A VÍRUSOK ELLENI IMMUNVÁLASZ

Az előadások a következő témára: "A VÍRUSOK ELLENI IMMUNVÁLASZ"— Előadás másolata:

1 A VÍRUSOK ELLENI IMMUNVÁLASZ

2

3 Egy „klasszikus” vírusfertőzés alapmechanizmusa
Credit: Wikimedia Commons

4 Vírusok érzékelése intracelluláris receptorokkal I.
RIG-I-like receptorok (RLR) által közvetített I. típusú IFN, és gyulladásos citokin/kemokin válaszok Model for RLR-mediated antiviral signaling. Upon infection with an RNA virus, viral dsRNA or 5′-triphosphorylated RNA can activate RIG-I or MDA5 by binding to their CTDs. LGP2 facilitates recognition of viral RNA by RIG-I and MDA5, possibly by directly altering RNA conformation or dislodging viral ribonucleoproteins (RNPs) in an ATP-dependent manner to expose RNA. Once activated, RIG-I undergoes an ATP-dependent conformational change that promotes oligomerization and interaction with IPS-1 via homotypic CARD-CARD binding. TRAF3 and FADD can form a complex with IPS-1 that signals to TBK1 and IKKi to phosphorylate and activate IRF3 and IRF7 for translocation to the nucleus and activation of genes including Ifna and Ifnb. The IPS-1/TRAF3/FADD complex also activates caspases 8 and 10 leading to IKK complex activation and release of inhibitory IκB from the NF-κB complex. NF-κB can then move into the nucleus to transactivate cytokine genes. Although MDA5 dimerization has not been demonstrated, signaling from MDA5 (not shown) is expected to be similar to RIG-I signaling. Moresco EMY and Beutler B (2010) PNAS 107: ©2010 by National Academy of Sciences

5 intracelluláris receptorokkal II.
Vírusok érzékelése intracelluláris receptorokkal II. Endoszomális Toll-like receptorok TLR3 TLR7 TLR8 TLR9 Az endoszomális TLR-ek aktivációja I típusú IFN-ok és gyulladásos citokinek termelését indukálja. Crozat K , and Beutler B (2004) PNAS 101:

6

7

8 Az RNS vírusok által elindított I. típusú IFN válasz lépései
Michael Gale Jr. et al. (2005) Nature 436:

9 Az „antivirális állapot” kialakulása: az Mx fehérjék, OAS1,
Oligomer accumulation in cytoplasmic membranes (e.g. ER) (Nucleus) (Cytoplasm) ISRE MxA MxA monomer MxA oligomer Trapped viral components Az „antivirális állapot” kialakulása: az Mx fehérjék, OAS1, és PKR működési mechanizmusa (Nucleus) (Cytoplasm) ISRE PKR Inactive PKR monomer Active PKR dimer Induction by viral RNAs EIF2a P Inhibition of translation (Nucleus) (Cytoplasm) ISRE OAS1 Inactive OAS1 monomer Induction by viral dsRNA Active OAS1 tetramer synthetized pppA(2’p5’A)n inactive RNaseL monomer active dimer cleaved RNA ISRE- IFN-stimulated response element

10 Michael Gale Jr. et al. (2005) Nature 436: 939-940.

11

12 A KÜLÖNBÖZŐ VÍRUS ELLENES MECHANIZMUSOK KINETIKÁJA
IFNα/β, IL-12 NK sejtek Citotoxikus T sejt Ellenanyag Komplement szint/aktivitás VÍRUS TITER napok

13

14 VIRÁLIS ANTIGÉNEK FELISMERÉSE CD4+ AND CD8+ T LIMFOCITÁK ÁLTAL
CROSS- PRESENTATION

15

16

17

18

19 Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC)
Az Fc-receptor keresztkötések aktiválják az NK sejt ölőmechanizmusait Az ellenanyag kötődik a sejtfelszíni antigénhez Az NK sejtek receptorai érzékelik a kötött ellenanyagokat A célsejt apoptózissal elhal NK SEJT DEGRANULÁCIÓ

20

21 A VÍRUSOK MENEKÜLÉSI MECHANIZMUSAI
Felszíni antigének nagy variabilitása Beépülés a gazdasejt genomjába „Privilegizált” helyek fertőzése Az antigén bemutatás gátlása (HSV – TAP, HCMV- MHC-I) Citokin receptor homológok termelése (HCMV- chemokine, poxvírus- IFN) Immunszupresszív citokin termelése (EBV - IL-10 homológ) Immunkompetens sejtek fertőzése (HIV)