TUMOR IMMUNOLÓGIA.

Az előadások a következő témára: "TUMOR IMMUNOLÓGIA."— Előadás másolata:

1 TUMOR IMMUNOLÓGIA

2 FÜGGETLEN AZ IMMUNRENDSZERTŐL
TUMOROK TÖBB MINT 100 ELTÉRŐ TUMOR TÍPUS SOK LÉPÉSES TUMOR KIALAKULÁS (TUMORIGENESIS) A TUMOR GENOM DINAMIKUS VÁLTOZÁSA Genetikai instabilitás Onkogének – domináns funkció szerzéses változás ‘gain of function’ Tumor szuppresszor gének – recesszív funkció vesztéses változás ‘loss of function’ PROGRESSZÍV TRANSZFORMÁCIÓ Pre-malignus Malignus Metasztázis képesség REGULÁCIÓS KÖRÖK Belső, sejt autonóm reguláló mechanizmusok Mikrokörnyezeti hatások FÜGGETLEN AZ IMMUNRENDSZERTŐL

3 Benign vagy malignus tumorok

4 ONKOGÉNEK AKTIVÁCIÓJA TUMOR SZUPRESSZOR GÉNEK
TUMORIGENEZIS Genetikai betegség, bármely szövet típust érintheti, monoklonális eredet ONKOGÉNEK AKTIVÁCIÓJA TUMOR SZUPRESSZOR GÉNEK INAKTIVÁCIÓJA Tumor sejt Szöveti sejt Önálló növekedési faktor szignálok Érzéketlenség a növekedést gátló faktorokkal szemben Apoptózis elkerülése Korlátlan szaporodó képesség Folyamatos angiogenezis Szöveti migráció és metasztázis SZERZETT SAJÁTSÁGOK Ismert szabályozásai útvonalak károsodása Az immunrendszer számára felismerhető közös tumor-asszociált antigének (TAA) és egyedi tumor- specifikus antigének (TSA) jelennek meg POTENCIÁLIS IMMUNTERÁPIÁS CÉLPONT Hanahan D és Weinberg RA 2000 Cell

5 Az immunrendszer reakciója TERMÉSZETES/SZERZETT IMMUNITÁS
A tumor képződés „multi-hit” modelje Az immunrendszer reakciója TOLERANCIA Normál epitel sejtek 2 APC mutáció Örökletes Adenomás polip 1 Ras mutáció FELISMERÉS Tumor antigének Egyedi TSA Közös TAA CEA Adenomás polip 2 p53 mutáció Colon carcinoma Kromoszóma transzlokáció IMMUNVÁLASZ VESZÉLY TERMÉSZETES/SZERZETT IMMUNITÁS TOLERANCIA Metasztatizáló colon carcinoma Knudson A.G. 2001

6 A KÜLÖNBÖZŐ ONKOGÉNEK MEGHATÁROZOTT NEOPLÁZIÁKHOZ KAPCSOLÓDNAK
Asszociált neoplazia c-erb-B2 Mell és petefészek karcinoma ras Sokféle karcinoma és leukémia c-sis Gliomák c-abl Krónikus mieloid leukémia, akut limfocitás leukémia c-myc Limfómák BRCA-1 APC Vastagbél adenocarkinomák NF-1 Neurofibromák és neurofibroszarkómák Rb Retinoblasztómák, oszteoszarkómák, kis sejtes tüdő karcinómák p53 Sok karcinóma bcl-2 Krónikus limfocitás leukémia, limfómák

7 CERVIKÁLIS EPITÉLIUM GÉGECSŐ EPITÉLIUM metaplasztikus lapos
normal lapos normal Diszplasztikus lapos A neoplázia első lépése a sejtes transzformáció. A normál epitélium metapláziáját lapos epitéliummá a dohányzás okozta krónikus irritáció váltja ki. A neoplázia következő lépése. A normál cervikális lapos epitélium diszplasztikus lapos epitéliummá válik. A diszplázia kóros növekedésű epitélium, de megfordítható folyamat. A sejtes transzformációt (neoplázia) potenciálisan visszafordítható folyamatok előzik meg: Metaplázia: a normál epitélium kicserélődése egy másfajta epitéliummá. A kiváltó ok megszűnésével visszafordítható. Diszplázia: az epitélium rendezetlen növekedése és érése, ami szintén visszafordítható a kiváltó ok megszüntetésekor.

8 BURKITT’S LYMPHOMA kialakulása
A c-myc transzlokációja az Ig nehéz lánc enhancer közelébe 8 14 8q- 14q+ CH VH c-myc CH VH c-myc A c-myc proto-onkogén transzlokációja (t8 14) EBV- indukált tumorokban

9 Honnan tudjuk, hogy az immunrendszer folyamatosan
Pusztítja az abnormális, potenciálisan tumorképző sejteket? Számos immundeficiencia esetében magasabb a tumorok kialakulásának valószínűsége Transzplantáció--- vastagbél- tüdő- hólyag-, veserák EBV-indukált limfóma Immundeficiens egerekben nő a tumorképződéd esélye A tumorok konstans immunszelekció alatt kell hogy túléljenek Immunosurveillance

10 Tumorok MHC-függő kilökődése
Az Immunosurveillence mechanoizmusa Azonos a virusellenes immunválasz mechanizmusával

11 aTasmanian ördög populációi erősen beltenyésztettek
„Fertőző tumorok….. aTasmanian ördög populációi erősen beltenyésztettek

12 A TUMOR ELLENES IMMUNVÁLASZ
Rejtőzködő, változó, osztódó és fejlődő célpont Immun „surveillence” Kevés nem-saját antigen Kevéssé immunogén B és T limfociták ismerik fel Tolerancia kiváltása Tumor antigének léteznek Elsősorban T limfociták ismerik fel Nincs veszély jel, nem megfelelő prezentáció TUMOR ANTIGÉNEK Tumor asszociált antigének – TA Normál sejtekben is megjelennek Aberrált/másként regulált kifejeződés a tumor sejtekben Tumor specifikus antigének – TSA Egyedi vagy tumor típusokra jellemző IMMUNRENDSZER Tumor-specifikus immunválasz kiváltható A citotoxikus T limfociták képesek a tumorok kiirtására

13 Tumor antigének, és tumor-asszociált antigének
Új epitóp, vagy virus- antigének

14 Tumor-specifikus antigének
Megváltozott foszforiláció, glikoziláció vagy alternatív splicing generálhat TSA-t

15 Tumor- asszociált antigének
Cancer/testis antigens are expressed almost entirely by cancerous cells, showing little or no expression in healthy tissue, with the exception of normal testis, embryonic ovaries and placenta. No MHC expression Many of them X-linked Over 100 in total --- Potential targets for immune therapy Thirty-eight different types of cancer/testis antigen have been defined and numbered in a CT series analogous to the CD series of differentiation antigens. Shown here are the first 10, and best-characterized, CT antigens, the number of genes that encode them, and the chromosomal location of the genes. Genes encoding 17 of the 38 CT antigens are on the X chromosome; the others are distributed between 11 autosomes, none of which has genes for more than three CT antigens. This information and more can be found on the Cancer Immunity CT Gene Database website [ cancerimmunity.org/CTdatabase].

16 A TUMOR ANTIGÉNEK SZERKEZETE ÉS EREDETE
ONKOGÉN VÍRUSOK ÁLTAL KÓDOLT TUMOR ANTIGÉNEK Immunogén, közös virális fehérjék DNS vírusok – Papova, Herpes, Papilloma RNS vírusok – Retrovírusok HTLV MUTÁLT ONKOGÉNEK ÉS TUMOR SZUPPRESSZOR GÉNEK Részt vesznek a transzformációban Citoszólikus új detrminánsok – nem elsődleges célpontok Celluláris proto-onkogének  onkogének Ras, p53, Abl Pont mutációk, deléció, kromoszóma transzlokáció, virális gén inszerció MÁS MUTÁLT GÉNEK – nem szükséges a transzformációhoz A gazdasejt celluláris fehérjéi random mutációval képződő peptidjei Egyedi tumor specifikus transzplantációs antigének KÓROSAN TÚL EXPRESSZÁLT NORMAL SEJT FEHÉRJÉK Alacsony/ritka expresszió a normál sejtekben – az immunrendszer ignorálja A korai sejt fejlődés során expresszálódik – az immunrendszer ignorálja ONKOFETALIS ANTIGÉNEK A fejlődés során gátlódik a kifejeződésük  tumor sejtekben felszabadult gátlás Tumor markerek – karcinoembrionális antigének CEA, karcinoma specifikus Alfa-fetoprotein AFP, hepatocelluláris karcinoma

17 A tumor-specifikus T-sejtek dendritikus sejtek
általi aktivációja. Cross-prezentáció A naív CD8+ T sejtek aktivaciójához ko-stimuláció szükséges!! Hogyan aktiválódnak a CD8 T-sejtek? A naive CD8+ T sejtek aktivaciójához ko-stimuláció szükséges!!

18 A HATÉKONY TUMOR ELLENES IMMUNVÁLASZ KIVÁLTÁSÁNAK FOLYAMATA
APOPTÓTIKUS TUMOR SEJT Tumor Ag IL-2 IFN CROSS PRIMING

19 MENEKÜLŐ TUMOR SEJT VAIÁNSOK
ELTÁVOLÍTÁS Immunsurveillence EGYENSÚLY MENEKÜLÉS macrophage DS NK/γδ CD4/CD8 NK/γδ CD4/CD8 METASTASIS MENEKÜLŐ TUMOR SEJT VAIÁNSOK macrophage DS Genetic instability Immune selection VÉDELEM Treg cells TUMOR CD8

20 TUMOR-ESCAPE MECHANIZMUSOK 1.
Egyes Tumorok nem fejeznek ki MHCI-et így rezisztenssé válnak a tumor-specifikus CD8-sejtekkel szemben Prosztata tumor. Csak a limfociták MHCI-pozitívak The section is of a human prostate cancer that has been stained with a monoclonal antibody specific for HLA class I molecules. The antibody is conjugated to horseradish peroxidase, which produces a brown stain wherever the antibody binds. The stain and HLA class I molecules are not seen on the tumor mass but are restricted to lymphocytes infiltrating the tumor and tissue stromal cells. Photograph courtesy of G. Stamp.

21 Tumorsejtek NK-sejtek általielpusztítása és ennek gátlása
TUMOR-ESCAPE MECHANIZMUSOK 2. Tumorsejtek NK-sejtek általielpusztítása és ennek gátlása A stressz-asszociált protein MIC jelen van a tumorsejtek felszínén MHCI kevés vagy nincs NK, γδT sejt célpontok DE: Malignant transformation of epithelial cells induces the expression of MIC proteins. These are recognized by the NKG2D receptors of NK cells, g:d cells, and CD8 T cells, which enables these cells to kill the tumor cells. Variant tumor cells can evade this response by making a protease that cleaves MIC from the cell surface. This has two effects to the tumor's advantage. First, the variant tumor now lacks the ligand for NKG2D; second, the binding of soluble MIC to NKG2D on the lymphocyte surface causes endocytosis and degradation of the receptor:MIC complex.

22 TUMOR-ESCAPE MECHANIZMUSOK 3.
TGFβ és T-reg. aktiváció Tumors can protect themselves from the immune response by secreting immunomodulatory cytokines, such as TGF-β, which suppress the inflammatory response and recruit regulatory T cells (Treg) into the tumor tissue. The combined effect of TGF-β and IL-10 made by the regulatory T cells is to suppress the actions of effector CD8 T cells and CD4 TH1 helper cells that are specific for tumor antigens.

23 A TUMOR SEJTEK ÉS SZÖVETEK MENEKÜLÉSI MECHANIZMUSAI
TUMOR ANTIGÉNEK Oldott tumor antigének – gátolják a felismerést a sejtfelszínen Antigén moduláció – ellenanyag függő internalizáció Elfedés (masking) – pl. MIC emésztése proteázok által (lásd az ábrán) ANTIGÉN PREZENTÁCIÓ Direkt prezentáció – nem hivatásos APC, nincs MHC II, nincs kostimuláció HLA-E, HLA F, HLA-G expresszió, CD94/NKG2A gátló receptor kötés, Gátolja az NK sejteket CITOTOXIKUS T SEJT AKTIVITÁS MHC – mutáció, megváltozott intracelluláris transzport, β2m, lokusz, allél Peptid ellátás – mutáció, tumor eredetű peptidek nem prezentálódnak, TAP APOPTÓZIS Oldott Fas – gátolja a Fas ligand-mediált apoptózist

24 Tumor terápia, vakcinációval
A citotoxikus T-limfociták felismerik és körülveszik a tumorsejteket Az aktivált citotoxikus T-limfociták elpusztítják a tumorsejteket HPV HepB

25 ANTI-TUMOR IMMUNOTHERAPY
AZ AKTÍV TUMOR-SPECIFIKUS IMMUNTERÁPIA LEHETŐSÉGEI A tumor antigének beviteli módja ANTI-TUMOR IMMUNOTHERAPY Tumor protein-derived peptide Anti-idiotipe Ab Tumor protein Vírus-tumor genome Plasmid DNA Modified tumor cell Modified DC Irradiated tumor cell Tumor cell lysate Loaded DC Heat shock protein Mocellin S et al. Lancet Oncology 2004

26 Melanóma regressziója terápiás vakcinációt követően.

27 Néhány a rákterápiában alkalmazott humanizált monoklonális antitest

28 Humanizált ellenanyag konjugátumok a rákterápiában

29 VÉGE

30 SZERV, SZÖVET, SEJT ÁTÜLTETÉS
CÉL: Beteg, kóros, károsodott vagy elhasznált szervek pótlása Életmentő lehet Ugyanakkor immunválaszt válthat ki KÖVETELMÉNYEK A transzplantátum bevitele úgy, hogy a normál működés biztosítva legyen A gazdaszervezet (HOST) és a transzplantátum (GRAFT) egészséges működésének védelme A befogadó szervezet immunrendszerének gátlása annak megelőzésére, hogy a beültetett szövet (graft) ellen kialakuló immunválasz következtében kilökődési reakció induljon el  a recipiens immunfolyamatainak gátlása

31 SZERV, SZÖVET VAGY SEJT TRANSZPLANTÁTUM
ALLOGÉN Vese, cornea, máj, szív, tüdő Csontvelő eredetű hematopoetikus őssejt (HSC) allograft AUTOLÓG isograft SZINGÉN autograft Bőr, izom, őssejt, dendritikus sejt, porc VÉRÁTÖMLESZTÉS Csontvelő eredetű hematopoetikus őssejt (HSC)

32 TRANSZPLANTÁCIÓS IMMUNOLÓGIA
AZ ALLO-REAKTÍV IMMUNVÁLASZ A TRANSZPLANTÁCIÓS ANTIGÉNEK ELLEN IRÁNYUL A fő transzplantációs antigéneket a klasszikus MHC gének kódolják A minor transzplantációs antigéneket bármely polimorf gén kódolhatja A vércsoport antigének szövet specifikus transzplantációs antigének A T SEJTEK A SAJÁT MHC ALLOTÍPUSOK JELENLÉTÉBEN NEVELŐDNEK A NEM SAJÁT, IDEGEN MHC ALLOTÍPUSOKAT A T LIMFOCITÁK IDEGENKÉNT ISMERIK FEL A NEM KOMPATIBILIS SZÖVET KILÖKŐDÉSÉT ELSŐSORBAN A T SEJTES IMMUNVÁLASZ VÁLTJA KI AZ NK SEJTEK ÉS AZ ELLENANYAGOK ÁLTAL KÖZVETÍTETT EFFEKTOR FUNKCIÓK IS RÉSZT VESZNEK A KILÖKŐDÉSI REAKCIÓBAN

33 A GRAFT KILÖKŐDÉS SPECIFIKUS IMMUNREAKCIÓ EREDMÉNYE
Elsődleges kilökődés egér törzs 10 nap Limfocita transzfer immunizált egérből 6 hónap Másodlagos kilökődés egér törzs 3 nap - MEMÓRIA Naív egér Elsődleges kilökődés egér törzs 10 nap A transzplantátum gyors kilökődése antigén-specifikus memória válasz eredménye

34 A hiperakut kilökődést az előzetesen jelenlévő ellenanyagok grafthoz való kötődése okozza
Graft elszíneződés, bevérzés Vércsoport ellenes donor ellenanyagok Érfali endotéliumhoz kötődve gyulladást, érelzáródást okoz

35 A SZÖVET KILÖKŐDÉS MECHANIZMUSAI
HIPERAKUT KILÖKŐDÉS – első órák Xenograft vagy AB0 inkompatibilis graft esetén Ellenanyagok, amelyek előzetes vérátömlesztés, terhesség vagy transzplantáció során képződtek – anti-MHC Komplement és véralvadási rendszer NK sejt – közvetítette IgG-függő ADCC Nekrotikus szövet károsodás KORAI AKUT REAKCIÓ – 2 – 5 nap A citotoxikus T limfociták előzetes szenzitizálódása esetén - memória IgG-közvetítette ADCC KÉSŐI AKUT ÉS KRÓNIKUS REAKCIÓ – 7 – 21 nap Th1 – mediált sejtes immunválasz Késői túlérzékenységi reakció - DTH Fibrozis Simaizomsejtek proliferációja Atherosclerosis Citotoxikus T limfociták aktivációja

36 A transzfúziós reakciót ellenanyagok közvetítik
A VÉRCSOPORT ANTIGÉNEK ÉS A HLA-SPECIFIKUS ELLENANYAGOK A KOMPLEMENT AKTIVÁLÁS RÉVÉN HIPERAKUT KILÖKŐDÉSI REAKCIÓT VÁLTANAK KI A transzfúziós reakciót ellenanyagok közvetítik A vörösvérsejtek nem fejeznek ki MHC-I és -II fehérjéket Számuk lényegesen magasabb, mint a limfocitáké Az A, B, 0 antigeneket az erek endotél sejtjei is kifejezik (vaszkularizált szervek) Az endotél sejtek vércsoport antigénjeihez kötődő ellenanyagok aktiválják a komplement rendszert II típusú túlérzékenységi reakció (hiperszenzitivitás) Hiperakut rejekció – megfordíthatatlan, elkerülendő Croos match test, recipiens szerum + donor limfocita összekeverése. Anti – HLA ellenanyagok Ismételt terhesség, vérátömlesztés, előzetes transzplantáció Cross match: a recipiens szérumának vizsgálata a donor limfocitákkal Panel reaktív ellenanyag (PRA) – a pozitív reakció % Komplement aktiváció Áramlási citometria – érzékenyebb Szeparált T és B sejtek az MHC-I és MHC-II specifikus ellenanyagok vizsgálatára class II specific antibodies Anti – MHC-I B és T limfocitákkal is reagál Anti – MHC-II csak B-limfocitákkal reagál

37 Az allogén MHC direkt és indirekt prezentációja a recipiens T sejtjei számára
Direct and indirect pathways of allorecognition contribute to graft rejection. Dendritic cells from an organ graft stimulate both the direct and indirect pathways of allorecognition when they travel from the graft to the draining lymphoid tissue. The left-hand panel shows how the allogeneic HLA class I and II allotypes of donor type on a donor dendritic cell (donor DC) will interact directly with the T-cell receptors of alloreactive CD4 and CD8 T cells of the recipient (direct allorecognition). The right-hand panel shows how the death of the same antigen-presenting cell produces membrane vesicles containing the allogeneic HLA class I and II allotypes, which are then endocytosed by the recipient's dendritic cells (recipient DC). Peptides derived from the donor's HLA molecules (yellow) can then be presented by the recipient's HLA molecules (orange) to peptide-specific T cells (indirect allorecognition). Presentation by HLA class II molecules to CD4 T cells is shown here. Peptides derived from donor HLA can also be presented by recipient HLA class I molecules to CD8 T cells (not shown).

38 A recipiens vagy a donor alloreaktív T sejtjei
kevert limfocita reakcióval (MLR) mutathatók ki Stimulátor sejt besugárzása (sárga) Responder sejtek (kék) hozzáadása, 5 nap Sejtproliferáció mérése citotoxicitás mérése Peripheral blood mononuclear cells, which include lymphocytes and monocytes, are isolated from the two individuals to be tested. The cells from the person who serves as the stimulator (yellow) are first irradiated to prevent their proliferation. Then they are mixed with the cells from the other person who serves as the responder (blue) and cultured for five days (top panel). In the culture, responder lymphocytes are stimulated by allogeneic HLA class I and II molecules expressed by the stimulator's monocytes and the dendritic cells that differentiate from the monocytes. The stimulated lymphocytes proliferate and differentiate into effector cells. Five days after mixing, the culture is assessed for T-cell proliferation (bottom left panel), which is due to CD4 T cells recognizing HLA class II differences, and for cytotoxic T cells (bottom right panel) produced in response to HLA class I differences. The mixed lymphocyte reaction was instrumental in distinguishing MHC class II from MHC class I.

39 Vese graft kilökődés direkt allo-felismerés következtében
Akut kilökődési reakció Vese graft dendritikus sejtekkel DC-k a lépben T-sejteket aktiválnak T-sejtek a vérből a graftba vándorolnak Effektor T sejtek a graftot károsítják DONOR eredetű DC: direkt prezentáció!!! Donor dendritic cells in the graft (in this case a kidney) carry complexes of donor HLA molecules and donor peptides on their surfaces. The dendritic cells are carried to a draining secondary lymphoid organ (the spleen is illustrated here), where they move to the T-cell areas. Here, they activate the recipient's T lymphocytes whose receptors can bind specifically to the complexes of allogeneic donor HLA (both class I and class II) in combination with donor peptides. After activation, the effector T cells travel in the blood to the grafted organ, where they attack cells that display the peptide:HLA-molecule complexes for which the T cells are specific. Az akut kilökődés napok alatt alakul ki A kilökődő graft megduzzad, mély vörös bevérzések és szürke területek jelzik a nekrotizáló szövetet

40 AKUT KILÖKŐDÉS T sejtek Plazma sejtek
VESE TRANSZPLANTÁCIÓ SZÍV TRANSZPLANTÁCIÓ T sejtek Plazma sejtek T limfociták a miokardiumban jelölt anti-CD3 ellenanyaggal festve. Limfociták és plazmasejtek a vese tubulusok körül. Az immunszuppresszió (CSA) felfüggesztésekor léphet fel. AZ ÁTÜLTETETT SZÖVET KILÖKŐDÉSÉT ELSŐSORBAN AZ MHC-SPECIFIKUS T LIMFOCITÁK KÖZVETÍTIK, DE A PLAZMASEJTEK IS JELEN VANNAK

41 Krónikus kilökődés – hónapok alatt
A transzplantált szövet erei ellen irányul. Érfal vastagodáshoz és a lumen szűküléséhez vezet. Left-hand panel: chronic rejection is initiated by the interaction of anti-HLA class I alloantibodies with blood vessels of the transplanted organ. Antibodies bound to endothelial cells (E) recruit Fc receptor-bearing monocytes and neutrophils. EL, internal elastic lamina; SMC, smooth muscle cells. Right-hand panel: accumulating damage leads to EL thickening and to infiltration of the underlying intimas with SMCs, macrophages (M), granulocytes (G), alloreactive T cells (T), and antibodies. The net effect is to narrow the lumen of the blood vessel and create a chronic inflammation that intensifies tissue remodeling. Eventually the vessel becomes obstructed, ischemic, and fibrotic. M: makrofág G: granulocita T: alloreaktív T E: endotél EL: elastikus lamina SMC: sima izom

42 KRÓNIKUS KILÖKŐDÉS Intersticiális fibrózis és krónikus gyulladás. A vese artériák a krónikus vaszkuláris rejekció miatt megvastagodtak és fibrotikusak. Az akut kilökődéssel szemben nem kezelhető, hónapokkal, évekkel az átültetés után jelenik meg. Vese intersticiális fibrózis krónikus vaszkuláris kilökődést követően

43 Indirekt prezentáció DC B
Allo-ellenanyagok krónikus kilökődést okoznak amit az indirekt útvonal közvetít DC B The processing and presentation of allogeneic HLA class I by a dendritic cell (DC) of the recipient is shown. The dendritic cell activates helper CD4 T cells, which in turn activate B cells that have bound and internalized allogeneic donor HLA molecules. Shown here is a cognate interaction that leads to the production of an anti-HLA class I antibody. Anti-HLA class II antibodies can be produced similarly. Because activated endothelium expresses both HLA class I and II molecules, antibodies against both classes of HLA molecule can contribute to chronic rejection.

44 CYCLOSPORIN A (CSA) ÉS TACROLIMUS (FK506) CSA és FK506 gátolja
INAKTIV AKTÍV Defoszforiláció NF-AT transzlokáció a sejtmagba CSA és FK506 gátolja Gén aktiváció Citokinek és aktivációs molekulák IL-2

45

46

47 AZ ÁTÜLTETHETŐ SZERVEK KORLÁTOZOTT HOZZÁFÉRÉSE
Állati szervek – Xenogén transzplantáció Xenograft FŐEMLŐSÖK – vírus fertőzések átadása Sertés – azonos szerv méretek – hiperakut kilökődés „Természetes” anti-pig ellenanyagok az emberi vérben Szénhidrátokat ismernek fel a sertés endotél sejteken Galactosyl α-1,3-galactosyl β-1,4-N acetylglucosaminyl (Gal) Aktiválja a komplement rendszert – sejt pusztulás Human decay acceleration factor (DAF) transzgénikus mini-sertés KO - α-1,3-galactosyl transferase – 6 months survival

48 SZERV, SZÖVET VAGY SEJT TRANSZPLANTÁCIÓ Deficiencia korrekció
Előkezelés ALLOGÉN Csontvelő Tumor terápia Deficiencia korrekció Autoimmun betegségek Graft versus Host GVH GVHD Transplant rejection Host versus graft HVG

49 A CSONTVELŐ ÁTÜLTETÉS A TRANSZPLANTÁCIÓ KÜLÖNLEGES ESETE
A donor hematopoietikus és immunrendszerét ültetik át a befogadó szervezetbe A recipiens immunrendszerét gátolják γ-besugárzás, gyógyszeres Nincs kilökődási reakció, HVG A donor csontvelői érett T limfocitái felismerik a befogadó szervezet szöveteit Graft versus host reakció, GVH – minden szövet ellen Akut autoimmun reakció, végzetes lehet Az érett T limfociták eltávolítása megakadályozza a GVH reakciót Methotrexate és cyclosporin A gátolja a GVHD Az érett T limfociták eltávolítása kedvezőtlenül hat a graft megtapadására és gátolja a leukémia ellenes hatást valamint fokozza a kilökődési reakció elindulását

50 A HEMATOPOETIKUS SEJTEK HIBÁIT CSONTVELŐ ÁTÜLTETÉSSEL KORRIGÁLNI LEHET
A donor és recipiens HLA allotípusainak minél jobb egyezése meghatározza az átültetés sikerét Csökkenti az allo-reakció intenzitását és csökken a HVG  Csökkenti a GVH reakciót  A tímuszban biztosítja a graft antigének bemutatását a graft eredetű APC közvetítésével – közös MHC A befogadó tímusz epitél sejtjei pozitív szelekció révén graft eredetű T limfociták képződését teszik lehetővé. A befogadó szervezet immunrendszerét a donor eredetű limfociták telepítik be

51 CSONTVELŐ ÁTÜLTETÉS Graft versus host reaction GVH
Graft versus host disease – GVHD Krónikus és szisztémás A csontvelői érett T sejtek reagálnak a recipiens sejtjeivel A donor T sejtek eltávolítása megelőzheti i a GVHD DE!!!! A donor T sejtek eltávolítása csökkenti az anti–leukémia hatást Lassitja az immunrendszer regenerációját!!!! Graft-donor T Recipiens peptid Recipiens APC Graft-donor T Recipienspeptid Graft versus Host reakció

52 A GVHD-ra jellemző bőrelváltozás gyakran az arcon kezdődik.
Also involves palms and soles Panel a: early GVHD in the skin. Lymphocytes are emerging from blood vessels (lower arrow) and adhering to the basal layer of the epidermis (upper arrow). Panel b: the basal cells of the epidermis begin to swell and vacuolate. Their nuclei become condensed (dark staining) as these cells die (arrow). Panel c: advanced destruction of the skin by GVHD, with sloughing of the epidermis (arrow). Photographs kindly provided by Robert Sackstein. Panel a: Korai GVHD a bőrben. A limfociták a vérerekből (alsó nyíl) az epidermmis Bazális régegéhez kötődnek (felső nyíl). Panel b: Az epidermis bazális sejtjei megduzzadnak és vakualizálódnak

53 GVHD in the colon. Inflammatory cells have invaded the crypts of the intestine and destroyed the normal architecture (arrow). Photograph kindly provided by Mark Shlomchik.