ANYAGCSERE CSONTBETEGSÉGEK 2003. Semmelweis Egyetem I. Belklinika.

Az előadások a következő témára: "ANYAGCSERE CSONTBETEGSÉGEK 2003. Semmelweis Egyetem I. Belklinika."— Előadás másolata:

1 ANYAGCSERE CSONTBETEGSÉGEK 2003. Semmelweis Egyetem I. Belklinika

2 ANYAGCSERE CSONTBETEGSÉGEK 2003 Szelektív ösztrogén receptor modulátorok (SERM) Szelektív ösztrogén receptor modulátorok (SERM) dr. Takács István Semmelweis Egyetem I.Sz. Belgyógyászati Klinika

3 SERM koncepció S elective E strogen R eceptor M o dulator Ösztrogén receptorokon hatÖsztrogén receptorokon hat Egyes szövetekben ösztrogén agonistaEgyes szövetekben ösztrogén agonista Reproduktív szövetekben ösztrogén antagonistaReproduktív szövetekben ösztrogén antagonista Nem ösztrogénNem ösztrogén

4 Agonista CsontCVS Antagonista EmlőUterus S elective E strogen R eceptor M odulator

5 N OH O O HO S Raloxifene O N OH Droloxifene O N Cl Clomiphene O N Cl Toremifene Tamoxifen O N O N I Idoxifene OH HO Estradiol ICI 182,780 HO OH (CH 2 ) 9 SOC 5 H 4 F 7 Az öszradiol és néhány SERM kémiai struktúrája

6 Basic Side Chain SER M Raloxifene: A S elective E strogen R eceptor Modulator Ösztrogén Agonista (csont, lipids) Növeli a BMD-t (bone mineral density) Csökkenti a total and LDL cholesterol-t Ösztrogén Antagonista (uterus, emlő) N OH O O HO S Benzothiophene Moiety Structural features adapted from Brzozowski AM et al., Nature 1997;389:753-58

7 Adapted from Brzozowski AM et al., Nature 1997;389:753-58 K d = 54 pM K d = 86 pM

8 1, A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ? 2, Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?

9 A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ? A raloxifen hatása a mellrák gyakoriságára MORE Trial - 4 Years Randomizatio óta eltelt évek esetszám = 77 Arrow denotes annual mammogram Cauley J, et al. Breast Cancer Res Treatment. 2001;65:125-34 % of Randomized Patients Raloxifene 0.0 2.0 012345 Placebo RR = 0.38 (95% CI = 0.24-0.58)* 1.0 1.5 0.5 *P <.001

10 A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ? A raloxifen hatása az emlő denzitására postmenopausas nőkben 2 (n=45) (n=42)(n=36) *P<.02 compared to baseline. ** P<.01 compared to each other group. Freedman M, et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93(1):51-6. -2 0 1 PlaceboRaloxifene 60 mg/day Raloxifene 150 mg/day CEE 0.625 mg/day * ** Emlő denzitás változása két év alatt %-ban * *

11 A raloxifen kezelés hatása az endometrium rák gyakoriságára Raloxifene Placebo 60 and 120 mg/d Pooled Nők száma*19993960 Megbetegedések száma59 Arány/1000 nő-év0.770.68 Raloxifene RR = 0.91 (95% CI, 0.31-2.71) Raloxifene RR = 0.91 (95% CI, 0.31-2.71) MORE Trial -4 Years *5959 nem hysterectomizált nő. Adapted from Cauley J, et al. Breast Cancer Res Treatment. 2001;65:125-134 and Johnson S et al., Menopause 2001;8:460 (P-22) A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ?

12 A vaginális vérzések gyakorisága a raloxifennel történt vizsgálatokban 20 40 60 80 2.9% % Incidence P <.001 100 N N 4.4% 0 0 Months† *RLX 60 = raloxifene 60 mg/d; ERT = oral estrogen replacement therapy; CCHRT = oral continuous combined hormone replacement therapy. †Maximum observation period. Davies GC, et al. Obstet Gynecol. 1999;93:558-65. 6 6 30 0% 50.0% 5.6% 64.2% NS 581 584 177 184 95 96 RLX 60 Placebo RLX 60 CCHRT RLX 60 ERT

13 A hőhullámok gyakorisága raloxifen kezelés mellett N=2576N=2557 MORE 4 Year 2 Átlag életkor 67 P < 0.001 N=584N=581 Prevention Studies 1 Átlag életkor 54 P < 0.001 0 10 20 30 40 50 Placebo Raloxifene 60 mg/d Incidencia %-ban 1 Davies GC et al. Obstet Gynecol 1999;93:558-65 2 Cauley J, et al. Breast Cancer Res Treatment. 2001;65:125-34 A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ?

14 A lábikragörcs gyakorisága raloxifen kezelés mellett Placebo Raloxifene 60 mg/d 0 10 20 30 40 50 Incidencia %-ban N=584 N=581 Prevention 1 Átlag életkor 54 P < 0.001 N=2576N=2557 MORE 4 Year 2 Átlag életkor 67 P < 0.001 1 Davies GC et al. Obstet Gynecol 1999;93:558-65 2 Cauley J, et al. Breast Cancer Res Treatment. 2001;65:125-34 A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ?

15 HRTRaloxifene60 mg/d Change (%)**Potential CVChange (%)**Potential CV Effect onImplication *HRT=hormone replacement therapy (continuous combined conjugated equine estrogen andmedroxyprogesterone acetate). **Median % change from baseline 1. Walsh BW, et al. JAMA. 1998;279:1445-51. 2. Walsh BW, et al. J ClinEndocrin Metab. 2000;35:1:214-18. Triglycerides 1 +20Unfavorable-- 4None Fibrinogen 1 -- 3None-- 12Favorable Apolipoprotein B 1 -- 4None-- 9Favorable C-reactive protein 2 +84Unfavorable-6None HDL 1 +11Favorable+1None Lp(a) 1 -16Favorable-4 Favorable? PAI-1 1 -29Favorable-2None Homocysteine 2 -7Favorable-7Favorable LDL 1 -14Favorable-12 Favorable A HRT és a raloxifen kezelés hatása a kardiovaszkuláris rizikófaktorokra A HRT és a raloxifen kezelés hatása a kardiovaszkuláris rizikófaktorokra A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ?

16 Kardiovaszkularis esemény rizikófaktora MORE Trial Points Criteria 4Előzetes MI, PTCA, CABG 3Diabetes mellitus (FBG>140 or medication) 2kor >70 1kor 65-70 1dohányzás 1Hipertonia (160/95 or medication) 1Hyperlipidemia* 4Dohányzás + Hipertónia + Hyperlipidemia Score  4 = “high-risk” subset (N=1035, 13.4%) Adapted from Mosca et al. Am J Cardiol. 2001;88:392-5. *LDL >160 or HDL 250 mg/dl, or on lipid lowering medications

17 Új kardiovaszkularis esemény bekövetkezésének kockázata napi 60 mg raloxifent szedő, fokozott kardiovaszkularis kockázatnak kitett nőknél MORE Trial 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1 2 3 4 Raloxifen szedés ideje években Relative Risk Nagyobb rizikó Kisebb rizikó Adapted from: Barrett-Connor et al. JAMA. 2002;287:847-57. Data on file, Eli Lilly and Co. A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ?

18 Osteoporoticus populációban 72 %-al csökkentette az invasiv emlőrák előfordulását Nem okoz mell feszülést Nem növeli az endometrium rák és a vaginális vérzés gyakoriságát Előnyös kardiovaszkularis rizikófaktorokra Csökkenti az új kardiovaszkularis esemény bekövetkezését fokozott kardiovaszkularis kockázatnak kitett nőknél osteoporotikus populáción Az ösztrogénhez hasonlóan növeli a vénás thrombózis gyakoriságát Könnyen adagolható, jól tolerálható készítmény A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ?

19 Milyen csonthatásai vannak a készítménynek? Raloxifen (60mg/die) a premenopausas szintre csökkenti csont turnovert a 3 éves kezelés ideje alatt Premenopausal Range 1 1 Garnero et al. J Bone Miner Res, 1996: 11; 1531-8 2 Delmas et al. New Engl J Med 1997; 337: 1641-7. 3 Johnston et al. Arch Int Med 2000; 160: 3444-50. = baseline = endpoint 300 200 100 400 Europe 2 International 3 Type I Collagen C-telopeptide / Cr

20 Nincs fonatos csont Nincs csontvelő fibrosis Nincs mineralizációs hiány Nincs sejt toxicitás Normális hisztológiai kép Raloxifene kezelés fenntartja a normál csontminőséget Weinstein RS et al., J Bone Miner Res 1999; 14 (Suppl.1): S279 Prestwood KM et al., J Clin Encocrinol Metab 2000;85:2197-2202 Ott SM et al., J Bone Miner Res 2002; 17(2): 341-348 Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?

21 MORE Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation Multicentrikus, kettős vak, placebo kontrollos vizsgálat 25 ország, 180 centrum, 3+1 év 7705 postmenopausas osteoporosisban szenvedő nő Átlag életkor 66.5 years Raloxifene 60 mg, 120 mg, or placebo Minden beteg napi 500 mg calciumot és 400-600 IU vitamin D kapott Elsődleges végpontok: röntgennel igazolt csigolya fractura, BMD Másodlagos végpontok: minden osteoporoticus törés, biztonságosság, kardiovaszkularis állapot, emlőrák, cognitive functiók Ettinger B et al. JAMA 1999; 282:637-45 Cummings SR et al., JAMA 1999;281:2189-97 Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?

22 Raloxifen hatása a lumbalis gerincen és a combnyakon mért BMD értékekre MORE Trial - 4 Years Delmas PD, et al. J Bone Miner Res. 2000;15(suppl 1):S556. *P<.001 vs placebo Months 012243648 -2 0 1 2 3 4 * * * * PlaceboRaloxifene 60 mg/d Months 01224 3648 -2 0 1 2 3 4 * * * * Femoral NeckLumbar Spine Mean Change % Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?

23 Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2000;15(suppl 1):S229. Csigoly fracturát szenvedő nők % 0 5 10 15 20 25 30 Előző csigolya fractura nélkül RR 0.51 (95% CI = 0.35-0.73) 49% RR 0.66 (95% CI = 0.55-0.81) 34% Placebo Raloxifene 60 mg/d Raloxifene hatása az új csigolya fracturák számára MORE Trial - 4 Years Milyen csonthatásai vannak a készítménynek? Előző csigolya fracturával

24 Új csigolya fraktúrák gyakorisága raloxifen kezelés mellett 1 éves adat Maricic M et al., Arch Intern Med, 2002, in press *P=.01 0 0.5 1 1.5 RR 0.32* (95% CI = 0.13, 0.80) 68% Placebo N=2576 Raloxifene 60 mg/d N=2557 % of Women with Incident Vertebral Fracture Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?

25 Efficacy Time Y X 0 Drug A Drug B A kezelés hatása egyenletes Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?

26 Wrist Ankle Hip Any nonvertebral No. (%) of Women Placebo (N=2576) Raloxifene (pooled) (N=5129) 0.9(0.7-1.1) 0.6(0.4-1.0) 1.1(0.6-1.9) 0.9(0.8-1.1) Ettinger B, et al. JAMA. 1999;282:637-645. Raloxifen kezelés hatása a nem vertebrális törések számára MORE Trial - 3 Years 151(2.9) 34(0.7) 40(0.8) 437(8.5) 86(3.3) 28(1.1) 18(0.7) 240(9.3) Relative Risk (95% CI) Fractures Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?

27 A csonttörések kockázatának csökkenése Evista kezelés során súlyos prevalens (előzetes) csigolyatörés (SQ3) esetén (MORE Trial - 3 év) 0 10 20 30 40 Incidencia % RR=0.73 (95% CI 0.54, 0.99) P=0.046 Placebo Raloxifen 60 mg/d Vertebralis fraktúra Nem-vertebralis fraktúra 27% RH=0.53 (95% CI 0.29, 0.99) P=0.04 Placebo Raloxifen 60 mg/d 47% 0 10 20 30 40 Delmas et al., Osteopor Int 2002; 13 (Suppl 1) Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?

28 Raloxifene kezelés fenntartja a normál csontminőséget A csont turnovert a premenopausas, fiziológiás szintre csökkenti Növeli a BMD-t mind a lumbalis gerincen, mind a combnyakon 49%-al (34,68,93) csökkenti a új csigolya fracturák számát Nem bizonyított hatása a nem vertebralis töréseknél Előnyös hatásai a 4. évben is fennmaradnak