A MEDAL program.

A MEDAL program

I. Bevezető: A MEDAL program és a MEDAL vizsgálat
II. Thromboticus cardiovascularis események (az összesített MEDAL programban) III. Mortalitás (az összesített MEDAL programban) IV. Előre definiált nemkívánatos események (a MEDAL, az EDGE és az EDGE II vizsgálatokban külön-külön elemezve) V. Gastrointestinalis biztonságosság és tolerálhatóság

A MEDAL program elméleti háttere és célja
Ref 1, p 238, C1, ¶1, L1-5 p 238, C1, ¶1, L5-10, C2, ¶1, L1 Elméleti háttér Nagy klinikai jelentősséggel bír annak meghatározása, hogy a trombotikus CV események kockázata egy szelektív COX-2-gátlóval hasonlónak bizonyul-e, mint a terápiás standarddal (egy hagyományos NSAID-del) azoknál a betegeknél, akik hosszú távú fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő kezelést igényelnek Célkitűzés A szelektív COX-2-gátlók közé tartozó etoricoxibbal és a hagyományos NSAID diclofenac-kal előforduló trombotikus CV esmények kockázatának összehasonlítása OA- és RA-betegek körében The MEDAL program was undertaken to address the important and clinically relevant question of whether the risk of thrombotic cardiovascular (CV) events with etoricoxib is comparable with the risk of thrombotic CV events with diclofenac, a traditional nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID), in patients who require long-term analgesic and anti-inflammatory therapy.1 The MEDAL program was designed with the goal of estimating precisely the risk of thrombotic CV events in patients with osteoarthritis or rheumatoid arthritis treated with Arcoxia (etoricoxib) compared with the hagyományos NSAID diclofenac.1 Ref 1, p 238, C1, ¶1, L1-10 p 238, C1, ¶1, L5-10, C2, ¶1, L1, Table 1, Rows 1,5 CV = cardiovascularis; COX = ciklooxigenáz; NSAID = nem szteroid gyulladáscsökkentő szer; OA = osteoarthritis (arthrosis); RA = rheumatoid arthritis Átvéve: 1. Cannon CP, et al. Am Heart J. 2006;152:237–245. Reference Cannon CP, Curtis SP, Bolognese JA, et al, for the MEDAL Steering Committee. Clinical trial design and patient demographics of the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) Study Program: Cardiovascular outcomes with etoricoxib versus diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Am Heart J. 2006;152:237–245.

A MEDAL program átfogó terve
Ref 1, p 238, C1, ¶1, L5-15, ¶2, L4-7; p 239, C2, ¶1, L1-4 Ref 3, p 1582, Table, Row 8, L1 Hoszú távú, aktív szerrel kontrollált vizsgálatok kivitelezése olyan betegek körében, akiknél szóba jön a szelektív COX-2-gátlók vagy NSAID-ek alkalmazása A „valóságnak megfelelő” körülmények szimulációja A legkülönfélébb CV kockázatú – köztük CV betegségben szenvedő – betegek bevétele CV profilaxis céljából, a jelenlegi irényelvek szerint adott ASA használatának engedélyezése A világ számos országából és földrajzi régiójából származó betegek bevétele The MEDAL program was designed to determine the relative risk of thrombotic cardiovascular (CV) events with etoricoxib vs. diclofenac in large, long-term, double-blind studies in patients with arthritis (osteoarthritis [OA] or rheumatoid arthritis [RA]). To simulate “real world” conditions, these long-term studies were designed to include patients from 46 countries with a range of CV risk, including those with preexisting CV disease.1,2 (It should be noted that RA itself is considered to be a risk factor for CV disease.3) These CV risks included but were not limited to patients with a history of myocardial infarction, coronary artery bypass grafting, and percutaneous coronary intervention >6 months preceding enrollment in the study. Patients were allowed the prophylactic use of low-dose aspirin (ASA)(<100 mg/day) for CV protection, as recommended by current American Heart Association/American College of Cardiology treatment guidelines.1,4 Ref 1, p 238, C1, ¶1, L5-15, ¶2 (entire), C2, ¶1, L1-7, Table 1 Ref 2, p 34D, C1, ¶5, L1-3, ¶6, L1-4; p 35D, C1, L1 p 239, C2, ¶1, L1-4 Ref 3, p 1582, Table, Row 8, L1 COX = ciklooxigenáz; NSAID = nem szteroid gyulladáscsökkentő szer; CV = cardiovascularis; ASA = acetil-szalicilsav (aspirin) Átvéve: 1. Cannon CP, et al. Am Heart J. 2006;152:237–245; 2. Smith SC Jr, et al. J Am Coll Cardiol. 2001;38:1581–1583. References Cannon CP, Curtis SP, Bolognese JA, et al, for the MEDAL Steering Committee. Clinical trial design and patient demographics of the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) Study Program: Cardiovascular outcomes with etoricoxib versus diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Am Heart J. 2006;152:237–245. DeMaria AN. Relative risk of cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. Am J Cardiol. 2002;89(suppl):33D–38D. Smith SC Jr, Blair SN, Bonow RO, et al. AHA/ACC guidelines for preventing heart attack and death in patients with atherosclerotic cardiovascular disease: 2001 update. J Am Coll Cardiol. 2001;38:1581–1583.

A MEDAL program célkitűzése
Ref 1, p 238, C1, ¶2 (entire), Table 1, Rows 1,5,6; p 240, C1, ¶3, L1,2 Ref 1, p 238, C1, ¶2, L1-4, Table 1, Rows 1,5,6; p 240, C1, ¶6, L6-9 Ref 2, p 6, ¶1, L3-6 Ref 3, Source A (0663-P Synopsis) p 1, Objectives, ¶1, L5-9 (§2.5 Clinical overview); p 6, §2.5.6, GI tolerability and GI safety, ¶4 (entire); p 7, L1,2 Elsődleges célkitűzés Az etoricoxib és a 150 mg diclofenac CV biztonságosságának összehasonlítása az OA- (60 vagy 90 mg etoricoxib) vagy RA-betegek (90 mg etoricoxib) körében előforduló trombotikus CV események gyakorisága alapján, a MEDAL, az EDGE és az EDGE II vizsgálatok összevont elemzésével Másodlagos célkitűzés Az etoricoxib és a 150 mg diclofenac CV biztonságosságának összehasonlítása az OA- (60 vagy 90 mg etoricoxib) vagy RA-betegek (90 mg etoricoxib) körében előforduló trombotikus CV események gyakorisága alapján, csak a MEDAL vizsgálat elemzésével Az etoricoxib és a diclofenac GI tolerálhatósági profiljának összehasonlítása (EDGE és EDGE II vizsgálatok elsődleges végpontja) Megjegyzés: az etoricoxib OA-ban jóváhagyott dózisa naponta 1×60 mg Ref 1, p 238, C1, ¶2 (entire), Table 1, Rows 1,5,6; p 240, C1, ¶3, L1,2 Ref 1, p 238, C1, ¶2, L1-4, Table 1, Rows 1,5,6; p 240, C1, ¶6, L6-9 Ref 2, p 6, ¶1, L3-6 Ref 3, Source A (0663-P Synopsis) p 1, Objectives, ¶1, L5-9 (§2.5 Clinical overview); p 6, §2.5.6, GI tolerability and GI safety, ¶4 (entire); p 7, L1,2 The primary objective of the MEDAL program was to conduct a comparative analysis of confirmed thrombotic cardiovascular (CV) events in patients with osteoarthritis (OA) or rheumatoid arthritis (RA) following daily treatment with etoricoxib (60 or 90 mg in OA, 90 mg in RA) or diclofenac 150 mg, on the basis of combined data from MEDAL, EDGE (Etoricoxib vs. Diclofenac Gastrointestinal Tolerability and Effectiveness), and EDGE II studies.1 The secondary objective was to compare the thrombotic CV safety of etoricoxib with the thrombotic CV safety of diclofenac (150 mg) in patients with OA (etoricoxib 60 or 90 mg) or RA (etoricoxib 90 mg) on the basis of thrombotic CV results of the MEDAL study alone.1,2 The gastrointestinal tolerability profile of etoricoxib was also compared with that of diclofenac in the MEDAL, EDGE, and EDGE II studies separately.3 CV = cardiovascularis; OA = osteoarthritis (arthrosis); RA = rheumatoid arthritis; EDGE = Etoricoxib vs Diclofenac Sodium Gastrointestinal Tolerability and Effectiveness; GI = gastrointestinalis Átvéve: 1. Cannon CP, et al. Am Heart J. 2006;152;237–245 References Cannon CP, Curtis SP, Bolognese JA, et al, for the MEDAL Steering Committee. Clinical trial design and patient demographics of the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) Study Program: Cardiovascular outcomes with etoricoxib versus diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Am Heart J. 2006;152:237–245. Cannon CP, Curtis SP, Bolognese JA, et al, for the MEDAL Steering Committee. Clinical trial design and patient demographics of the Multinational Etoricoxib vs. Diclofenac Arthritis Long-Term (MEDAL) Study Program: Cardiovascular outcomes with a COX-2 selective inhibitor vs. a hagyományos NSAID in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Lancet. 2006; in press. Data on File, MSD __________.

Bevételi kritériumok Főbb bevételi kritériumok
Ref 1, p 238, C2, ¶1 (entire) Főbb bevételi kritériumok Legalább 50 éves életkor Klinikailag igazolt RA, ill. térd-, csípő-, kéz- vagy gerinc-OA Hosszú távú kezelés hagyományos NSAID-del vagy szelektív COX-2-gátlóval Ref 1, p 238, C2, ¶1, L1-7 p 238, C2, ¶1, L9-12 In the MEDAL program, eligible patients were at least 50 years of age, had a clinical diagnosis of rheumatoid arthritis and in the judgment of the investigator, required long-term therapy with a selective cyclooxygenase-2 inhibitor or a traditional nonsteroidal anti-inflammatory drug.1 In addition, patients deemed eligible for enrollment included those with a previous myocardial infarction, coronary artery bypass graft, or percutaneous coronary intervention more than 6 months prior to enrollment.1 Bevehetők voltak olyan betegek is, akiknek az anamnézisében AMI, coronariabypass-műtét vagy intervenciós érsebészeti beavatkozás volt több mint 6 hónappal a bevétel előtt OA = osteoarthritis (arthrosis); RA = rheumatoid arthritis; NSAID = nem szteroid gyulladáscsökkentő szer; COX = ciklooxigenáz; AMI = acut myocardialis infarctus Átvéve: 1. Cannon CP, et al. Am Heart J. 2006;152:237–245. Reference Cannon CP, Curtis SP, Bolognese JA, et al, for the MEDAL Steering Committee. Clinical trial design and patient demographics of the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) Study Program: Cardiovascular outcomes with etoricoxib versus diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Am Heart J. 2006;152:237–245.

Kizárási kritériumok Főbb kizárási kritériumok
Ref 1, p 238, C2, ¶1, L9-12, ¶2 (entire); p 241, C2, ¶1, L5-10 CMK Főbb kizárási kritériumok Nem kontrollált hipertónia Súlyos pangásos szívelégtelenség* AMI, bypassműtét, percutan coronaria-intervenció, stroke vagy tranzitorikus ischaemiás attack (TIA) a beteg kórtörténetében kevesebb mint 6 hónappal a bevétel előtt Instabil angina Kóros elhízás Beszűkült vesefunkció (kreatinin-clearance <30 ml/perc vagy szérum-kreatinin >2,0 mg/dl) GI malabsorptio, gyulladásos bélbetegség vagy okkult fekális vérvesztés (pozitív Weber-teszt) Aktív májbetegség Rák Fokozott vérzékenység Súlyos RA (ACR IV. fokozat) Warfarin, heparin, nagy dózisú ASA (>100 mg/d), kis dózisú ASA mellett szedett ticlopidin vagy clopidogrel, vizsgálaton kívül szedett NSAID vagy szelektív COX-2-gátló szükségessége ASA-val, egyéb hagyományos NSAID-del vagy szelektív COX-2-gátlóval szembeni allergia vagy érzékenység Patients were considered ineligible for enrollment if they had (1) uncontrolled hypertension (sitting diastolic blood pressure >95 mmHg or sitting systolic blood pressure >165 mmHg); (2) severe congestive heart failure (New York Heart Association class III or IV symptoms at rest or with minimal activity); or (3) a history of stroke or transient ischemic attack, myocardial infarction, coronary artery bypass graft, or percutaneous coronary intervention within the previous 6 months.1 Other exclusion criteria included unstable angina; morbid obesity; impaired renal function (creatinine clearance <30 ml/min or serum creatinine >2.0 mg/dL); gastrointestinal malabsorption; inflammatory bowel disease; positive fecal occult blood test at baseline screening; active hepatitis or hepatic disease; history of leukemia, lymphoma, melanoma, or myeloproliferative disease, or other malignancy within the past 5 years that had not been treated successfully; bleeding diathesis; or functional class IV rheumatoid arthritis (defined by American College of Rheumatology).1 Patients requiring the following therapies were also deemed ineligible: warfarin, heparin, high-dose aspirin (>100 mg/day), ticlopidine, or clopidogrel plus low-dose ASA; or another traditional nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) or selective cyclooxygenase (COX)-2 inhibitor. Patients with allergy or sensitivity to aspirin, other hagyományos NSAIDs, or other szelektív COX-2-gátlós were also excluded from the programme studies.1 Ref 1, p 238, C2, ¶1, L9-12, ¶2, L4-7 CMK p 238, C2, ¶2, L1-17; p 241, C2, ¶5, L5-10 p 238, C2, ¶2, L15-17; p 239, C1, L1,2 AMI = acut myocardialis infarctus; GI = gastrointestinalis; RA = rheumatoid arthritis; ACR = American College of Rheumatology; ASA = acetil-szalicilsav (aspirin); NSAID = nem szteroid gyulladáscsökkentő szer; COX = ciklooxigenáz *New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. fokozat Átvéve: 1. Cannon CP, et al. Am Heart J. 2006;152:237–245. Reference Cannon CP, Curtis SP, Bolognese JA, et al, for the MEDAL Steering Committee. Clinical trial design and patient demographics of the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) Study Program: Cardiovascular outcomes with etoricoxib versus diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Am Heart J. 2006;152:237–245.

MEDAL program: Egyidejűleg adott gyógyszerek
Ref 1, p 239, C2, ¶1, L1-8 Ref 2, p 1582, Table, Row 8, L1 Ref 3, p S73, C2, Points 1-3 Ref 1, p 239, C2, ¶2 (entire) Ref 4, p 1908, C2, Table 2 Ref 1, p 238, C2, ¶1, L11-13, ¶2, L15-16; p 239, C1, L1 Klinikai indikáció esetén kifejezetten ajánlott gyógyszerek: Kis dózisú ASA (<100 mg/nap) Manifeszt CV, perifériás artériás vagy cerebrovascularis betegség esetén Cukorbetegség esetén A betegek a kis dózisú ASA-t ingyen kapták Gasztroprotektív gyógyszerek PPI vagy misoprostol GI rizikófaktorok fennállásakor (≥65 éves életkor, korábbi felső GI esemény, szteroidhasználat, kis dózisú ASA szedése) A betegek az omeprazolt ingyen kapták (csak a MEDAL vizsgálatban) Nem engedélyezett gyógyszerek: Warfarin vagy heparin Nagy dózisú ASA (>100 mg/nap) Vizsgálaton kívül szedett NSAID vagy szelektív COX-2-gátló Kis dózisú ASA mellett szedett ticlopidin vagy clopidogrel (legfeljebb 1 hónapig megengedett) Ref 1, p 239, C2, ¶1, L1-3 Ref 2, p 1582, Table, Row 8, L1 Ref 1, p 239, C2, ¶1, L4,5 Ref 3, p S73, C2, Points 1-3 Ref 1, p 239, C2, ¶1, L11,13 Ref 4, p 1908, C2, ¶2, L1-6; p 1909, C1, Table 3 Ref 5, p 335, C1, ¶1, L9-15 Ref 1, p 239, C2, ¶2 (entire); p 240, C1, ¶1 (entire) p 1908, C2, Table 2 Ref 1, p 239, C2, ¶3 (entire) Ref 6, pp (entire) The MEDAL program protocol recommended prophylactic low-dose aspirin (ASA) (<100 mg/day) in patients with established cardiovascular disease, peripheral arterial disease, or cerebrovascular disease.1,2 kis dózisú ASAwas also strongly encouraged for patients with diabetes mellitus.1,3 Patients who had undergone coronary stent implantation were permitted to take clopidogrel/ticlopidine with kis dózisú ASAfor up to 1 month.1 Thirty-seven percent of patients were on concomitant low-dose aspirin.4 To ensure that patients’ blood pressure was adequately controlled, weekly reviews were conducted to identify patients whose systolic pressure exceeded 140 mmHg. For these patients, investigators were encouraged to follow current Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure hypertension treatment guidelines, which would entail possibly treating the patient with antihypertensive medication.1,5 In accordance with current treatment guidelines,6,7 the protocol also recommended and highly encouraged the use of gastroprotective agents, such as proton pump inhibitors and misoprostol, for patients who had risk factors for gastrointestinal (GI) complications. Omeprazole was provided at no cost to these patients in the MEDAL study on the recommendation of the investigator. Fifty-one percent of patients were on gastroprotective agents.4 GI risk factors included age ≥ 65 years, previous upper-GI clinical event, use of corticosteroids or anticoagulants, and use of low-dose aspirin.1,6 ASA = acetil-szalicilsav (aspirin); CV = cardiovascularis; PPI = protonpumpa-gátló; GI = gastrointestinalis; NSAID = nem szteroid gyulladáscsökkentő szer; COX = ciklooxigenáz Átvéve:1. Cannon CP, et al. Am Heart J. 2006;152:237–245; 2. Smith SC Jr, et al. J Am Coll Cardiol. 2001;38:1581–1583; 3. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2004;27(suppl 1):S72–S73; 4. American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines. 5. Arthritis Rheum. 2000;43:1905–1915. References Cannon CP, Curtis SP, Bolognese JA, et al, for the MEDAL Steering Committee. Clinical trial design and patient demographics of the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) Study Program: Cardiovascular outcomes with etoricoxib versus diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Am Heart J. 2006;152:237–245. Smith SC Jr, Blair SN, Bonow RO, et al. AHA/ACC guidelines for preventing heart attack and death in patients with atherosclerotic cardiovascular disease: 2001 update. J Am Coll Cardiol. 2001;38:1581–1583. American Diabetes Association. Aspirin therapy in diabetes. Diabetes Care. 2004;27(suppl 1):S72–S73. American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines. Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee. Arthritis Rheum. 2000;43:1905–1915. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 update. Arthritis Rheum. 2002;46:328–346. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003;42:1206–1252.

A betegek kiindulási jellemzői
Ref 1, p 241, Table III, Rows 1,2,9-12,15-18 Kiindulási EDGE EDGE II MEDAL vizsgálat MEDAL program jellemzők N=7111 N=4086 N= N=34 701 Nem, n (%) Nő 5099 (71.7) 3261 (79.8) (74.0) (74.2) Kor 2012 (28.3) (20.2) (26.0) (25.8) Életkor, év Átlag (SD) 63.7 (8.6) 60.8 (7.7) 63.4 (8.5) 63.2 (8.5) n (%) ≥65 év 3152 (44.3) 1245 (30.5) (42.6) (41.5) A kezelés indikációja, n (%) OA 7111 (100) (75.8) (71.8) RA (100) (24.2) (28.2) Diabétesz, n (%) (10.0) 344 (8.4) (11.1) (10.6) Hipertónia, n (%) 3236 (45.5) 1540 (37.7) (49.1) (47.0) Aktív dohányos, n (%) 661 (9.3) (16.2) (11.7) (11.7) Manifeszt atherosclerotikus CV betegség a kórtörténetben, n (%) (9.5) 312 (7.6) 2889 (12.3) 3874 (11.2) In the MEDAL program overall, a total of 34,701 patients were randomized to treatment, including 24,915 patients (71.8%) with osteoarthritis and 9786 patients (28.2%) with rheumatoid arthritis. Patients in the 3 studies included 25,746 women (74.2%) and 8955 (25.8%) men. Mean age was 63.2 years. A total of 14,397 patients (41.5%) were 65 years of age or older.1 In the MEDAL program, a total of 3661 (10.6%) had diabetes mellitus; 16,319 (47%) had hypertension; 4071 (11.7%) were current smokers; and 3874 (11.2%) had a history of symptomatic atherosclerotic cardiovascular disease.1 Ref 1, p 241, C2, ¶1, L12-15, Table IV, Rows 1,2,9-12 p 241, Table III, Rows 15-18 EDGE = Etoricoxib vs Diclofenac Sodium Gastrointestinal Tolerability and Effectiveness; OA = osteoarthritis (arthrosis); RA = rheumatoid arthritis; CV = cardiovascularis Átvéve: 1. Cannon CP, et al. Am Heart J. 2006;152:237–245. Reference Cannon CP, Curtis SP, Bolognese JA, et al, for the MEDAL Steering Committee. Clinical trial design and patient demographics of the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) Study Program: Cardiovascular outcomes with etoricoxib versus diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Am Heart J. 2006;152:237–245.

MEDAL program: A kezelés időtartama
Ref 1, p 7, ¶1, L4-8; p 13, ¶2, L1; p 14, ¶1, L1-5 Ref 2, Source A, (0663_P066_11 Discussion and Conclusions), p 1, §13.1, ¶2, L6,7 Ref 1, p 14, ¶1, L4-6 Ref 2, Source D, p 18, §2.2, ¶1, L1,2; p 36, Table 2.3, n values, L4,7, 12-16 60 és 90 mg etoricoxib összesítve (n=17 412) 150 mg diclofenac (n=17 289) Összesen (n=34 701) Átlag (SD), hónap 18,2 (11,7) 17,7 (11,9) 17,9 (11,8) Medián, hónap 16,7 15.6 16,3 Tartomány, hónap (0,3–41,8) (0,5–42,3) (0,3–42,3) Expozíció, n (%) >12 hónap (63,1) (60,2) (61,7) >24 hónap 6524 (37,5) 6330 (36,6) (37,0) Összes betegexpozíció, kezelési évek 26 427,5 25 436,8 51 864,3 Patients received study treatment for a mean duration of 18 months (1.5 years) in the MEDAL program. The mean (SD) duration of exposure to study treatment was 18.2 (11.7) months for etoricoxib and 17.7 (11.9) months for diclofenac.1,2 The median duration of treatment was 16.7 months (range, 0.3 to 41.8 months) among patients given etoricoxib and 15.6 months (0.5 to 42.3 months) among those given diclofenac. Approximately 62% of patients took the study drugs for more than 1 year, and 37% took them for more than 2 years. The total duration of study drug exposure in the MEDAL program was 51,864 patient-years: 26,427 patient-years among patients given etoricoxib and 25,436 patient-years among those given diclofenac.2 Ref 1, p 14, ¶1, L4-6 Ref 2, Source A, (0663_P066_11 Discussion and Conclusions), p 1, §13.1, ¶2, L6,7 Ref 2, Source D, p 18, §2.2, ¶1, L1,2; p 36, Table 2.3, n values, L4,7, 12-16 Átvéve: 6. Cannon CP, et al. Lancet. 2006; 368: 1771–81. References Cannon CP, Curtis SP, Bolognese JA, et al, for the MEDAL Steering Committee. Clinical trial design and patient demographics of the Multinational Etoricoxib vs. Diclofenac Arthritis Long-Term (MEDAL) Study Program: Cardiovascular outcomes with a COX-2 selective inhibitor vs. a hagyományos NSAID in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Lancet. 2006; in press. Data on file, MSD ____________.

Kumulatív incidencia, % (95% CI)
MEDAL program: A megerősített trombotikus CV események kumulatív incidenciája (PP) Primer végpont Ref 1, p 7, ¶1, L4-8; p 30, Fig 2A (entire) Ref 3, Source A (0663_P066_09 Efficacy), p 5, §11.2, Results, ¶2 (entire) Ref 3, Source D, p 40, Table 3.1.1, Row 3 7 Etoricoxib 60 és 90 mg összesítve (320 esemény) Diclofenac 150 mg (323 esemény) 6 Etoricoxib vs diclofenac RR=0,95 (95% CI: 0,81; 1,11) 5 4 Kumulatív incidencia, % (95% CI) 3 Ref 1, p 15, ¶2 (entire); p 30, Fig 2A Ref 2, p 240, C1, ¶3, L1,2, C2, ¶1, L1-9, ¶2, L1-3 Ref 3, Source A (0663_P066_09 Efficacy), p 5, §11.2, Results, ¶2, L1-4 In the per protocol analysis, the rate of adjudicated and confirmed thrombotic cardiovascular events (the primary endpoint) with etoricoxib was similar to that with diclofenac. The hazard ratio for etoricoxib versus diclofenac was 0.95 (95% konfidencia-intervallum: 0.81, 1.11). The noninferiority (primary) hypothesis was upheld.1-3 2 1 P=0,496 6 12 18 24 30 36 42 Hónap Kockázatnak kitett betegek száma Etoricoxib Diclofenac , CV = cardiovascularis; PP = protokoll szerinti elemzés; CI = konfidencia-intervallum; RR = relatív kockázat Átvéve: 6. Cannon CP, et al. Lancet. 2006; 368: 1771–81. References Cannon CP, Curtis SP, Bolognese JA, et al, for the MEDAL Steering Committee. Clinical trial design and patient demographics of the Multinational Etoricoxib vs. Diclofenac Arthritis Long-Term (MEDAL) Study Program: Cardiovascular outcomes with a COX-2 selective inhibitor vs. a hagyományos NSAID in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Lancet. 2006; in press. Cannon CP, Curtis SP, Bolognese JA, et al, for the MEDAL Steering Committee. Clinical trial design and patient demographics of the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) Study Program: Cardiovascular outcomes with etoricoxib versus diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Am Heart J. 2006;152:237–245. Data on file, MSD ____________.

Kumulatív incidencia, % (95% CI)
MEDAL program: A megerősített trombotikus CV események kumulatív incidenciája (ITT) Primer végpont Ref 1, Source A (0663_P066_09 Efficacy), p 9, §11.2, Fig 11-4 (entire) Ref 2, p 7, ¶1, L4-8; p 33, Table 2, Rows 7,8 Ref 1, Source A (0663_P066_09 Efficacy), p 6, §11.2, Table 11-3, Rows 7,8 Ref 1, Source D, p 41, Table 3.1.4, Row 3 7 Etoricoxib 60 and 90 mg összesítve (495 esemény) Diclofenac 150 mg (468 esemény) 6 Etoricoxib vs diclofenac RR=1,05 (95% CI: 0,93; 1,19) 5 4 Kumulatív incidencia, % (95% CI) Ref 1, Source A (0663_P066_09 Efficacy), p 9, §11.2, Fig 11-4 (entire) Ref 2, p 11, L4-12 Ref 1, Source A (0663_P066_09 Efficacy), p 6, §11.2, Table 11-3, Rows 7,8 The intention-to-treat analysis included all patients who were randomized and all thrombotic cardiovascular (CV) events through the end of the study. The cumulative incidence of thrombotic CV events among patients given etoricoxib was similar to that among patients given diclofenac.1,2 The hazard ratio was 1.05 (95% konfidencia-intervallum: 0.93, 1.19).1 This findings were consistent with that of the primary per protocol analysis, which demonstrates that etoricoxib, in terms of its associated risk of thrombotic CV events, is noninferior to diclofenac. 3 2 1 P=0,434 6 12 18 24 30 36 42 Hónap Kockázatnak kitett betegek száma Etoricoxib Diclofenac CV = cardiovascularis; ITT = eredeti besorolás szerinti elemzés CI = konfidencia-intervallum; RR = relatív kockázat Átvéve: 6. Cannon CP, et al. Lancet. 2006; 368: 1771–81. References Data on file, MSD __________. Cannon CP, Curtis SP, Bolognese JA, et al, for the MEDAL Steering Committee. Clinical trial design and patient demographics of the Multinational Etoricoxib vs. Diclofenac Arthritis Long-Term (MEDAL) Study Program: cardiovascular outcomes with a COX-2 selective inhibitor vs. a hagyományos NSAID in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Lancet. 2006; in press.

MEDAL program: A trombotikus CV események incidenciája az előre definiált alcsoportokban (PP)
Ref 1, p 7, ¶1, L4-8; p 30, Fig 3 (entire) Etoricoxibbal kevesebb Diclofenac-kal kevesebb Relatív kockázat Kor <65 ≥65-<75 ≥75 Nem Férfi Nő Diabétesz Igen Nem Manifeszt ASCVD Igen Manifeszt ASCVD Igen vagy ≥2 CV rizikófaktor Nem Kis dózisú ASA Igen szedése kiinduláskor Nem Diagnózis OA RA Etoricoxib dózisa 60 mg 90 mg 0.96 0.99 0.81 0.83 1.04 1.21 0.91 0.94 0.85 0.89 1.00 0.95 0.92 0.97 Analysing the CV results in relation to the different patient subgroups, there was no statistically significant differences between the two patient populations/arms of the studies. Ref 1, p 16, ¶1, L1-8 Ref 1, p 16, ¶1, L8-12 0.5 1.0 1.5 2.0 Relatív kockázat (etoricoxib vs. diclofenac) CV = cardiovascularis; PP = protokoll szerinti elemzés; ASCVD = atheroscleroticus CV betegség; ASA = acetil-szalicilsav (aspirin); OA = osteoarthritis (arthrosis); RA = rheumatoid arthritis Átvéve: 6. Cannon CP, et al. Lancet. 2006; 368: 1771–81. Reference Cannon CP, Curtis SP, Bolognese JA, et al, for the MEDAL Steering Committee. Clinical trial design and patient demographics of the Multinational Etoricoxib vs. Diclofenac Arthritis Long-Term (MEDAL) Study Program: Cardiovascular outcomes with a COX-2 selective inhibitor vs. a hagyományos NSAID in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Lancet. 2006; in press.

MEDAL program: A trombotikus CV események incidenciája (PP)
Ref 1, p 7, ¶1, L4-8; p 34, Table 3 (entire), Footnote, L1,2 Etoricoxib 60 és 90 mg összesítve (n=16 819) betegév Diclofenac 150 mg (n=16 483) betegév Relatív kockázat (95% CI) No. (%)a Gyakoriságb (95% CI) Betegek halálos trombotikus CV eseménnyel 43 (0.26) 0.17 (0.12, 0.22) 0.17 (0.13, 0.23) 0.96 (0.63, 1.46) Betegek cardialis eseménnyel Nem halálos AMI Halálos AMI Hirtelen szívhalál Instabil angina pectoris Abortált szívhalál Cardialis thrombus 183 (1.09) 105 (0.62) 6 (0.04) 29 (0.17) 42 (0.25) 2 (0.01) 4 (0.02) 0.71 (0.61, 0.82) 0.41 (0.33, 0.49) 0.02 (0.01, 0.05) 0.11 (0.08, 0.16) 0.16 (0.12, 0.22) 0.01 (0.00, 0.03) 0.02 (0.00, 0.04) 194 (1.18) 105 (0.64) 17 (0.10) 23 (0.14) 51 (0.31) 1 (0.01) 3 (0.02) 0.78 (0.68, 0.90) 0.42 (0.35, 0.51) 0.07 (0.04, 0.11) 0.09 (0.06, 0.14) 0.21 (0.15, 0.27) 0.00 (0.00, 0.02) 0.01 (0.00, 0.04) 0.90 (0.74, 1.10) Betegek cerebrovascularis eseménnyel Nem halálos ischaemiás stroke Halálos ischaemiás stroke Cerebrovascularis venás thrombosis Tranzitorikus ischaemiás attack (TIA) 89 (0.53) 53 (0.32) 31 (0.18) 0.34 (0.28, 0.42) 0.12 (0.08, 0.17) 79 (0.48) 55 (0.33) 22 (0.13) 0.32 (0.25, 0.40) 0.22 (0.17, 0.29) 0.09 (0.06, 0.13) 1.08 (0.80, 1.46) Betegek perifériás vascularis eseménnyel Nem halálos tüdőembólia Halálos tüdőembólia Perifériás artériás thrombosis Halálos perifériás artériás thrombosis Perifériás vénás thrombosis 5 (0.03) 0.20 (0.15, 0.27) 25 (0.15) 0 (0.00) 27 (0.16) 0.10 (0.07, 0.15) 0.11 (0.07, 0.16) 0.92 (0.63, 1.35) Ref 1, p 15, ¶3, L3; p 16, L1,2; p 34, Table 3, Rows 3,4,10,11,19 + calc Calc: =0.23 =0.23 A több különböző eseményen átesett betegek minden egyes diagnózisnál fel vannak sorolva. CV = cardiovascularis; PP = protokoll szerinti elemzés; CI = konfidenciaintervallum; AMI = acut myocardialis infarctus; aNyers incidencia (n/N×100); bEsemények száma/ 100 betegév Átvéve: 6. Cannon CP, et al. Lancet. 2006; 368: 1771–81. Reference Cannon CP, Curtis SP, Bolognese JA, et al, for the MEDAL Steering Committee. Clinical trial design and patient demographics of the Multinational Etoricoxib vs. Diclofenac Arthritis Long-Term (MEDAL) Study Program: Cardiovascular outcomes with a COX-2 selective inhibitor vs. a hagyományos NSAID in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Lancet. 2006; in press.

A halálesetek csoportosítása a MEDAL programban
Ref 1, Source C, Document 6, Clinical Safety, p 32, § , ¶2 (entire) Összes haláleset, annak okától függetlenül CV (beleértve a PSZE-eredetű) halálozás A vizsgálatvezető alábbi eseményekről szóló jelentése alapján: A CV minősítésre alkalmas fogalommal leírva bejelentett haláleset A minősítés alkalmas fogalom nélkül jelentett, de a Vascularis Események Bizottsága által trombotikus CV halálozásként minősített haláleset A CV fogalmak további listája (pl. aortadissectio) Bármilyen PSZE-minősítésre alkalmas halálesetek PSZE-eredetű halálozás Nem CV és nem PSZE-eredetű halálozás CV = cardiovascularis; PSZE = pangásos szívelégtelenség Átvéve: 7. Az MSD adattára. Reference Data on file, MSD ____________.

MEDAL program: A mortalitás összefoglalása
Ref 1, Source A (0663_P066_09 Efficacy), p 12, §11.3, ¶3, L1,2, Table 11-5 (entire), Footnote L1,3 Ref 2, p 7, ¶1, L4-8 mITT elemzés (14 nap) 1 Etoricoxib 60 és 90 mg összesítve (n=17 412) Diclofenac 150 mg (n=17 289) 0.8 Gyakoriság* 0.6 0.48 0.50 Fatal serious adverse events in the MEDAL program were evaluated in a mortality analysis that included deaths occurring within 14 days of the last dose of study medication.1 The mortality associated with etoricoxib (all-cause mortality, 0.48 events per 100 patient-years) and diclofenac (0.50 events per 100 patient-years) was similar, as were cardiovascular (CV) and congestive heart failure (CHF) deaths, CHF deaths alone, and non-CV and non-CHF deaths.1,2 Ref 1, Source A (0663_P066 CS_09 Efficacy), p 12, §11.3, ¶2, L1-3 Ref 1, Source A (0663_P066 CS_09 Efficacy), p 12, §11.3, ¶3, L1-3; p 13, Table 11-5, Footnote 3 Ref 2, p 16, L4-6 0.4 0.26 0.25 0.23 0.24 0.2 0.03 0.02 CV vagy PSZE- halálozás PSZE- halálozás Nem CV és nem PSZE- halálozás Összes halálozás Azokat a haláleseteket foglalja magába, melyek a vizsgált terápia befejezését követő 14 nap során következtek be. mITT = az erdeti besorlás szerinti elemzés módosított formája; CV = cardiovascularis; PSZE = pangásos szívelégtelenség; *Eseményszám/100 betegév Átvéve: 7. Az MSD adattára References Data on file, MSD____________. Cannon CP, Curtis SP, Bolognese JA, et al, for the MEDAL Steering Committee. Clinical trial design and patient demographics of the Multinational Etoricoxib vs. Diclofenac Arthritis Long-Term (MEDAL) Study Program: cardiovascular outcomes with a COX-2 selective inhibitor vs. a hagyományos NSAID in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Lancet. 2006; in press.

MEDAL program: A mortalitás összefoglalása (folyt.)
Ref 1, Source A (0663_P066_09 Efficacy), p 13, §11.3, Table 11-6 (entire), Footnote, L1,3 Ref 2, p 7, ¶1, L4-8 ITT elemzés 1 Etoricoxib 60 és 90 mg összesítve (n=17 412) Diclofenac 150 mg (n=17 289) 0.8 Gyakoriság* 0.6 0.47 0.44 Ref 1, Source A (0663_P066 CS_09 Efficacy), p 12, §11.3, ¶2, L1-3 Ref 1, Source A (0663_P066 CS_09 Efficacy), p 13, §11.3, ¶1, L1-3, Table 11-6, Row 1, Footnote, L3 Fatal serious adverse events in the MEDAL program were evaluated in a mortality analysis that included all deaths that occurred irrespective of when study medication was discontinued.1 The mortality associated with etoricoxib (all-cause mortality, 0.47 events per 100 patient-years) and diclofenac (0.44 events per 100 patient-years) was similar. 1 0.4 0.30 0.28 0.17 0.16 0.2 0.02 0.02 CV vagy PSZE- halálozás PSZE- halálozás Nem CV és nem PSZE- Összes halálozás A vizsgálóorvosok által jelentett összes halálos kimentelű súlyos nemkívánatos eseményt magába foglalja. ITT = az erdeti besorlás szerinti elemzés; CV = cardiovascularis; PSZE = pangásos szívelégtelenség *Eseményszám/100 betegév Átvéve: 7. Az MSD adattára References Data on file, MSD____________. Cannon CP, Curtis SP, Bolognese JA, et al, for the MEDAL Steering Committee. Clinical trial design and patient demographics of the Multinational Etoricoxib vs. Diclofenac Arthritis Long-Term (MEDAL) Study Program: cardiovascular outcomes with a COX-2 selective inhibitor vs. a hagyományos NSAID in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Lancet. 2006; in press.

MEDAL program: Különbségek a biztonságossági végpontok gyakoriságában dózis és diagnózis szerint*
Ref 2, p 30, Fig 4, Rows 6-15 Ref 2, p 9, ¶1, L1-3 Ref 3, Source A (0663_P066_10 Safety 2), pp 3,4, Table 12-12 Source C (2.7 Clinical Summary, Renovascular Safety), p 11, § , Table M:2 (entire); p 23, § , Table M:10 (entire) Etoricoxibbal kevesebb Diclofenac-kal kevesebb Incidencia (%) Etoricoxib Diclofenac Kezelés abbahagyása hipertónia miatt MEDAL OA 60 mg MEDAL OA 90 mg MEDAL RA 90 mg EDGE I OA 90 mg EDGE II RA 90 mg Ref 1, p 241, Table III, Row 12 Ref 2, p 9, ¶1, L1-3; p 17, L4,5 Ref 3, Source A (0663_P066_11 Discussion and Conclusions), p 4, §13.1, ¶1, L2-11, ¶2, L1,2 Source C, (2.7 Clinical Summary, Renovascular Safety), p 23, § , Table M:10 (entire) Ref 2, p 17, L2-4 Ref 3, Source C (2.7 Clinical Summary, Renovascular Safety), p 11, § , Table M:2, Row 1 Ref 2, p 17, L7,8 In the MEDAL study, nearly 50% of the patients had hypertension at baseline.1 The rate of discontinuation due to hypertension-related adverse events was less than 3% in all treatment groups, but it was significantly lower among patients given diclofenac 150 mg than among those given etoricoxib 60 or 90 mg (P≤ 0.03). Approximately 33% of patients who discontinued due to hypertension-related adverse events demonstrated significant hypertension (defined as systolic blood pressure ≥ 180 mmHg or diastolic pressure ≥ 110 mmHg). Hypertension-related serious adverse events were uncommon, as were malignant hypertension and hypertensive crisis. The overall (average) effect of etoricoxib on blood pressure was a ≤ 1.0 mmHg maximum increase in systolic blood pressure (compared with screening values).2,3 The rate of discontinuation due to oedema (another prespecified endpoint) was significantly higher among patients given etoricoxib 90 mg (P=0.002), but not among those given etoricoxib 60 mg.2,3 These findings were consistent with the results of the Etoricoxib vs Diclofenac Sodium Gastrointestinal Tolerability and Effectiveness (EDGE) and EDGE II studies.2 Kezelés abbahagyása ödéma miatt MEDAL OA 60 mg MEDAL OA 90 mg MEDAL RA 90 mg EDGE I OA 90 mg EDGE II RA 90 mg –6 –4 –2 2 4 6 Az incidenciák közötti abszolút különbség, % (95% CI) OA = osteoarthritis; RA = rheumatoid arthritis; EDGE = Etoricoxib vs Diclofenac Sodium Gastrointestinal Tolerability and Effectiveness; CI = konfidencia-intervallum *Előre definiált biztonságossági végpontok Átvéve: 6. Cannon CP, et al. Lancet. 2006; 368: 1771–81. References Cannon CP, Curtis SP, Bolognese JA, et al, for the MEDAL Steering Committee. Clinical trial design and patient demographics of the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) Study Program: Cardiovascular outcomes with etoricoxib versus diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Am Heart J. 2006;152:237–245. Cannon CP, Curtis SP, Bolognese JA, et al, for the MEDAL Steering Committee. Clinical trial design and patient demographics of the Multinational Etoricoxib vs. Diclofenac Arthritis Long-Term (MEDAL) Study Program: Cardiovascular outcomes with a COX-2 selective inhibitor vs. a hagyományos NSAID in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Lancet. 2006; in press. Data on file, MSD ____________.

Ref 1, p 9, ¶1, L1-3; p 30, Fig 4, Rows 1-5, 16-20 Ref 2, Source A (0663_P066_10 Safety 2), pp 3,4, Table 12-12 Source C (2.7 Clinical Summary, Renovascular Safety), p 19, § , Table M:7 (entire); p 39, § , Table M:15 (entire) Etoricoxibbal kevesebb Diclofenac-kal kevesebb Incidencia (%) Etoricoxib Diclofenac Megerősített PSZE incidenciája MEDAL OA 60 mg MEDAL OA 90 mg MEDAL RA 90 mg EDGE I OA 90 mg EDGE II RA 90 mg In the MEDAL study, the rate of congestive heart failure, a prespecified endpoint, was numerically lower among patients given diclofenac than among patients given etoricoxib 90 mg, but not among those given etoricoxib 60 mg.1 No statistically significant difference was observed for the rate of discontinuation due to renal dysfunction in either the MEDAL study or the Etoricoxib vs Diclofenac Sodium Gastrointestinal Tolerability and Effectiveness (EDGE) and EDGE II studies.1,2 Ref 1, p 9, ¶1, L1-3; p 16, ¶2, L3; p 17, L1,2 Ref 1, p 23, ¶1, L7-9 Ref 2, Source C (2.7 Clinical Summary, Renovascular Safety), p 39, § , Table M:15 (entire) Kezelés abbahagyása renális NKE miatt MEDAL OA 60 mg MEDAL OA 90 mg MEDAL RA 90 mg EDGE I OA 90 mg EDGE II RA 90 mg –6 –4 –2 2 4 6 Az incidenciák közötti abszolút különbség, % (95% CI) PSZE = pangásos szívelégtelenség, NKE = nemkívánatos esemény, OA = osteoarthritis; RA = rheumatoid arthritis; EDGE = Etoricoxib vs Diclofenac Sodium Gastrointestinal Tolerability and Effectiveness; CI = konfidencia-intervallum *Előre definiált biztonságossági végpontok Átvéve: 6. Cannon CP, et al. Lancet. 2006; 368: 1771–81. References Cannon CP, Curtis SP, Bolognese JA, et al, for the MEDAL Steering Committee. Clinical trial design and patient demographics of the Multinational Etoricoxib vs. Diclofenac Arthritis Long-Term (MEDAL) Study Program: Cardiovascular outcomes with a COX-2 selective inhibitor vs. a hagyományos NSAID in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Lancet. 2006; in press. Data on file, MSD ____________.

Ref 1, p 9, ¶1, L1-3; p 30, Fig 4, Rows 21-30 Ref 2, Source A (0663_P066_10 Safety 2), pp 3,4, Table 12-12 Diclofenac-kal kevesebb Incidencia (%) Etoricoxib Diclofenac Etoricoxibbal kevesebb Kezelés abbahagyása klinikai GI NKE miatt MEDAL OA 60 mg MEDAL OA 90 mg MEDAL RA 90 mg EDGE I OA 90 mg EDGE II RA 90 mg In the MEDAL study, the rates of discontinuation due to gastrointestinal adverse events were significantly lower with etoricoxib 60 and 90 mg than with diclofenac and were similar to the corresponding rates in the Etoricoxib vs Diclofenac Gastrointestinal Tolerability and Effectiveness (EDGE) and EDGE II studies.1 Ref 1, p 9, ¶1, L1-3; p 17, L5-8 –6 –4 –2 2 4 6 Az incidenciák közötti abszolút különbség, % (95% CI) Az etoricoxibbal és diclofenac-kal előforduló vérzéses események gyakorisága nem különbözött szignifikánsan ezekben a betegpopulációkban. A trombocitagátló gyógyszereket – pl. aspirint – szedő betegek körében az ARCOXIA-nak nem volt szignifikánsan kedvezőbb GI hatása. GI = gastrointestinalis; NKE = nemkívánatos esemény; OA = osteoarthritis; RA = rheumatoid arthritis; EDGE = Etoricoxib vs Diclofenac Sodium Gastrointestinal Tolerability and Effectiveness; CI = konfidencia-intervallum *Előre definiált biztonságossági végpontok Átvéve: 6. Cannon CP, et al. Lancet. 2006; 368: 1771– Laine L, et al. Lancet 2007; 369: 465–73. References Cannon CP, Curtis SP, Bolognese JA, et al, for the MEDAL Steering Committee. Clinical trial design and patient demographics of the Multinational Etoricoxib vs. Diclofenac Arthritis Long-Term (MEDAL) Study Program: Cardiovascular outcomes with a COX-2 selective inhibitor vs. a hagyományos NSAID in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Lancet. 2006; in press. Data on file, MSD ____________.

Ref 1, p 9, ¶1, L1-3; p 30, Fig 4, Rows 21-30 Ref 2, Source A (0663_P066_10 Safety 2), pp 3,4, Table 12-12 Etoricoxibbal kevesebb Diclofenac-kal kevesebb Incidencia (%) Etoricoxib Diclofenac Kezelés abbahagyása hepatikus NKE miatt MEDAL OA 60 mg MEDAL OA 90 mg MEDAL RA 90 mg EDGE I OA 90 mg EDGE II RA 90 mg In the MEDAL study, the rates of discontinuation due to abnormal liver test results, and other hepatic adverse effects were significantly lower with etoricoxib 60 and 90 mg than with diclofenac and were similar to the corresponding rates in the Etoricoxib vs Diclofenac Sodium Gastrointestinal Tolerability and Effectiveness (EDGE) and EDGE II studies.1 Ref 1, p 9, ¶1, L1-3; p 17, L5-8 –6 –4 –2 2 4 6 Az incidenciák közötti abszolút különbség, % (95% CI) A fenti események többsége kóros májfunkciós vizsgálat volt A fenti NKE-k közül néhány súlyos hepatikus kórképre vonatkozott – 3 az etoricoxibbal (n = 17406) és 15 a diclofenac-kal (n = 17289) GI = gastrointestinalis; NKE = nemkívánatos esemény; OA = osteoarthritis; RA = rheumatoid arthritis; EDGE = Etoricoxib vs Diclofenac Sodium Gastrointestinal Tolerability and Effectiveness; CI = konfidencia-intervallum *Előre definiált biztonságossági végpontok Átvéve: 6. Cannon CP, et al. Lancet. 2006; 368: 1771–81. References Cannon CP, Curtis SP, Bolognese JA, et al, for the MEDAL Steering Committee. Clinical trial design and patient demographics of the Multinational Etoricoxib vs. Diclofenac Arthritis Long-Term (MEDAL) Study Program: Cardiovascular outcomes with a COX-2 selective inhibitor vs. a hagyományos NSAID in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Lancet. 2006; in press. Data on file, MSD ____________.

MEDAL program: Megerősített felső GI PUV (mITT)
Ref 1, Source A (0663_P066_09 Efficacy), p 18, §11.5, Fig 11-6 (entire) Source D, p 116, §4.2, Table 4.2.1, Row 3 Ref 2, p 7, ¶1, L4-8; p 9, ¶2, L3-8; p 17, ¶1, L1-3 Ref 1, Source A (0663_P066_09 Efficacy), p 17, §11.5, Table 11-8, Row 3 MEDAL program: Megerősített felső GI PUV (mITT) 3.0 Etoricoxib 60 és 90 mg összesítve (176 esemény) Diclofenac 150 mg (246 esemény) 2.8 2.6 2.4 2.2 Etoricoxib vs. diclofenac RR=0,69 (95% CI: 0,57; 0,83) 2.0 1.8 1.6 Kumulatív icidencia, % (95% CI) 1.4 In an analysis of the cumulative incidence of upper gastrointestinal (GI) perforation, ulcer, and bleeds among the modified intention-to-treat population, the rate of confirmed upper GI clinical events among patients given etoricoxib was significantly lower (0.67 events per 100 patient-years [95% konfidencia-intervallum {CI}: 0.57, 0.77]) than that among those given diclofenac (0.97 events per 100 patient-years [95% CI: 0.85, 1.10]; hazard ratio, 0.69 [95% CI: 0.57, 0.83]) (P<0.001).1,2 The greater upper GI safety demonstrated by etoricoxib was primarily the result of a markedly lower rate of gastric ulcers and fewer duodenal ulcers and gastric or duodenal perforations.1 1.2 Ref 1, Source A (0663_P066 Efficacy), p 19, §11.5, ¶1, L1,2 Ref 2, p 9, ¶2, L3-8; p 17, ¶1, L1-3 Source D, p 116, §4.2, Table 4.2.1, Row 3 Ref 1, Source A (0663_P066_09 Efficacy), p 19, §11.5, ¶1, L2-5 1.0 0.8 0.6 0.4 P<0,001 0.2 6 12 18 24 30 36 42 Hónap Kockázatnak kitett betegek száma Etoricoxib 17,412 13,704 10, Diclofenac 17,289 13,190 10, A vérzéses események gyakorisága ezekben a betegpopulációkban nem különbözött szignifikánsan az etoricoxibbal és diclofenac-kal A trombocitagátló gyógyszereket – pl. aspirint – szedő betegek körében az ARCOXIA-nak nem volt szignifikánsan kedvezőbb GI hatása. GI = gastrointestinalis; PUV = perforatio, szimptomatikus ulcus, vérzés; mITT = eredeti besorolás szerinti elemzés módosított formája; CI = konfidencia-intervallum; RR = relatív kockázat Átvéve: 8. Laine L, et al. Lancet 2007; 369: 465–73. References Data on file, MSD ____________. Cannon CP, Curtis SP, Bolognese JA, et al, for the MEDAL Steering Committee. Clinical trial design and patient demographics of the Multinational Etoricoxib vs. Diclofenac Arthritis Long-Term (MEDAL) Study Program: Cardiovascular outcomes with a COX-2 selective inhibitor vs. a hagyományos NSAID in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Lancet. 2006; in press.

MEDAL program: Felső és alsó GI események incidenciája (mITT)
Ref 1, Source A (0663_P066_09 Efficacy), p 15, §11.4, Table 11-7 (entire); p 17, §11.5, Table 11-8 (entire); p 19, ¶2 (entire) Source C (Document 8 GI Safety), p 23, § , Table M:2, Row 16; p 25, Table M:3, Row 14 Etoricoxib (n=17 412) Diclofenac (n=17 289) n (%) Gyako-riság* RR (95% CI) P érték Felső GI esemény 176 (1.01) 0.67 246 (1.42) 0.97 0.69 (0.57–0.83) <0.001 Szövődményes 78 0.30 82 0.32 0.91 (0.67–1.24) 0.561 Szövődménymentes 98 0.37 164 0.65 0.57 (0.45–0.74) Alsó GI esemény 84 (0.48) 96 (0.56) 0.38 0.84 (0.63–1.13) 0.251 Ref 1, Source A (0663_P066_09 Efficacy), p 15, §11.4, Table 11-7 (entire); p 17, §11.5, Table 11-8 (entire); p 19, ¶2 (entire) Source C (Document 8 GI Safety), p 23, § , Table M:2, Row 16; p 25, Table M:3, Row 14 The incidence of overall upper gastrointestinal (GI) events and uncomplicated upper GI events was significantly lower in patients given etoricoxib than in those given diclofenac (P<0.001 for both). The incidence of complicated upper GI events was similar in patients given etoricoxib than in those given diclofenac (0.30 and 0.32).1 A szövődménymentes eseménynek a szövődménymentes fekély és vérzés számított Szövődményes esetek közé a gastroduodenalis perforatio, az ulcus miatt kialakuló pylorusstenosis és a jelentős felső GI vérzés tarozott GI = gastrointestinalis; mITT = eredeti besorolás szerinti elemzés módosított formája *Eseményszám/ 100 betegév Átvéve: 8. Laine L, et al. Lancet 2007; 369: 465–73. Reference Data on file, MSD ____________.

Lényeges információk I.
Az ARCOXIA (etorikoxib, MSD) csak vényre kiadható gyógyszer. Az ARCOXIA filmtabletta 60 mg 14× és 28×, ill. 90 mg 14× és 28× sorrendben 875, 1707, 927, 1813 Ft-ért kapható (teljes áruk: 2918, 5689, 3089, 6044 Ft, a tb-támogatás: 2043, 3982, 2162, 4231 Ft [az érvényes Eü-pontok alapján; esetleges változásokat ld.: Javallatok: osteoarthritis (OA), rheumatoid arthritis (RA) tüneteinek, ill. akut köszvényes arthritissel járó fájdalom és gyulladás csökkentése. Ellenjavallatok: Túlérzékenység az összetevőkre; 16 év alatti életkor; terhesség; szoptatás; aktív peptikus fekély; gastrointestinalis vérzés; anamnézisben acetilszalicilsav vagy NSAID készítmények – köztük COX-2-gátló – adását követő bronchospasmus, acut rhinitis, orrpolip, angioneuroticus ödema, urticaria, allergiás reakciók; valamint súlyos májelégtelenség (se-albumin <25 g/l vagy Child-Pugh >10); gyulladásos bélbetegség; pangásos szívelégtelenség (NYHA II-IV); 30 ml/perc alatti becsült kreatinin-clearance; nem kellően kontrollált hipertónia; manifeszt ischaemiás szívbetegség, perifériás verőérbetegség és/vagy cerebrovascularis megbetegedés. Update the API please.

Lényeges információk II.
Adagolás: maximális napi dózisok: OA-ben 1×60 mg, RA-ben 1×90 mg, akut köszvényes arthritisben max. 8 napig 1×120 mg. Child-Pugh 5-6 esetén max. napi 60 mg, 7-9 esetén másnaponta 60 mg. Főbb mellékhatások (>1%): ödéma/folyadékretenció, szédülés, fejfájás, magas vérnyomás, különféle gastrointestinalis zavarok, asthenia/fáradság, influenzaszerű tünetek, emelkedett ALT-, AST-értékek. Felírás előtt kérjük, olvassa el a teljes alkalmazási előirást, különös tekintettel a pontos indikációkra (4.1), az adagolásra és alkalmazásra (4.2), ill. a figyelmeztetésekre (4.4) (OGYI /55/2006). Update the API please.

Referenciák 1. Cannon CP, Curtis SP, Bolognese JA et al , Clinical Trial design and patient demographics of the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) Study programme: Cardiovascular outcomes with etoricoxib versus diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Am Heart J 2006; 152: 2. Smith SC, Blair SN, Bonow RO et al, AHA/ACC Guidelines for Preventing heart attack and death in patients with atherosclerotic cardiovascular disease: 2001 Update. J Am Coll Cardiol 2001; 38 : 1581 – 1583 3. American Diabetes Association. Aspirin Therapy in Diabetes. Diabetes Care Volume 26, Supplement 1, January 2003 4. American College of Rheumatology subcommittee on Osteoarthritis Guidelines. Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee. Arthritis and Rheumatism Volume 43, No 9. September – 1915 5. American College of Rheumatology subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the Management of Rheumatoid Arthritis. Arthritis and Rheumatism Volume 46; Cannon CP, Curtis SP, Fitzgerald GA et al, Cardiovascular Outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis: Results from the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term ( MEDAL) Programme. Lancet 2006;368: 7. Az MSD adattára. 8. Laine L, et al. Assessment of upper gastrointestinal safety of etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 2007; 369: 465–73.

MEDAL program (Multinational Etoricoxib vs
MEDAL program (Multinational Etoricoxib vs. Diclofenac Arthritis Long-Term Study Programme) A felírás előtt kérjük, olvassa el a teljes alkalmazási előírást. (This all needs updating). Before prescribing, please consult the Summary of Product Characteristics. MSD Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU Date of preparation: Nov ACX.06.GB SL Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. All rights reserved ACX 2006-W SS Keressen fel bennünket a vilgáhálón: ACX/ Elkészült: április

A MEDAL program.

Hasonló előadás

Az előadások a következő témára: "A MEDAL program."— Előadás másolata:

Hasonló előadás

Projectumról

Visszajelzés

Bejelentkezés

A társadalmi hálózaton keresztül belépni:

A MEDAL program.

Hasonló előadás

Az előadások a következő témára: "A MEDAL program."— Előadás másolata:

Hasonló előadás

Projectumról

Visszajelzés