabinofuranozid < > a b- a b- 2,3-O-Me2-a-arabinopiranozid 2,3-O-Me2-a-arabinofuranozid << < b-Mannofuranozid b-Galaktofuranozid <

48 Monoszacharidok kölcsönös reakciói
GLYCOSCIENCE Monoszacharidok kölcsönös reakciói Intermolekulás reakció C 1,6’- 1,4’- 1,1’-b- 1,3’- 1,1’-a- 1,2’- A partner lehet más piranóz, pl vagy furanóz, pl Diszacharidok: 2 monoszacharid Formális reakciók: a valóságban bonyolultabb! Triszacharidok: 3 monoszacharid Oligoszacharidok: <10 monoszacharid Poliszacharidok: >10 monoszacharid A kapcsolódási variációk és szerkezetek száma: ∞

49 >> Reakciók S-nukleofilekkel: tioacetálok, tioglikozidok R-SH
GLYCOSCIENCE Reakciók S-nukleofilekkel: tioacetálok, tioglikozidok R-SH H2S → R-SH R: alkil (tioalkoholok, merkaptánok), aril (tiofenolok) Tioacetálok Penta-O-acetil- al-glükóz Glükóz-dietil- ditioacetál Oka: S (nukleofilitás ) >> O (nukleofilitás ) Stabilis al-forma >> S atom >> O atom S (elektronegativitás) < O (elektronegativitás)

50 Reakciók S-nukleofilekkel
GLYCOSCIENCE Reakciók S-nukleofilekkel Tioglikozidok (reaktív intermedierek) (a+b)-etiltio-glükofuranozid (a+b)-etiltio-glükopiranozid Glükóz-dietil-ditioacetál RY RY E+X- E+X- jó kilépő csoport

51 Reakciók N-nukleofilekkel: glikozilaminok, iminek
GLYCOSCIENCE Reakciók N-nukleofilekkel: glikozilaminok, iminek NH3 → R-NH2 → R1R2NH R: alkil, aril, aralkil, heterociklusos, aminosav; heteroatom (O, N) 1. Glikozilaminok = N-glikozidok [hev] N-fenil-a-glükozilamin N-fenil-b-glükozilamin glükóz Termodinamikai stabilitás: sztérikus, anomer effektus 2. Oximok H2NOH RY R’CHO Stabilis al-forma mannóz al-mannóz-oxim védett al-mannóz-oxim védett al-D-mannóz

52 GLYCOSCIENCE Reakciók C-nukleofilekkel: szénlánchosszabbítás, C-glikozidok, aldol származékok C-nukleofilek: C-anion vagy negatív polározottságú C-atom ? C-atom, amelyről könnyen hasad le pozitív ion, pl. H+ vagy Kat+ X, Z: elektronvonzó szubsztituensek (C≡N, NO2, COOR…) [Hlg] B: H, OH, OCH3, OC(CH3)3; Q: Na, K, etc R: H, alkil, aril, etc 1. Példa: formóz reakció formaldehid anion C-nukleofilek a) cianid anion: C≡N- b) nitrometán: CH3NO2 alkalmasak a monoszacharid szénláncának a meghosszabbítására c) Grignard reagens: R-CH2-Mg-Br d) karbidok: Ca2+(C≡CH)-2 (Ca-acetilid (karbid-, acetilén lámpa)

53 Reakciók C-nukleofilekkel:
GLYCOSCIENCE Reakciók C-nukleofilekkel: Glikozidok f) (aktivált anomer C-atom) C-glikozidok R = H, védőcsoport X = O, S, N, ill. C R = H, védőcsoport X = O, S, N, ill. C + R = védőcsoport L = jó kilépő csoport (leaving group) (erős negatív polározottság, pl. Hlg, TsO, TfO…) R’ = alkil, aril, heteroaril… Q = aktiváló csoport: Li, MgBr… Eredmény: 1) szénlánc (1+R’C) növelése 2) nincs új királis C-atom ! -- de sztereoszelektív reakció! Alkalmazás: a) totálszintézis: természetes molekulák alkotóelemeiként, b) biológiai folyamatok modellezése

54 Reakciók Hlg-nukleofilekkel: glikozil-halogenidek
GLYCOSCIENCE Reakciók Hlg-nukleofilekkel: glikozil-halogenidek Hlg-nukleofilek: HF, HCl, HBr, HI anionjai mannóz brómhidrin: nem stabilis Nu penta-O-acetil-mannóz tetra-O-acetil-a-mannozil-bromid acetobróm-mannóz a-anomer → anomer effektus Reaktív intermedier

55 HO-csoportok reakciói:
GLYCOSCIENCE HO-csoportok reakciói: Hidroxi-csoportok: Szabad cukor primer szekunder félacetál Védett = szubsztituált cukor Teljesen védett azonos szubsztituensek: R=R’=R’’ Parciálisan védett különböző szubsztituensek: R ≠ R’ ≠ R’’ Védelem Szubsztituens átmeneti eltávolítható végleges stabil Cél: regioszelektív és sztereoszelektív átalakítások védőcsoport stratégia

56 HO-csoportok reakciói:
GLYCOSCIENCE HO-csoportok reakciói: A szubsztitúció fajtái: 1. Észterek - acilezés 2. Éterek alkilezés 3. Acetálok - karbonil-reakció 1. Észterek: savakkal képezett származékok: a) karboxilátok : i) formiátok: X=H; formil: HCO- ii) acetátok: X=CH3; acetil: CH3CO-; trifluoracetil: CF3CO- iii) benzoátok: X= Z: H, Cl, NO2, CH3O b) szulfonátok, szulfátok: RSO2- (X=R), -SO2- (X=OH) c) foszfátok: (RO)2PO- R = cukorrész Élettani jelentőség: biológiai aktiválás d) egyéb: karbonátok, borátok, szulfitok, stb.

57 HO-csoportok reakciói:
GLYCOSCIENCE HO-csoportok reakciói: Észterek: a)ii) acetát – regens: Ac2O, AcCl; katalizátor: piridin, NaOAc; H+-sav, Lewis sav (nem szelektív) Glükóz A/ B/ a-glükóz penta-O-acetil-a-glükopiranóz C/ Anomerizáció B/ C/ B/ A/ penta-O-acetil-al-glükóz C/ b-glükóz penta-O-acetil-b-glükopiranóz A/ Ac2O + piridin °C B/ Ac2O + sav (H+, Lewis) °C C/ Ac2O + NaOAc °C Kinetikus kontroll Termodinamikus kontroll

58 Nem anomer C-atomok reakciói:
GLYCOSCIENCE Nem anomer C-atomok reakciói: 1. Intramolekulás átalakulások: nem lép új szubsztituens a molekulába a) epoxidok, b) telítetlen monoszacharidok 2. Intermolekulás átalakulások: új szubsztituens lép a molekulába nukleofil szubsztituciók - O-nukleofil: észtercsere - S-nukleofil: tio-dezoxi-monoszacharid – tiocukrok, tiacukrok - N-nukleofil: amino-dezoxi-monoszachaharid – aminocukrok, azacukrok - Hlg-nukleofil: halo-dezoxi-monoszacharid – halocukrok - C-nukleofil: elágazó monoszacharid – carbacukrok - H-nukleofil: dezoxi-monoszacharid 3. Komplex átalakulások: a) oxidációk: ulózok, uronsavak, cukorsavak (aldársavak) b) degradációk: savas, bázisos, oxidatív lebontások c) átrendeződések: intramolekulás átalakulások szomszédcsoport részvétel Eredmény: módosított monoszacharidok Szintézis intermedierek

59 Nem anomer C-atomok reakciói:
GLYCOSCIENCE Nem anomer C-atomok reakciói: 2. Nukleofil szubsztituciók: N-nukleofil intramolekulásan → aza-monoszacharid (azacukrok) : -C-NH-C- N (nukleofilitás ) > O (nukleofilitás ) NaN3 H2 / Pd DMF CH3OH 5-O-tozil-xilofuranóz azido-5-dezoxi-xilofuranóz aza-xilopiranóz piperidin Fontos természetes képviselő HO-piperidin reakciók N-heterociklusok Nojirimicin –- 5-aza-glükopiranóz Nojirimicin analógok - piperidinóz

60 Nem anomer C-atomok reakciói:
GLYCOSCIENCE Nem anomer C-atomok reakciói: 2) Nukleofil szubsztituciók C-nukleofil intramolekulásan → carba-cukrok (alkoholok) O- → -CH2- Nem acetálos OH ! Mg Et2O 2,3,4,6-tetra-O-benzil Grignard származék ,3,4,5-tetra-O-benzil-1R(S),2R,3S,4R,5S- 6-dezoxi- 6-jód-al-D-glükóz pentahidroxiciklohexán Természetes analogok: ciklitol - inositol: hexahidroxi-ciklohexán Ox. Inoszóz – pentahidroxiciklohexanon O2 Pt 2,4,6/3,5-pentahidroxi- ciklohexanon A ”legközönségesebb” inoszóz

61 Nem anomer C-atomok reakciói: 3) komplex átalakulások
GLYCOSCIENCE Nem anomer C-atomok reakciói: 3) komplex átalakulások C) Átrendeződések-3: Amadori átrendeződés: aldozilamin amino-1-dezoxi-ketóz D-glükóz 1-arilamino-1-dezoxi-D-fruktóz NHAr marad a C-1 atomon! D-glükozilimin enamin forma Általános primer aminokkal aminosavakkal Maillard reakció

62 Nem anomer C-atomok reakciói: 3) komplex átalakulások
GLYCOSCIENCE Nem anomer C-atomok reakciói: 3) komplex átalakulások C) Átrendeződések-5: Maillard reakció A Maillard reakció fehérje és szénhidráttartalmú élelmiszerekben végbemenő nem enzimes barnulási reakció, amely mind szobahőfokon, mind hevítéskor (sütés, főzés) bekövetkezhet. A reakció során különféle színes termékek (barna színanyagok, karamelizálódás) és aromakomponensek keletkeznek. A bonyolult átalakulás reakciólépései: Schiff-bázis képzés, Amadori, Heyns átrendeződés, dehidratációs és deaminálásos lépések, valamint Strecker lebontás. A reakciósor végtermékei a színes melanoidinek és a további reakciókra képes hidroximetil-furfural (HMF), továbbá kisebb mértékben maltól, izomaltól termékek. A melanoidinek bizonytalan polimerizációs fokú polimerei a 3-dezoxi-hexózoszon és az amino vegyületek kondenzációs termékeinek illetve a HMF származékoknak. A reakció során nem csak 3-dezoxi-hexózoszon, hanem 4-dezoxi- és 1-dezoxi-hexózoszonok is képezhetnek színes termékeket. ”keto-enol” ”diketon” ”fructóz-aminosav” (Amadori termék) + -CO2 Strecker aldehid (R1-aminosav függő) aminoketon Schiff bázis

63 Nem anomer C-atomok reakciói: 3) komplex átalakulások
GLYCOSCIENCE Nem anomer C-atomok reakciói: 3) komplex átalakulások C) Átrendeződések-5: Maillard reakció

64 Miért Glycoscience – Glikotudomány?
Egybefoglalja az C-alapú élet szerteágazó területein előforduló szénhidrátszármazékokról összegyűlt probléma- és tudáshalmazt. 1. Kémia: izolálás, szerkezetfelderítés, szintézis, metodika… 2. Biokémia: élettani funkciók, molekuláris biokémia, sejtek működése… 3. Farmakológia: potenciális gyógyszerek, hatásmechanizmus… 4. Ipar: élelmiszer-, gyógyszer-, kozmetikai, papíripar, fafeldolgozás (bútoripar, biomassza), szintetikus és üzemanyagok …

65 GLYCOSCIENCE 1953: Watson és Crick DNS – dezoxi-ribo- és RNS – ribo-nukleinsav szerkezet (R = H) (R = OH) Miért ribóz és furanóz? Új nukleozid szintézisek Nukleozid- antibiotikumok Gyógyszerkutatás és ipar

66 GLYCOSCIENCE 2011 Antibiotikumok Gyógyászat
Streptomicin Eritromicin Daunorubicin Sejtbiológia – molekuláris felismerés oligoszacharidok Új glikozilezési módszerek neuraminsav Sialyl LewisX

67 GLYCOSCIENCE 2011 Oligoszacharidok ciklodextrinek (Schardinger)
Gyógyszer- Élelmiszer-, Kozmetikai-ipar keményítő Papír, textil a-, b-, g--ciklodextrin Poliszacharidok n cellulóz hialuronsav ismétlődő diszacharid egysége glükózamin alginát Új szintézismódszerek Gyógyászat

68 Szénhidrátok mindenütt
GLYCOSCIENCE Szénhidrátok mindenütt Mennyiségek: 1) A glükóz a legnagyobb mennyiségben előforduló szerves vegyület 2) Az évente feldolgozott szénhidrátszármazékok mennyisége: ~1014 tonna (2000) Új koncepció (80-as évek) Glikotudomány (Glycoscience) Glikokémia (Glycochemistry) Glikobiológia (Glycobiology) Carbohydrate Research J. Carbohydrate Chemistry etc Glycobiology (1997-) Szénhidrátok és származékaik kémiája: összetétel, szerkezet, sztereokémia, tulajdonságok, reakciók… Szénhidrátok, glikokonjugátok biokémiája, biológiája: összetétel, szerkezet, sztereokémia, kapcsolódás, tulajdonságok, reakciók… Varki A, Cummings R, Esko J, Freeze H, Stanley P, Bertozzi C, Hart G, Etzler M (2008). Essentials of glycobiology. Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2nd edition.

69 Glikobiológia GLYCOSCIENCE 2011 glikokonjugátok
Szubsztrát: Folyamat: Termék: szacharid (mono-, oligo-, poli-) glikozilezés oligo-, poliszacharid fehérje (oligopeptid, protein) glikopeptid, glikoprotein lipid (szteroid, terpenoid, flavonoid) glikolipid, glikoszteroid… nukleozid, foszforilezés nukleotid nukleotid oligonukleotid glikokonjugátok Katalizátor: Folyamat: Enzim glikozilezés glikozidáz, glikoziltranszferáz… foszforilezés foszfoészteráz, foszfotranszferáz… RNS-szintézis RNS-polimeráz oxidáció-redukció oxidoreduktáz hidrolízis hidroláz Koenzim glikozilezés UDP-glükóz = uridin-difoszfo-glükóz foszforilezés ATP = adenozintrifoszfát Szubsztrát- és folyamat specifikus Enzimmel együtt

70 Glikobiológia GLYCOSCIENCE 2011
ATP = adenozin-trifoszfát: cukornukleotid koenzim Biológiai szerep: metabolizmus, szintézis, aktív transzport, információ átadás intracellulás és extracellulás RNS és DNS szintézis protein kötődés: protein kináz ATP-szintáz 30 kj/mol

71 GLYCOSCIENCE Glikobiológia GLIKOKONJUGÁTOK: glikopeptid, glikoprotein, glikolipid, glikoszteroid… a szacharid kovalens kötéssel kapcsolódik Tipikus monoszacharid egységeik: (A létező többszáz monoszacharidból csak néhány tucat található a különböző glikánokban) Pentózok: ötszénatomos semleges cukrok, pl., D-xilóz (Xyl) Hexózok: hatszénatomos semleges cukrok, pl., D-glükóz (Glc), D-galaktóz (Gal), D-mannóz (Man). Hexózaminok: 2-amino-2-dezoxi-hexózok szabad vagy acetilezett NH2-csoporttal, pl., N-acetil-D-glükózamin (GlcNAc), N-acetil-D-galaktózamin (GalNAc). Dezoxihexózok: 6-dezoxi származékok, pl., L-fukóz (Fuc), L-ramnóz (Rha). Uronsavak: Hexózok 6-karboxilát származékai, pl., D-glükuronsav (GlcA), L-iduronsav (IdoA). Sziálsavak: kilenc szénatomos savas cukrok (ált. Sia), a leggyakoribb az N-acetilneuraminsav (Neu5Ac, vagy NeuAc)

72 Glikobiológia GLYCOSCIENCE 2011
Gyakori sziálsavas tetraszacharid egység glikoproteinekben Gyakori sziálsav egységek glikoproteinek oligoszacharidjaiban

73 Glikobiológia GLYCOSCIENCE 2011
Sziálsav végcsoport szerepe sejtfelismerésben

74 Glikobiológia GLIKOPROTEINEK GLYCOSCIENCE 2011
Tipikus glikán-protein kötések glikoproteinekben

75 Glikopeptidek, glikoproteinek
GLYCOSCIENCE Glikopeptidek, glikoproteinek Thy-1 glikoprotein sematikus ábrázolása GLIKÁNOK szerepe: fehérje konformációja a glikoproteinekben jelentős arányban A monoszacharidok változatosabban kötődnek, mint az aminosavak vagy nukleotidok: 3 különböző aminosav vagy nukleotid 6 trimert képez, 3 különböző hexózból (a térszerkezetétől függően) 1056 ÷ triszacharid alakítható ki! Varki A, etc

76 Glikopeptidek, glikoproteinek
GLYCOSCIENCE Glikopeptidek, glikoproteinek Immunoglobulin IgG: a szervezet védekező mechanizmusában fontos glikán Stadlmann J, Pabst M, Kolarich D, Kunert R, Altmann F., Proteomics. 14 (2008)

77 GLYCOSCIENCE Glikokonjugátok: glikopeptidek, glikoproteinek, glikolipidek, glikoszteroidok, glikozid antibiotikumok… Sejtfolyamatokban megjelenő glikokonjugátok Varki A, etc

78 GLYCOSCIENCE