Gyomor daganatos betegek onkológiai kezelése

Az előadások a következő témára: "Gyomor daganatos betegek onkológiai kezelése"— Előadás másolata:

1 Gyomor daganatos betegek onkológiai kezelése
Dr. Petrányi Ágota Egyesített Szent István és Szent László kórház 2013. január 22.

2 Az 5 éves túlélési arány : 1975-77, 1984-86, 1999-2006
A gyomor daganatai Világviszonylatban: a 4. leggyakoribb rosszindulatú daganatos betegség, a rákokozta halálozás tekintetében: 2. hely. Magyarországon: a 9. leggyakoribb rosszindulatú daganat, a rákokozta halálozás tekintetében: 6. hely. Incidenciája: Gyomorcc: csökken, cardiatáji és GEJ régió: nő Az 5 éves túlélési arány : , , 16%  18%  27% 2013. január 22. Magyar Radiológusok Társaságának Ultrahang Szekciója,

3 A gyomorrák nem egyetlen betegség:
Szövettan (intesztinális vagy diffúz) Lokalizáció (cardia/GEJ vagy antrum) Biológiája (MET, CDH1, egyéb) Etiológiája (H. pylori, egyéb) Incidenciája a földrajzi régiók és rassz szerint jelentős különbség (Japán, Kína, Korea vs. Közel-kelet , Dél-Amerika 50 x különbség) 2013. január 22.

4 Szövettan Megjelenés (Borrmann): polypoid kifekélyesedő
Kifekélyesedett, kevésbé körülírt Diffúz, infiltratív carcinoma ( ~90%) Adenocarcinoma Intestinális Diffúz Papilláris adenocarcinoma Tubularis adenocarcinoma Mucinosus adenocarcinoma Pecsétgyűrűsejtes carcinoma Differenciálatlancarcinoma Neuroendocrin ( <1%) Sarcoma (~ 4%) GIST (2 %) Lyphoma (5 %) Áttét (1 %) 2013. január 22.

5 ((pozitív peritonealis cytológiai eredmény is)
Stádiumbeosztás N0 N1 (1-2) N2 (3-6) N3a (7-15) N3b (≥16) M1 ((pozitív peritonealis cytológiai eredmény is) T1a (lamina propia vagy muscularis mucosa) IA IB IIA IIB IV T1b (submucosa) T2 (muscularis propia) IIIA T3 (subserosa) IIIB T4a (serosa) IIIC T4b (környező szervek) 2013. január 22.

6 Operabilis vagy potenciálisan operábilis gyomorrákok onkológiai kezelése
Radikális műtét utáni kiújulás: 5 éven belül >90%, 2 éven belül: 70% mTTR (rekurrenciáig eltelt idő) 21.8 hónap (508 beteg adata alapján) intestinális típus: 41 %, diffúz típusú : 65% ( P <0.0001). Lokoregionális: 45%, Hepatikus: 27% Peritoneális: 36% Egyéb távoli áttét: 9% Wu CW,, et al. Incidence and factors associated with recurrence patterns after intended curative surgery for gastric cancer. World J Surg 2003; 27: , Yoo CH,et al.. Recurrence following curative resection for gastric carcinoma. Br J Surg 2000; 87: LI Jing-hui,et al.: Review of clinical investigation on recurrence of gastric cancer following curative resection. Chin Med J (Engl) Apr;125(8): 2013. január 22.

7 Műthetőség Tis és T1a, mely esetben a submucosa nem érintett, a mucosa endoscopos rezekciója lehetséges (EMR), T1-T3 és N0-N1 : rezekábilis folyamat, T4, vagy Stage IVA: potenciálisan rezekabilis folyamat. 2013. január 22.

8 Preoperatív kezelés előnyei
Az erek és a nyirokerek nem sérültek Jobb performance állapot Mellékhatások jobb tolerálhatósága, kezelés intenzitása Daganat down-stage A szisztémás áttétek eliminálása A preoperatív kezelés hatékonysága hiszto-pathológiailag lemérhető 2013. január 22.

9 Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al
Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al.:Chemoradiotherapy after Surgery Compared with Surgery Alone for Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction Sep 6;345(10): (INT-0116 vizsgálat) 559 beteg, ≥ T3 és /vagy node-positív gyomor daganat Randomiizált vizsgálat obszerváció/radiochemotherapia (LKV/5FU+ 45 Gy ) Medián kiújulás mentes túlélés (mRFS): 30 vs. 19 hónap (HR: 1.52 ; P<0.001). Medián teljes túlélés (mOS ): 36 vs. 27 hónap, 3 éves tülélési arány: 50% vs. 2013. január 22.

10 Több, mint 10 éves után követési adatok
Smalley SR. Et al.:Updated Analysis of SWOG-Directed Intergroup Study 0116: A Phase III Trial of Adjuvant Radiochemotherapy Versus Observation After Curative Gastric Cancer Resection. JCO Jul 1, 2012: Több, mint 10 éves után követési adatok Teljes túlélés (OS): HR 1.32 (95% CI, 1.10 to 1.60; P = .0046) Kiújulás mentes túlélése(RFS): HR (95% CI, 1.25 to 1.83; P < .001) Második malignoma 21/8 (CRT/obszerváció) (P = .21). A diffúz daganatokon kívül minden szövettani alcsoportban jelentős hozadék 2013. január 22.

11 Rezekábilis, adenocarcinoma gyomor: 185 (74.0%) vs. 187 (73.9%),
D.Cunningham et al.: Perioperative Chemotherapy versus Surgery Alone for Resectable Gastroesophageal Cancer. N Engl J Med vol Rezekábilis, adenocarcinoma gyomor: 185 (74.0%) vs. 187 (73.9%), GEJ régió: 28 (11.2%) vs.30 (11.9%, nyelőcső alsó szakasza 37 (14.8%) vs. 36 (14.2%) Stomach Perioperatív CT +S (250 beteg) vs. csak S (253 beteg). Kuratív rezekció Periop CT+S 169/ 213 (79.3%), csak S 166/ 236 (70.3 %) (P = 0.03). Postop. Komplikáció: Periop CT+S :45,7 % , csak S: 45.3% 30 napon belüli halálozás : Periop CT+S : 14 (5,6 %) csak S: 15 ( 5.9.%) 2013. január 22.

12 D.Cunningham et al.: Perioperative Chemotherapy versus Surgery Alone for Resectable Gastroesophageal Cancer. N Engl J Med vol Kuratív rezekció Periop CT+S : 79.3%, csak S 70.3 % (P = 0.03). Postop. Komplikáció: Periop CT+S : 45,7 % , csak S: 45.3% 30 napon belüli halálozás : Periop CT+S : 14 (5,6 %) csak S: 5.9.% 2013. január 22.

13 Helyi kiújulás 36 beteg (14.4 %) vs. 52 beteg (20.6 %)
D.Cunningham et al.: Perioperative Chemotherapy versus Surgery Alone for Resectable Gastroesophageal Cancer. N Engl J Med vol Helyi kiújulás 36 beteg (14.4 %) vs. 52 beteg (20.6 %) 5 éves teljes túlélés: 36.3% vs. 23.0% (P = 0.008) 2013. január 22.

14 D.Cunningham et al.: Perioperative Chemotherapy versus Surgery Alone for Resectable Gastroesophageal Cancer. N Engl J Med vol 2013. január 22.

15 A gyomorrákok adjuváns kezelésében meghatározó fázis III-as vizsgálatok
Vizsgálat neve Kezelési karok betegszám cardia ill. GEJ D2 műtét Teljes túlélésre vonatkoztatott HR(95% CI), p Intergroup (USA) Sebészet +/- postop. CRT 556 20% 10% 1.35 (1.09–1.66) p .005 MAGIC (GB) Sebészet +/- periop. CT 503 26% 38% 0.75 (0.60–0.93) p .008 ACTS-GC (Japan) Sebészet +/- postop. S-1 1059 0% 100% 0.68 (0.52–0.87) p .003 CLASSIC (Kelet-Ázsia) Sebészet +/- postop cape+Oxalipl. 1035 0.72 (0.52–1.00) p Macdonald JS,, et al.. N Engl J Med. 2001; Cunningham D, et al.. N EnglJ Med. 2006;. Sakuramoto S, et al. N Engl J Med. 2007;8. Bang YJ, et al. Lancet 2013. január 22.

16 ARTIST(Korea): adjuváns CRT vs.CT 458 beteg, 100% gyomor, D2 rezekció
Lee J, et al: Phase III trial comparing capecitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin with concurrent capecitabine radiotherapy in completely resected gastric cancer with D2 lymph node dissection: The ARTIST trial. J Clin Oncol 30: , Zhu WG, etal: A randomized, controlled, multicenter study comparing intensity-modulated radiotherapy plus concurrent chemotherapy with chemotherapy alone in gastric cancer patients with D2 resection. Radiother Oncol 2012. ARTIST(Korea): adjuváns CRT vs.CT 458 beteg, 100% gyomor, D2 rezekció Postop. CT (XP) vs RCT (XP, 45/1,8 Gy+X) 3 éves DFS 78.2% vs. 74, 2 % p .0862 (60 % St. IB+II.) Zhu 2012: adjuváns CRT vs.CT 380 beteg, 80,5 % gyomor, 19,5 % GEJ D2 rezekció után FU/FA majd 45 /1,8 Gy+FU/FA, majd FU/Fa vs. FU/FAPostop. 5 éves OS 48,4 % vs 41,8 % p .0122 3 éves DFS 78,2 % vs 74,2 % p .029 2013. január 22.

17 A gyomorrákok neoadjuváns/adjuváns kezelési lehetőségei
Perioperatív CT Neoadjuvans CRT, majd adjuváns CT, adjuváns CT Adjuváns CRT Mikor? Melyiket? Milyen protokoll? 2013. január 22.

18 Előrehaladt illetve metastatikus gyomordaganatok onkológiai kezelése
A gyomordaganatos betegek ~84 %-a részesül kemoterápiában (~30 % lokálisan előrehaladt, ~30 % áttétes, műtött betegek ~60 %-ánál kiújul) Kemoterápia vs. BSC túlélés HR: CI) : cisplatin alapú kombináció előnye (CF, ECF) RR: %, CR: 5%, mPFS: 4-5 hónap, mOS: 7-10 hónap Webb A, et al. Randomized trial comparing epirubicin, cisplatin, and 5FU vs. 5FU, doxorubicin, and methotrexate in advanced esophagogastric cancer. J Clin Oncol 1997;15:261-7. Vanhoefer U . et al. Final results of a randomized phase III trial of sequential high-dose ethotrexate, fluorouracil, and doxorubicin versus etoposide, leucovorin, and 5FU versus infusional 5FU and cisplatin in advanced gastric cancer: a trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 2000;18: 2013. január 22.

19 Mind a három protokoll válaszadási aránya > 40 %,
CALGB 80403/ECOG 1206: A randomized phase II study of three standard chemotherapy regimens (ECF, IC, FOLFOX) plus cetuximab in metastatic esophageal and GE junction cancer. P. C. Enzinger ASCO 2010 Mind a három protokoll válaszadási aránya > 40 %, IC-C: legalacsonyabb RR, legalacsonyabb túlélési arányok, legmagasabb toxicitás, ECF-C: legmagasabb válaszadási arányok, legmagasabb kezelés miatti halálozás, legtöbb terápiás mellékhatás miatti kezelésmódosítás. FOLFOX-C: jó válaszadási és túlélési arányok, legjobban tolerálható protokoll- fázis III. vizsgálat? 2013. január 22.

20 TAX 325 vizsgálat Van Cutsem E, et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol. 2006;24: 2013. január 22.

21 TAX 325 vizsgálat TCF CF p DFS (hónap) 5.6 3.7 0.0004 mOS (hónap) 9.2
8.6 0.0201 1 éves túlélés (%) 40.2 31.6 2 éves túlélés (%) 18.4 8.8 Van Cutsem E, et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol. 2006;24: 2013. január 22.

22 FLOT vizsgálat Al-Batran et al., J Clin Oncol Mar 20;26(9): 2013. január 22.

23 FLOT vizsgálat Al-Batran (J Clin Oncol. 2008 Mar 20;26(9):1435-42.)
2013. január 22.

24 FLOT vizsgálat Al-Batran (J Clin Oncol. 2008 Mar 20;26(9):1435-42.)
2013. január 22.

25 Cunningham D, Starling N, Rao S, et al
Cunningham D, Starling N, Rao S, et al. Upper Gastrointestinal Clinical Studies Group of the National Cancer Research Institute of the United Kingdom Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008;358:36-46. 1002 beteg, 61 centrum ECF EOF ECX EOX Válaszadási arány (RR) 41% 42% 46% 48% Nem haematológiai Gr.3/4 toxicitás 36% 33% 45% Gr.3/4 neutropénia 30% (p = 0.008), 51% (p = 0.043) 28% (p = 0.001) 2013. január 22.

26 Molekulárisan célzott terápiák
Angiogenesis gátlás anti-VEGF ellenanyag: bevacizumab (Avastin) VEGF-receptor tyrosine kinas gátlás: pl sunitinib (Sutent) EGFR gátlás pl. cetuximab (Erbitux) multi-TKI gátlás pl sorafenib (Nexavar), imatinib (Glivec) mTOR gátlás pl. everolimus (Afinitor) 2013. január 22.

27 EGFr IHC over expresszió: 50-80% EGFr mutáció: < 5%
KRAS mutáció: < 5-10% BRAF mutáció: < 5% EGFr IHC over expresszió: % EGFr mutáció: < 5% CMET amplifikáció: < 10% IHC over expresszió: 40% HER2 over expression: % Trastuzumab + kemoterápia megnyújtja a mOS-t a HER2 pozitív betegeknél Galizia W J Surg 31: 1458; 2007 Mammano Anticancer Res 26: 3547; 2006 Lee Oncogene 22: 6942; Yano Oncol Rep 15: 65; Gold GI CA Symp 2008 Abs 96 2013. január 22.

28 Molekulárisan célzott terápiák gyomorrákokban
2013. január 22.

29 Érújdonképződést gátlók
2013. január 22.

30 előrehaladt, vagy metastatikus gyomordaganat 17 ország, 774 beteg.
AVAGAST: A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of first-line capecitabine and cisplatin plus bevacizumab or placebo in patients with advanced gastric cancer (AGC). Y. Kang ASCO 2010 előrehaladt, vagy metastatikus gyomordaganat 17 ország, 774 beteg. 3 hetente cisplatin (80 mg/m2, legfeljebb 6 ciklus), capecitabin (1000 mg/m2 14 napig) placebo (A kar), vagy bevacizumab 7.5 g/tskg) progresszióig. Elsődleges végpont: OS Másodlagos végpontok: PFS, TTP, ORR, toxicitás, életminőség biomarkerek. 2013. január 22. Magyar Radiológusok Társaságának Ultrahang Szekciója,

31 Progressziómentes túlélés
AVAGAST: A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of first-line capecitabine and cisplatin plus bevacizumab or placebo in patients with advanced gastric cancer (AGC). Y. Kang ASCO 2010 Teljes túlélés Progressziómentes túlélés 2013. január 22.

32 AVAGAST: A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of first-line capecitabine and cisplatin plus bevacizumab or placebo in patients with advanced gastric cancer (AGC). Y. Kang ASCO 2010 2013. január 22.

33 AVAGAST: A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of first-line capecitabine and cisplatin plus bevacizumab or placebo in patients with advanced gastric cancer (AGC). Y. Kang ASCO 2010 2013. január 22.

34 AVAGAST: A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of first-line capecitabine and cisplatin plus bevacizumab or placebo in patients with advanced gastric cancer (AGC). Y. Kang ASCO 2010 2013. január 22.

35 Eredmények, következtetések: Az elsődleges végpont (OS) nem teljesült.
AVAGAST: A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of first-line capecitabine and cisplatin plus bevacizumab or placebo in patients with advanced gastric cancer (AGC). Y. Kang ASCO 2010 Eredmények, következtetések: Az elsődleges végpont (OS) nem teljesült. Másodlagos végpontok: PFS és ORR szignifikánsan jobb a bevacizumab karon. Földrajzi régiók közti eltérések okai lehetnek: daganatok , betegek státusa, klinikai gyakorlatban különbségek, genetikai? 2013. január 22.

36 Érújdonképződést gátlók a gyomorrákok kezelésében
2013. január 22.

37 Érújdonképződést gátlók a gyomorrákok kezelésében
Anti-VEGFR mAB: Ramucirumab (teljesen humanizát mAB) RAINBOW (másodvonal): paclitaxel+/- mAB VEGF TKI sorafenib CX+/- So: PFS: 10 hónap, OS: 14,7 hónap TAXC+/- So PFS: 5,8 hónap, OS:13.6 hónap sunitinib monoterápiában igen mérsékelt aktivitás Kim C, et al. Phase I dose-finding study of sorafenib in combination with capecitabine and cisplatin as a first-line treatment in patients with advanced gastric cancer. Invest New Drugs. 2012;30(1):306–315. Sun W, et al. Phase II study of sorafenib in combination with docetaxel and cisplatin in the treatment of metastatic or advanced gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma: ECOG J Clin Oncol. 2010;28(18): 2947–2951. Moehler M, et al. An open-label, multicentre biomarker-oriented AIO phase II trial of sunitinib for patients with chemo-refractory advanced gastric cancer. Eur J Cancer. 2011; 47(10):1511–1520 2013. január 22.

38 EGFR (epidermális növekedési faktor receptor) gátlók
2013. január 22.

39 Előrehaladt gyomor vagy GEJ/cardiatáji carcinómák
Yung-Jue Bang et al.:Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. August 28, 2010 Előrehaladt gyomor vagy GEJ/cardiatáji carcinómák 24 ország, 122 centrum HER2 IHC vagy FISH pozitív Betegszám (trastuzumab+CT / CT) n=: 294/290 mOS (CF/CX) : 11·1 hónap, trastuzumab+CF/CX: 13,8 hónap (HR 0,74; p=0∙0046). Értékelhető eltérés a mellékhatás profilban: nem volt. A HER-2 poz. Gyomordaganatok elsővonali kezelésének új standardja lehet. 2013. január 22.

40 Progressziómentes túlélés
Yung-Jue Bang et al.:Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. August 28, 2010 Teljes túlélés Progressziómentes túlélés 2013. január 22.

41 EGFR gátlók a gyomorrákok kezelésében
panitumumab 2013. január 22.

42 Egyéb molekulárisan célzott terápiák
mTOR gátlók GRANITE (656 beteg) : Everolimus monoterápia inaktív, a mOS-t nem növelte cMET gátlók IGF-1 gátlók Figitumumab Hősokk fehérjék (HSP) Hedgehog antagonista Mátrix-metalloproteázok (MMP) Van Cutsem E, Yeh KH, Bang YJ, et al. Phase III trial of everolimus (EVE) in previously treated patients with advanced gastric cancer (AGC): GRANITE-1. J Clin Oncol. 2012;4(Suppl 30):LBA3 2013. január 22.

43 Az átlag túlélést 8-10 hónappal hosszabbítja.
Előrehaladt vagy áttétes cardia vagy gyomor daganatok esetén a kemoterápiás kezelés növeli a QOL-ot, Az átlag túlélést 8-10 hónappal hosszabbítja. A kombinált kemoterápiás kezelések hatékonyabbak a monoterápiánál. Jelenleg a standard terápia a Cisplatin- 5FU/capecitabin, (Her-2 poz. trastuzumab) 2013. január 22.

44 2013. január 22.

45 2013. január 22.