Környezet Saját Non-self Veszelyes, Patogén Immunrendszer Tolerancia Immune válasz Az Immunrendszer, fekete doboz.

Az előadások a következő témára: "Környezet Saját Non-self Veszelyes, Patogén Immunrendszer Tolerancia Immune válasz Az Immunrendszer, fekete doboz."— Előadás másolata:

1 Környezet Saját Non-self Veszelyes, Patogén Immunrendszer Tolerancia Immune válasz Az Immunrendszer, fekete doboz

2 Bacteriumok Vírusok parazitrák Virus 3 óra Diversity Fast development PATOGÉNEK A kórokozók duplikációs ideje rövid

3 Az ember Generációs ideje hosszú, Fejlett védelmi rendszer szükséges 18 - 30 years

4 IMMUNODEFICIENCIÁK KOR ÉS EGÉSZSÉG FÜGGŐ IMMUNOSZUPPRESSZÍV GYÓGYSZEREK ÖRÖKLÖTT –Az immunrendszer génjeinek funkció vesztéses mutánsai –Fokozott érzékenység a fertőző betegségekkel szemben –Adott típusú patogénekkel szembeni érzékenység függően a gén defektustól –1950 óta ismerik, az antibiotikumok alkalmazása derített fényt a kórképek létezésére SZERZETT –Fertőző betegségek –AIDS –Más vírus fertőzések –Alultápláltság –Mesterséges immunszuppresszió Gyógyszerek Radioaktív besugárzás

5 ÖRÖKLÖTT IMMUNODEFICIENCIÁK A LEGTÖBB EGY ADOTT GÉN RECESSZÍV MUTÁCIÓJA –A domináns öröklött immundeficienciák eliminálódtak a populációból –Autoszomális gén defektus A betegség a homozigóta gyerekekben jelentkezik A heterozigóták hordozók –X-kromoszómához kapcsolt gének defektusai Egy gén defektusa a férfiakban betegséget okoz Egy gén defektusa a nőkben hordozóként jelentkezik Az IFNγ receptor mutációja a citokin kötés mellett az intracelluláris jelátvitel hiányát eredményezi - domináns Kontrollálatlan fertőzés a Mycobacterium ártalmatlan, vakcinációra használt törzsével szemben is (BCG oltás)

6 Immunodeficiencia gének az X chromoszómán CGD: Krónikus Granulóma betegség WAS: Wiscott-Aldrich Syndrome SCID: Severe Combined Immunodeficiency XLA: X-linked Agammaglobulinemia XLP: X-linked Lymphoproliferative Disease XLHM: X-linked Hyper-IgM Syndrome

7 SERUM IG LEVELS AS THE DEVELOPMENT OF THE IMMUNE SYSTEM PROGRESSES

8 AZ ÖRÖKLÖTT IMMUNODEFICIENCIÁK TÍPUSAI B-SEJT DEFICIENCIA -Extracell. Bakt. fertőzés –B sejt fejlődés (XLA, IgA hiány) –B – T sejt együttműködés CD40 ligand, hiper IgM T SEJT DEFICIENCIA SCID, fertőzés opportunista patogénekkel –T sejt fejlődés IL-7/Jak3 Citoszkeleton –Tímusz epitél sejtek fejlődése DiGeorge szindróma –Purin lebontás zavara –DNS helyreállító enzim defektus –MHC II szintézis gátolt

9 KOMPLEMENT RENDSZER Extracelluláris bacteriális fertőzés Oldott és sejtfelszíni faktorok C3 C1 – C4 Komplement gátló faktorok FAGOCITA RENDSZER CD18 adhézió NADPH oxidáz Vezikuláris fúzió

10 X-KROMOSZÓMÁHOZ KAPCSOLT AGAMMAGLOBULINEMIA XLA –Bruton agammaglobulinémia –Mutáció a Bruton tirozin kináz (Btk) génben –A Btk B sejtekben, mielocitákban fejeződik ki –Elengedhetlen a B sejt aktivációhoz és fejlődéshez –NINCSENEK B SEJTEK A PERIFÉRIÁN – fejlődési blokk a pre-B szinten –Hordozó anya XX EGÉSZSÉGES nem random X inaktiváció B-sejtekben –Fiú gyermek XY BETEG Fiú gyermek XY EGÉSZSÉGES –Fokozott érzékenység a baktériumokkal és enterovírusokkal szemben  antibiotikum –Gennykeltő baktériumok – folyamatos szövetkárosodás a bakteriális és makrofág eredetű enzimek miatt –bronchiectasis, krónikus tüdő betegség – havonta ismételt GG injekció vagy passzív ellenanyag terápia (egészsége egyedek plazmájából) ELLENANYAG DEFICIENCIA AZ EXTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK NEM ELIMINÁLÓDNAK

11 SZELEKTÍV IgA DEFICIENCIA 1/800 Nincs általános fokozott érzékenység a fertőzésekkel szemben Krónikus tüdő betegség Allergiás reakciók (gasztrointesztínális rendszerben) Autoimmun folyamatok -Több mint 40%-a a betegeknek IgA-specifikus ellenanyagot termel – A vérkészítményekben lévő IgA súlyos allergiás reakcióhoz vezethet. - Egyes kórképek kapcsolatban vannak az MHC III régióval

12 HIPER IgM SZINDRÓMA T B Nincs Citokin termelés Izotípus váltás Szomatikus hipermutáció T-dependens Ag  Th1 makrofág IFNγ CD40CD40L gyulladás Nincs Citokin termelés

13 HIPER IgM SZINDRÓMA –Defektus a DC40 ligand (CD40L) membrán citokin génben –X-kromoszómához kapcsolt, betegség férfiakban –Nincs specifikus ellenanyag válasz a T-dependens antigénekkel szemben Alacsony IgG, IgA, IgE –Nincs germinális centrum képződés –Nincs T sejt függő makrofág/DC/B sejt activáció a CD40 – CD40L kapcsolódás hiányában –Nincs gyulladás és leukocita mobilizáció –Nincs leukocitózis de tünete a neutropenia Gyulladás, hólyagok a szájban és a torokban GM-CSF injekció – monocita és granulocita pótlás –A gennykeltő baktériumokkal szemben fokozott érzékenység Antibiotikum Havi GG CSÖKKENT ELLENANYAG TERMELÉS A T SEJT SEGÍTSÉG KÁROSODÁSA MIATT

14 X-kapcsolt hiper IgM szindrómában szenvedő betegekben a Nyirokcsomókban nem alakulnak ki germinális centrumok

15 HYPER IgM SYNDROME (Autosomális) -Intrinsic B sejt hiba, az activation induced deaiminase (AID) hiánya okozza. Cytidine uridine reakciót katalizálja. -Az enzim szerepet játszik az affinitás érés és az izotípus váltás szabályozásában - nem jellemző az opportunista fertőzés megjelenése

16 C3 DEFICIENCIA VAGY GÁTOLT C3 AKTIVÁCIÓ –Érzékenység a gennykeltő baktériumokkal szemben –nem hatékony az opszonizáció C5-C9 deficiencia –Neisseria – NINCS komplement mediált lízis A KORAI C1-C4 KOMPONENSEK HIBÁJA –Nem képződnek C3b és C4b fragmentumok  Nem működik a CR1-mediált erythrocyta transzport és immunkomplex elimináció –Immunkomplexek felhalmozódása a vérben, nyirokban, extracelluláris folyadékban  lerakódás a szövetekben  szövet károsodás  makrofág aktiváció  gyulladás KOMPLEMENT GÁTLÓ FAKTOROK HIBÁJA –I faktor – nem kontrollált C3  C3b konverzió  C3 depléció –Properdin – a C3 lerakódás gátolt  fokozott érzékenység Neisseria baktériummal szemben –Decay Accelerating Factor DAF vagy CD59 MAC inhibitor – autoimmun jellegű állapot  autológ erythrocyta lízis  paroxysmalis nocturnalis hemoglobulinuria –C1 inhibitor – a klasszikus út nem kontrollált aktivációja  vazoaktív C2  folyadék felgyülemlés a szövetekben – epiglottális duzzanat, fulladásos halálhoz vezethez –Öröklött angioneurotikus ödema (HANO) A KOMPLEMENT KOMPONENSEK HIÁNYA NEM MEGFELELŐ AZ ELLENANYAG VÁLASZT EREDMÉNYEZ IMMUNKOMPLEXEK FELHALMOZÓDÁSA

17 A KORAI C1-C4 KOMPONENSEK HIBÁJA Nem képződnek C3b és C4b fragmentumok  Nem működik a CR1-mediált erythrocyta transzport és immunkomplex elimináció Immunkomplexek felhalmozódása a vérben, nyirokban, extracelluláris folyadékban  lerakódás a szövetekben  szövet károsodás  makrofág aktiváció  gyulladás OLDOTT ÉS MEMBRÁNHOZ KÖTÖTT KOMPLEMENT KOMPONENSEK HIBÁJÁBÓL ADÓDÓ IMMUNODEFICIENCIÁK

18 I faktor – nem kontrollált C3  C3b konverzió  C3 depléció Properdin – a C3 lerakódás gátolt  fokozott érzékenység Neisseria baktériummal szemben Decay Accelerating Factor DAF vagy CD59 MAC inhibitor – autoimmun jellegű állapot  autológ erythrocyta lízis  paroxysmalis nocturnalis hemoglobulinuria C1 inhibitor – a klasszikus út nem kontrollált aktivációja  vazoaktív C2  folyadék felgyülemlés a szövetekben – epiglottális duzzanat, fulladásos halálhoz vezethez - Öröklött angioneurotikus ödema HANO KOMPLEMENT GÁTLÓ FAKTOROK HIBÁJA (SEJTFELSZÍNI)

19 HANE (HANO) - hereditary angioneurotic edema

20 CD18 DEFICIENCIA/LEUKOCITA ADHÉZIÓ –A CR3, CR4 és LFA-1 közös β-alegysége –Gátolt fagocita miráció a vérből a fertőzés helyére –Az opszonizált baktériumok felvétele és lebontása gátolt –Perzisztáló fertőzések extracelluláris baktériumokkal Gennykeltő baktériumok A sebgyógyulás károsodása, súlyos íny gyulladás A FAGOCITA FUNKCIÓK KÁROSODÁAS FOKOZOTT ÉRZÉKENYSÉG A BAKTERIÁLIS FERTŐZÉSEKKEL SZEMBEN

21 Omphalitis in LAD I patient CD18 DEFICIENCIA/LEUKOCITA ADHÉZIÓ HIÁNYA (LAD1)

22 KRÓNIKUS GRANULÓMÁS BETEGSÉG - CGD A NADPH oxidáz mutációja – a 4 alegység bármelyike Gátolt NO és szuperoxid O2- gyök képződés  az antibakteriális aktivitás gátolt Krónikus bakteriális fertőzések – granulóma képződés A glukóz-6-foszfát dehidrogenáz vagy mieloperoxidase gátolt működése  kevéssé súlyos fenotípus A FAGOCITA FUNKCIÓK KÁROSODÁAS FOKOZOTT ÉRZÉKENYSÉG A BAKTERIÁLIS FERTŐZÉSEKKEL SZEMBEN CGD beteg Serratia Marcescens fertőzést követően granulómákkal

23 CHRONIC GRANULOMATOUS DISEASE – CGD NBT staining of neutrophils Healthy CGD Carrier Phox complex

24 T SEJT DEFICIENCIÁK

25 Perzisztáló és ismétlődő fertőzések A patogének szélesebb típusaival szembeni érzékenység fokozódik Sem az ellenanyag, sem a celluláris immunválasz nem működik megfelelően T-, B+ NK- SCID (X-linked) 55% T- B- NK+ (pl. ADA hiány) A T SEJT FUNKCIÓK ZAVARAI A T sejtek az adaptív immunitás minden folyamatában részt vesznek SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY SCID SÚLYOS KOMBINÁLT IMMUNODEFICIENCIA Kezelés: Csontvelő átültetés, MHC-azonos testvér Géne terápia

26 Small body weight, failure to thrive Persistent and recurrent infections with a broader range of pathogens than patients with B cell deficiences Opportunistic infections (Candida albicans, Pneumocystis carnii pneumonia) X-LINKED SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY SCID (Over 50% of cases) Symptoms

27

28 IL-7 IL-7 receptor alfa lánc PI3K Src Sta t Adaptorok ÁtírásKromatin átrendezés VDJ recombinaion Trofikus Proliferatív Jak1 Jak3 * c-myc, cyclinD1 bcl-2 Pyk2 Közös gamma-c * Cytokine and Growth Factor Rev. 10: 41-60, 1999. IL-7 RECEPTOR KÖZVETÍTETTE JELÁTVITEL

29 Defect in the catabolism of purin bases – autosomal (T- B- NK+) –Adenosine deaminase (ADA) mutation – mental retardation –Purin nucleotide phosphorilase (PNP) Accumulation of purin metabolites Highly toxic for developing T lymphocytes, less toxic for developing B lymphocytes SEVER COMBINED IMMUNODEFICIENCIES The SCID phenotype can be caused by various gene defects Thymus contains 13X ADA compared to other tissues

30 X-SCID – Az interleukin receptorok közös γ-láncának hibája IL-7 receptor Autoszomális SCID – a Jak3 kináz mutációja IL-7 receptor jelátvitel A DNS helyreállító enzimek hibája – autoszomális –DNS-függő protein kináz A purin bázis lebomlás hibája – autoszomális –Adenosine deaminase (ADA) mutáció – mentális retardáció –Purin nukleotid foszforiláz (PNP) Purin anyagcsere termékek halmozódása Erősen toxikus a fejlődő T limfocitákra, kevésbé toxikus a fejlődő B limfocitákra Kopasz limfocita szindróma BLS – MHC II szintézis gátolt –Nincs CD4+ T sejt válasz –CIITA ko-aktivátor, RFX promoter kötő fehérje vagy más transzkripciós hiba DiGeorge szindróma – a tímusz epitél sejtek fejlődésének hibája –T sejt fejlődés – pozitív szelekció károsodik –TAP transzporter hiba – a CD8+ T sejt válasz szelektív elvesztése – nem SCID fenotípus SÚLYOS KOMBINÁLT IMMUNODEFICIENCIÁK A SCID fenotípust eltérő gén hibák okozhatják

31 Wiskott-Aldrich syndrome WAS – X-kinked Az aktin citoszkeleton betegsége Tünetek: –Thrombocitopénia, vérlemezkék csökkent mérete(csokkent termelés a csontvelőben, fokozott degradáció a lépben. ) – Eczema –Szénhidrát antigének elleni antitestek hiánya (T-sejtek szerepe?) –Gennykeltő baktériumok és opportunista patogénekkel szembeni érzékenység súlyos varichella (chicken pox) és herpes simplex (gyenge CD8+ sejt válasz) frtőzések –Aktin citoszkeleton átrendeződés aktivált T-sejtekben MF-ban csökkent mértékű. –Alacsony IgM magas IgA, IgE szérum szintek –Fertőzesek Gennykeltő baktériumok és opportunista patogénekkel –B sejt lymphomák gyakorisága fokozott Genetikai hiba –Mutáns WASP gén, WASP funkció hiánya Kezelés Bone marrow transplantation

32 Wiskott-Aldrich syndrome WAS – X-kinked –Thrombocytes and lymphocytes – WAS protein (WASP) abnormally small platelets, B-cells normal pyogenic and opportunistic infections severe infection with varichella (chicken pox) and herpes simplex -Eczema -No antibodies to carbohydrate antigens –Rearrangement of cytoskeleton upon T cell activation in the polarized contact with B cells, macrophages and target cells

33 Wiskott-Aldrich syndrome WAS Defective T/B communication

34 Capping of TCR is defective in WASP negative T cells T cells from wt-mice T cells from WASP-/- mice restinganti CD3 treated

35

36 Immunodeficiency caused by defects in B and T cell development

37 CHÉDIAK-HIGASHI SYNDROME Abnormal giant granules in a variety of cells leading to: -hypopigmentation/partial albinism hair and eyes -severe immunodeficiency - NK cell defect Defect in vesicle fusion mechanism phagocytosed material is not delivered to lysosomes Persistent and recurrent bacterial infections Patients with CHS exhibit hypopigmentation of the skin, eyes, and hair; prolonged bleeding times; large bruises; recurrent infections; abnormal natural killer cell function; Infections most commonly involve the skin, the lungs, and the respiratory tract and are usually due to Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, and Pneumococcus species. Defective melanization of melanosomes occurs in oculocutaneous albinism In melanocytes, autophagocytosis of melanosomes occurs. Defective gene: CHS1 located on 1q42-43 DEFECTS IN PHAGOCYTE FUNCTION ENHANCED SUSCEPTIBILITY TO BACTERIAL INFECTIONS

38 MUTATION OR FUNCTIONAL INACTIVATION OF SOLUBLE COMPLEMENT PROTEINS RESULTS IN IMMUNODEFICIENCY B-factor D-faktor Pyogenic infections immune complex disease Alternative Properdin C5 C6 C7 C8 C9 C3 I-factor H-faktor ClassicalLectin Neisseria-infection immune complex disease C1Inh HANE* Neisseria-infection severe pyogenic infections Pyogenic infections immune complex disease C1 MBL MASP C2 C4 *HANE - hereditary angioneurotic edema Stabilizes alternative C3 convertase

39 SELECTIVE IGA DEFICIENCY Selective IgA deficiency is the most prevalent primary immunodeficiency disease, occurring in approximately 1/500 to 1/1000 individuals in the general population. Cause is unknown Most patients asymptomatic Patients have serum IgA levels less than 5 mg/dl with normal levels of other immunoglobulin classes, normal serum antibody responses, and normal cell mediated immunity. As many as 50% of patients with IgA deficiency have chronic otitis, sinusitis, pneumonia or diarrhea (IgA is the major Ig in mucosal secretions). Possible anaphylaxis following blood transfusion (patients have anti- IgA antibodies, and there is IgA in transfused blood!) Increased incidence of autoimmune disease

40