PTEN jelátvitel autizmus spektrum zavar esetében Current Opinion in Neurobiology 2012. Jing Zhou, Luis F Parada.

Az előadások a következő témára: "PTEN jelátvitel autizmus spektrum zavar esetében Current Opinion in Neurobiology 2012. Jing Zhou, Luis F Parada."— Előadás másolata:

1 PTEN jelátvitel autizmus spektrum zavar esetében Current Opinion in Neurobiology 2012. Jing Zhou, Luis F Parada

2 Bevezetés PTEN csíravonal mutációk – ASD és macrocephalia kis alcsoportjában Patogenezis – celluláris mechanizmusok és megváltozott szociális viselkedések kapcsolata?

3  Sejtnövekedés, sejtprofliferáció, sejttúlélés kontrollja  PTEN inaktiváció – humán rákok széles spekturma (tumor szuppresszor)  Germikus mutációk – neurológiai zavarok (macrocephalia, epilepszia, mentális retardáció/megkésett fejlődés, autizmus) PTEN (phosphatase and tensin homolog) PI3K/AKT jelátviteli út negatív regulátora phosphoinozitol-3-kináz protein kináz B

4 PTEN csíravonal mutáció és az autizmus 2005. Butler et al. – 18 autizmus és macrocephalia → 3 germikus PTEN mutáció Autista gyermekek 10-20%-ban macrocephalia Germikus PTEN mutációk – PTEN-hamartoma tumor sy. (macrocephalia, néhány esetben autisztikus tünetek) Genetikailag módosított egerek (PTEN abl. a corticális neuronok egy részében) – macrocephalia és ASD-re emlékeztető viselkedési sajátságok (szociális viselkedés zavarai), görcsök, fokozott szorongás, tanulási nehézségek

5 PTEN csíravonal mutáció és az autizmus PTEN germ. mutációk az autista populáció 1-5%-ban  Macrocephal autista betegek szűrése javasolt  Szekvenáláshoz DNS a vérből vagy nyálból (kódoló régió) Nem kódoló régiók vizsgálata kimarad PTEN csökkenést eredményező szomatikus mutációk vagy epigenetikus folyamatok (specifikus agyi régiókban) nem kerülnek felismerésre → Valószínűsíthető a PTEN mutációk gyakoriságának alulbecslése

6 PTEN csíravonal mutáció és az autizmus Legtöbb PTEN germ. mutáció pontmutáció ASD-ben talált mutációk nem befolyásolják jelentősen a lipid foszfatáz funkciót, kevésbé súlyos mutációk, mint a tumorhoz kötött PTEN mutációk – ez konzisztens azzal a megfigyeléssel, hogy nincs korreláció a PTEN-hez kötött ASD és tumorok között

7 PTEN celluláris funkciói PTEN teljes ablációja az agy korai fejlődési szakaszaiban súlyos anatómiai károsodásokat és idő előtti halált okoz Különböző idegsejttípusokban differenciált hatás Macrocephaliához vezethet – sejt szám/sejtméret növekedése révén Sejtműködés különböző aspektusait regulálhatja – neuron túlnövekedés (soma, dendritek, axonok), polarizáció zavara (ectopiás axonok) NSPC (neural stem cell) proliferáció és differenciáció kontrollálása

8 PTEN jelátviteli út és neuronális zavarok 1.

9 PTEN jelátviteli út és neuronális zavarok AKT→ GSK3 (glikogén szintáz kináz 3) inhibitora  Axon formáció (mikrotubulus-binding proteinek – Tau, CRMP2, MAP1B)  Intracelluláris jelátviteli folyamatok – neurogenesis, neuron migráció, polaritás mediálása  Szerep számos neurológiai zavarban (AD, SCH, ASD)  Valószínűsíthető alternatív inaktivációs mechanizmusok jelentősége

10 PTEN jelátviteli út és neuronális zavarok 2.

11 PTEN jelátviteli út és neuronális zavarok AKT→ TSC1/TSC2 inhibitora → mTORC1 gátlását feloldja  Sejtnövkedés regulációja (protein szintézis kontrollja)  TSC1 vagy TSC2 gén hiánya sclerosis tuberosa complex: benignus tumorok az agyban, vesében, szívben, tüdőben, bőrben – gyakori mentális retardáció, görcsök, autizmus (25-50%-ban) Ektópiás axonképződés, neuronális polarizáció elvesztése  SAD kináz szerepe (kódoló gén mutációját írták le egy autista betegben) Macrocephalia, görcsök PTEN mutáns egerek mTORC1 inhibitor rapamycinnel történő kezelése megakadályozta, ill. visszafordította a főbb celluláris változásokat és javulást hozott a PTEN-hez kötött viselkedési zavarokban

12 PTEN és egyéb autizmushoz kötött folyamatok kapcsolata Hipotézis 1.  Gyakori biológiai útvonalak vagy agyi kapcsolati rendszerek érintettsége vezethet ASD kialakulásához, pl.: Túlnövekedés a korai agyi fejlődés során Szinaptikus fehérjék szerepe a szociális viselkedések kialakulásában (neuroligin, neurexin) → Valószínűsíthető gének, folyamatok vizsgálata Hipotézis 2.  Egy egyénen belül több autizmushoz kötött gén/jelátviteli folyamat együtthatása eredményezi az ASD fenotípus kialakulását („multi-hit model”) Ezek együttesen magyarázhatják a fenotípus diverzitását

13 PTEN és egyéb autizmushoz kötött folyamatok kapcsolata PTEN csíravonal mutációval rendelkező autista páciensek esetén felmerülő kérdések  A PTEN funkció elvesztése önmagában elegendő?  Egyéb mutációkat is hordoznak, amelyek a szociális deficitethez hozzájárulnak?  Perfiériás vérből kimutatott mutáció gyakran heterozigóta + nincs információ, hogyan befolyásolják a PTEN funkciót az agyban  Valószínű, hogy a PTEN mutáció együtthat más autizmushoz kötött génekben/folyamatokban létrejövő mutációkkal (pl. PTEN – szerotonin transzportert kódoló SLC6a4 mutációk együtthatása)

14 Következtetések ASD patogenezise komplex Esetek egy kis csoportjában PTEN csíravonal mutáció PTEN mutáció számos szerteágazó hatást eredményez a különféle idegsejt típusokban PTEN funkció elvesztése hozzájárulhat a viselkedési zavarok (szociális deficitekhez) kialakulásához PTEN jelátvitel zavara együtthathat más autizmushoz kötött gének és jelátviteli folyamatok zavarával

15 Köszönöm a figyelmet!