1.A veleszületett immunitás sejtjeinek aktiválását követő folyamatok (fagocitózis, citokin/kemokin termelés, enzim aktiváció) 2.A szerzett immunitás sejtjeinek.

Az előadások a következő témára: "1.A veleszületett immunitás sejtjeinek aktiválását követő folyamatok (fagocitózis, citokin/kemokin termelés, enzim aktiváció) 2.A szerzett immunitás sejtjeinek."— Előadás másolata:

1 1.A veleszületett immunitás sejtjeinek aktiválását követő folyamatok (fagocitózis, citokin/kemokin termelés, enzim aktiváció) 2.A szerzett immunitás sejtjeinek aktiválását követő folyamatok (klonális sejtosztódás, differenciáció, végrehajtó sejtek és funkciók) A sejtaktiváció jelentősége az immunválasz kiváltásában

2 fagocitózis sejten belüli pusztítás FAGOCITÓZIS fagocita baktérium LPS A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI GYULLADÁS baktérium LPS citokinek neutrofil NK-sejt makrofág TNF IL-12 IFN  baktérium C-fehérjékbaktérium lízise gyulladás komplement függő fagocitózis KOMPLEMENT NK-SEJTEK vírussal fertőzött sejt NK-sejt fertőzött sejt lízise

3 Ér Csontvelő Őssejt PU-1 Szerv/szövetMakrofág populáció CsontOsteoclast Központi idegrsz. Microglia KötőszövetHistiocyta PlacentaHofbauer sejt VeseMesangialis sejtek MájKupffer sejtek PeritoneumPeritoneális makrofágok TüdőAlveoláris makrofágok BőrEpidermális és dermális makrofágok A makrofágok stromasejt funkciót is elláthatnak, ezáltal más sejtek differenciálódását segítve elő. Monocita Makrofág Szövetek szervek A MAKROFÁGOK KIALAKULÁSA

4 A MAKROFÁGOK RECEPTORAI, SEJTFELSZÍNI MOLEKULÁI LPS receptor (CD14) + TLR4 MHCI MHCII TLR – patogén mintázatok CR1 (CD35) CR3 (CD11b/CD18) LFA1 (CD11a/CD18) Fc  RIII (CD16) Fc  RII (CD32) Fc  RI (CD64) Ag + IgG Komplex Mannóz receptor Scavanger receptor peroxidáz hidroláz

5 RECEPTORLIGANDFUNKCIÓ FcRIgG, IgEOpszonizált fagocitózis, ADCC, gyulladásos mediátorok termelése CR3iC3B, ICAM-1Opszonizált fagocitózis, a makrofág aktivációja Macrophage Mannose Receptor LectinEndocitózis, fagocitózis, antigén kötés, transzport Scavanger Receptor-A LPS, polianionok, lipoteikolsav Endocitózis, fagocitózis CD14LPSLPS kötés CCR1MIP1a, MCP-3Monociták vándorlása CCR3EotaxinMigráció CCR5MIP1Migráció, HIV-1 koreceptor CXCR4SDF-1aMigráció, HIV-1 koreceptor A MAKROFÁGOK RECEPTORAI, SEJTFELSZÍNI MOLEKULÁI

6 Makrofágok aktivációja Aktivált makrofágok válasza Makrofág az emésztett mikróbával Kostimulátor molekulák ki- fejeződése nö- vekedik (pl. B7) Fagocitált mikróbák elpusztítása Citokinszekréció (TNF, IL-1, IL-12) MHC-molekulák kifejeződése nő

7 IFN  IL-12 IL-18 Th 1 sejt NK sejt Gyulladásos citokinek Antimikrobiális anyagok Alternatív aktiváció: Mannóz receptor – endocitózis Th2 kemokinek NOS gátlás Szöveti regenerálódás IL-4 IL-13 Th 2 sejt Mikroorganizmusok TNF IL-6IL-12 IL-10 T sejt APC Inaktiváció Makrofágok aktivációja Gyulladási citokinek

8 Aktivált makrofágok szerepe az immunválaszban Makrofág funkciók Szerepe az immunválaszban Reaktív oxigéngyökök és nitrogén-monoxid termelése, lizoszomális enzimek fokozott expresszója Citokintermelés: TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 MHC és kostimulátor molekulák fokozódó expressziója Mikróbák elpusztítása a fagolizoszómában Gyulladás, erek permeabilitása növekszik, leukociták toborzása, véralvadás, láz, Th1 polarizáció (IL-12) Fokozott T sejt aktiváció

9 Fagocitózis A mikróbák a fagociták receptoraihoz kötődnek A fagocita membrán körülöleli a mikróbát A mikróba a fagoszómába záródik Antitesttel opszonizált mikróba Mannóz receptor Mac-1 integrin Scavenger-receptor Lizoszóma Fagoszóma A mikróba elpusztítása A lizoszóma a fagoszómával egyesül, és a mikróba elpusztul

10 Fagocitózis

11

12

13 Baktériumok elpusztítása a sejtben Sejten kívüli baktériumölés Baktériumölés a fagolizoszómákban, lizoszomális enzimekkel Bekebelezett bak- tériumok ölése oxi- géngyökök és NO segítségével

14 Patogén mikróbák elkerülési mechanizmusai

15 AZ MHC MOLEKULÁK BIOLÓGIAI FUNKCIÓJA

16 AZ MHC KORLÁTOZÁS JELENSÉGE Egy adott T-sejt receptor egy adott MHC – peptid komplex felismerésére képes Ha a peptid egy másik MHC molekulához kötődik, a T-sejt felismerés nem jön létre Ha ugyanaz az MHC egy másik peptidet köt, a T-sejt felismerés nem jön létre

17 PEPTID 11 33 22 2m2m AZ I TÍPUSÚ MHC MOLEKULA TÉRSZERKEZETE MINDEN MAGVAS SEJTEN KIFEJEZŐDIK

18 22 11 22 11 PEPTID PEPTIDE A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEKEN JELENIK MEG MÁS SEJTEKEN IS INDUKÁLHATÓ (endotél, mikroglia, asztrocita) AZ II TÍPUSÚ MHC MOLEKULA TÉRSZERKEZETE

19 11 33 22 2m2m 22 11 22 11 Az allélikus polimorfizmus a peptid kötő helyre koncentrálódik Az MHC polimorfizmus befolyásolja a peptid kötő képességet Az allelikus vairánsok 20 aminosavban is eltérhetnek Class II (HLA-DR) Class I

20 Az MHC-I molekula 8-10 aminosav hosszúságú peptideket köt A PEPTIDKÖTŐ HELY GEOMETRIÁJA  m  -lánc Peptid  -lánc  -lánc Peptid Az MHC-II molekula >13 aminosav hosszúságú peptideket köt

21 AZ MHC MOLEKULÁK SAJÁT VAGY ANTIGÉN EREDETŰ PEPTIDEKET KÖTVE JELENNEK MEG A SEJTFELSZÍNEN B-sejt, makrofág, dendritikus sejt minden sejtmaggal rendelkező sejt Bemutatják a sejt belső környezetét Bemutatják a sejt külső környezetét I. típusú MHC A citoszólból és a sejtmagból származó adott méretű peptidek II. típusú MHC Membrán fehérjékből és az MHC molekulákból származó peptidek

22 A valóságban az MHC allélek NEM véletlenszerűen oszlanak el a populációban Az allélek a fajták és a vonalak között haplotípusokban szegregálódnak 15.18 28.65 13.38 4.46 0.02 5.72 18.88 8.44 9.92 1.88 4.48 24.63 2.64 1.76 0.01 CAU AFR ASI Frequencia (%) HLA-A1 HLA- A2 HLA- A3 HLA- A28 HLA- A36 Allél csoportok 185 91 ABC A polimorfizmus (allélek) száma I osztály 657 allél 381   2 317 19 89 20 45 II osztály 492 allél DRDPDQ ~6 x 10 15 egyedi kombináció AZ EMBERI MHC (HLA) POLIMORFIZMUSA AZ EMBERI POPULÁCIÓBAN

23 A klasszikus MHC gének kapcsoltan, haplotípusokban öröklődnek BCADPDQDR BCADPDQDR BCADPDQDR BCADPDQDR X Parents DP-1,2 DQ-3,4 DR-5,6 B-7,8 C-9,10 A-11,12 DP-9,8 DQ-7,6 DR-5,4 B-3,2 C-1,8 A-9,10 DP-1,8 DQ-3,6 DR-5,4 B-7,2 C-9,8 A-11,10 DP-1,9 DQ-3,7 DR-5,5 B-7,3 C-9,1 A-11,9 DP-2,8 DQ-4,6 DR-6,4 B-8,2 C-10,8 A-12,10 DP-2,9 DQ-4,7 DR-6,5 B-8,3 C-10,10 A-12,9 BCADPDQDR BCADPDQDR BCADPDQDR BCADPDQDR BCADPDQDR BCADPDQDR BCADPDQDR BCADPDQDR Gyerekek

24 Mi az előnye az MHC típusok sokféleségének? A patogén mikroorganizmusok osztódása lényegesen gyorsabb, mint az emberi reprodukció Adott idő alatt a patogén gének sokkal gyakrabban mutálódnak, mint az emberi gének és ezáltal gyakran kikerülhetik az MHC gének változásait Az MHC típusok száma korlátozott A patogének flexibilitásával szemben A populációban minden MHC típus sok variánst hoz létre Ezek a variánsok nem feltétlenül nyújtanak védelmet minden egyed számára, de védik a populációt a kihalástól

25 A FERTŐZÉSEK KIMENETELE EGY ÉS TÖBB POLIMORF MHC GÉN ESETÉN Többféle MHC-Gén v v v v v v v v v v v v vvv v v v v v v v v v A populáció védett v Példa: Ha csak egyféle MHC molekula (MHC X) lenne a populációban A populációt a kihalás fenyegetné A patogén kikerüli az MHC X általi felismerést MHC XX V – vírus fertőzés által okozott kár

26 AZ ANTIGÉN BEMUTATÁS/PREZENTÁCIÓ FELTÉTELEI 1.MHC molekulák kifejeződése a sejtfelszínen 2.A fehérje antigének intracelluláris denaturációja/feldolgozása a T-sejtek számára 3.Az intracellulárisan feldolgozott fehérje típusú antigén- fragmentumok (peptidek) sejtfelszíni bemutatása az MHC molekulák által Intracelluláris patogének (pl. vírusok) antigénjeinek intracelluláris megjelenése MHC-I citotoxikus T-sejt válasz Fehérje antigének felvétele az extracelluláris térből MHC-II Az  TCR-ral rendelkező T limfociták a fehérje antigénekből származó peptidek és MHC molekulák által képzett sejtfelszíni komplexek felismerésére szakosodtak helper T-sejt válasz

27 Az endogén fehérjékből (vírus, tumor) származó peptideket az I. típusú MHC molekulák kötik Tc Endogén Ag AZ EXOGÉN ÉS ENDOGÉN ANTIGÉNEK FELISMERÉSE Th Exogén Ag Az exogén fehérjékből származó peptideket (extracelluláris patogén, allergén) a II. típusú MHC molekulák kötik

28 Az MHC – II EPITÓPOK KÉPZŐDÉSEAZ MHC – I EPITÓPOK KÉPZŐDÉSE Vírus fehérje B27 A2 B35 C42 HLA-A,B,C kötés A Tc válasz néhány epitóp ellen irányul VALAMELYIK PATOGÉN FEHÉRJE ELLEN BIZTOSÍTJA A FELISMERÉST A Th válasz átfedő epitópok ellen irányul MINDEN FEHÉRJE ELLEN BIZTOSÍTJA A FELISMERÉST HLA-DR1/HLA-DR4 Átfedő peptidek HLA-DQ2/HLA-DQ7

29 Makrofág Dendritikus sejt Aktivált makrofág Baktérium fagocitózis, degradáció (PRR) VESZÉLY JEL Aktivált dendritikus sejt Vírus, extracelluláris patogének, gyulladási citokinek (PRR) VESZÉLY JEL Monocita A SZÖVETI KÖRNYEZET VÁLTOZÁSA A MAKROFÁGOK ÉS DENDRITIKUS SEJTEK AKTIVÁCIÓJÁT VÁLTJA KI NYIROKSZÖVETVÉRSZÖVET

30 Szöveti DS Aktivált DS DS ÉS T-SEJT TALÁLKOZÁSA T SEJT AKTIVÁCIÓ VÉRKERINGÉS Naiv T sejtek effektor és memória T sejtek SZÖVET NYIROKCSOMÓ SZÖVET NYIROKKERINGÉS Gyulladás Kórokozó A DENDRITIKUS SEJTEK AKTIVÁLÓDÁSA ÉS VÁNDORLÁSA ANTIGÉN

31 INTERDIGITATING RETICULAR (MATURE DENDRITIC) CELL IN T CELL AREAS OF LYMPH NODES INTERDIGITÁLÓ RETIKULÁRIS (ÉRETT DENDRITITKUS) SEJT A NYIROKCSOMÓ T SEJTES TERÜLETÉN SEJTMAG CITOPLAZMA T SEJT

32 A CD4+/CD8+ T LIMFOCITÁK ARÁNY EGÉSZSÉGES EMBEREKBEN ÁLLANDÓ CD4+ : CD8+ = 1.6 Normál CD4+ T-sejt szám = 600 – 1400/  l HIV fertőzés  AIDS = CD4+ T sejt szám <200/  l

33 CD4 CD28 B7 Antigént nem prezentáló APC CD4 CD28 nem aktivált APC T-sejt aktiválódás A T SEJTEK CSAK KÉT JEL HATÁSÁRA AKTIVÁLÓDNAK Aktivált APC CD28 CD4 B7 2 1 Ag specifikus T-sejt anergia 1 Ag specifikus Nincs hatás 2 ANTIGÉN SPECIFIKUS AKTIVÁCIÓ, ANERGIA VAGY NEGLEKCIÓ

34 APC B7 CD28 APC CD40 APC A KOSTIMULÁCIÓ SZEREPE A SEGÍTŐ T-LIMFOCITÁK AKTIVÁCIÓJÁBAN CD40L B7 AKTIVÁCIÓ

35 A KOSTIMULÁCIÓ ELENGEDHETETLEN A NAIV T- LIMFOCITÁK AKTIVÁLÁSÁHOZ Az antigén-specifikus és kostimulációs jeleknek egy időben és egymással együttműködésben kell hatniuk ahhoz, hogy a T-sejt aktiváció elinduljon Az antigén-specifikus és kostimulációs jelek szimultán elindítását csak a hivatásos antigén prezentáló sejtek képesek közvetíteni Az antigén-specifikus és kostimulációs jeleket ugyanannak az antigén prezentáló sejtnek kell biztosítani Megfelelő antigén-specifikus és ko-stimulációs jelek az aktivált T-sejtek expanziójához és differenciációjához vezet

36 A germinális centrumok kialakulása, A T- és B-sejtek expanziója a nyirokcsomókban

37 A B-sejtek recirkulációja antigén hiányában (nyirokcsomó) B sejt a vérben Efferens nyirokkér B sejtes terület T sejtes terület

38 Antigen az afferens nyirokéren át a nyirokcsomóba jut Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y B sejtek a HEV-en keresztül a nyirokcsomóba jutnak B sejtek gyors prolife- rációja GERMINÁLIS CENTRUM Átmeneti struktúra, gyors proliferáció B sejtek elhagyják a germinális centrumot és plazmasejtté differenciálódnak A keringő B sejteket az antigének tartják vissza a limfoid szervekben

39 Az antigén a follikuláris dendritikus sejtek (FDC) felszínéhez kötődik (FDC)  Az FDC-ek immun komplexeket kötnek ( Ag-Ab)  Az antigén ingert követően 12 hónappal is kimutatható az FDC-ek felszínén  Egyetlen sejt sokféle antigént köthet A B sejtek az FDC felszínén ismerik fel az antigént Az FDC felszínén az immunkomplexek un. iccosomákat képeznek, melyek leválhatnak és utána a környező GC B sejtek felveszik őket

40 „Nagy találkozás” a perifériás nyirokszervekben Az antigént kötő B sejtek a T-sejtes területen akadnak fenn Az antigént kötő B sejtek az aktivált T-sejtekkel lépnek kapcsolatba

41 A B-sejt receptor keresztkötés következményei Ag kötés, a felszíni Ig keresztkötése Limfocita aktiváció Fenotípus/funkció változás Fokozott túlélés Osztódás Ko-stimuláló molekulák kifejeződése Citokin receptorok kifejeződése Kivándorlás a limfoid tüszőből a T sejtes területekre

42 A T sejtek által termelt effektor molekulák Az effektor T sejtek típusai