T-SEJTEK FEJLŐDÉSE ÉS DIFFERENCIÁCIÓJA.

Az előadások a következő témára: "T-SEJTEK FEJLŐDÉSE ÉS DIFFERENCIÁCIÓJA."— Előadás másolata:

1 T-SEJTEK FEJLŐDÉSE ÉS DIFFERENCIÁCIÓJA

2 A T-sejt prekurzorok a csontvelőből a Timuszba vándorolnak
T cells derive from bone marrow stem cells whose progeny migrate in the blood from the bone marrow to the thymus (left panel), where the development of T cells occurs. Mature T cells leave the thymus in the blood, from where they enter secondary lymphoid tissues (right panel) and then return to the blood in the lymph. In the absence of activation by specific antigen, mature T cells continue to recirculate between the blood, secondary lymphoid tissues, and lymph. GALT, gut-associated lymphoid tissue.

3 A T-sejt prekurzorok nem expresszálnak T-sejt markereket.
Azok a timusz epitéliummal történő interakvió után aktiválódnak Kb. egy hét után jelennek meg a T-sejt markerek a timocitákon. IL-7 esszenciális: X-linked SCID γ-lánc IL7R α-lánc deficiencia

4 A Notch-1receptor és a belőle keletkező transzkripciós faktor
szükséges a T-sejt vonal kialakulásához The surface membrane-associated receptor called Notch 1 on the thymocyte binds to its ligand on thymic epithelium. This interaction induces a protease to cleave the intracellular domain from the plasma membrane. The soluble intracellular domain is translocated to the nucleus, where it turns on the expression of genes essential for T-cell development by removing repressive transcription factors and recruiting co-activating transcription factors.

5 Az αβ és γδ T-sejtek antigén specificitása eltérő
Kevesebb V szegmens Delta láncon nagyobb Kapcsolódási diverzitás Vg9Vd2 T cells can recognize PAgs (such as isopentenyl pyrophosphate, IPP) that are accumulated in tumour cells gamma delta T cells can be activated in vitro and in vivo in a non-Major Histocompatibility Complex (MHC)-dependent fashion by small non-peptidic phosphorylated metabolites that are referred to as natural phospho-antigens (PAgs) and are produced by many different microorganisms. Circulating Vd2+ T cells are involved in the elimination of some microbial pathogens, such as intracellular bacteria (Mycobacterium tuberculosis, Francisella tularensis, Borrelia burgdorferi), parasites (Plasmodium falciparum) and viruses (HIV and Influenza A) Tumor cell recognition: Moreover, Vc9Vd2 TCRs interact with F1-ATPase expressed at the tumour cell surface (Scotet et al, 2005), while gdT cells recognize stress-induced molecules, such as MHC class I chain-related molecules A and B (MICA and MICB) as well as UL16-binding proteins (ULBP) Vg9Vd2 T cells can recognize PAgs (such as isopentenyl pyrophosphate, IPP) that are accumulated in tumour cells 1-5 %-a a T-sejteknek (a vérben) de az epitáliumban ez a domináns típus Az αβ T-sejtektől eltérően nem MHC-peptid antigéneket ismernek fel foszforilált metabolitokat, melyeket sokféle mikroorganizmus termel. Tumor sejt ellenes válasz

6 A gamma delta T sejtek funkciói
NK funkciók Stressz-related proteinek felismerése Multiple functions of gamma-delta T cells. (1) Following T cell receptor (TCR)-dependent activation, cd T cells release perforin and granzymes, as an early step of their cytotoxic activity. (2) CD16+ effector cd T cells bind to the Fc region of monoclonal antibodies that target tumour cells, thereby exercising their antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) function. (3) c interferon (INFg) and tumour necrosis factor a (TNFa) secretion by gamma delta T cells indicate their implication in immune defence/response networks. (4) Upon TCR engagement, Fas ligand (Fas-L) and TNF-related apoptosisinducing ligand (TRAIL) expression is up-regulated in gamma delta T cells and as, a consequence, the Fas- or TRAIL-receptor (R) sensitive tumour cell killing by cd T cells is enhanced. (5) Human gamma delta T cells can act as professional antigen-presenting cells because they can process and display antigens and can also provide co-stimulatory signals necessary for the induction of proliferation, differentiation and target cell killing. MHC, major histocompatibility complex. British Journal of Haematology, 2013, 160, 123–132 doi:

7 Az αβ és γδ T-sejt vonalak közös (DN) progenitor
sejtekből fejlődnek A: T-cell precursors that enter the thymus express the hematopoietic stem-cell marker CD34 but none of the characteristic markers of mature T cells. Proliferation of these common progenitors followed by rearrangement of the δ-, γ-, and β-chain genes leads to early commitment of some cells to the γ:δ T-cell lineage, whereas others rearrange the β-chain gene first and temporarily halt gene rearrangement at this point. As soon as they produce a complete receptor, γ:δ cells can leave the thymus and travel to other tissues via the blood. In the β-chain-positive cells in the thymus, rearrangement of the α-, γ-, and δ-chain genes resumes and productive α-chain gene rearrangements in these cells produce double-positive CD4 CD8 α:β cells. A minority of the double-positive thymocytes give rise to additional γ:δ T cells. This ends the early stage of α:β T-cell development. B: In double-negative thymocytes, the β, γ, and δ genes rearrange (top panel). If successful γ- and δ-chain gene rearrangements occur first, then a γ:δ receptor is expressed and the cell is signaled to differentiate into a mature γ:δ cell (bottom left panel). If a successful β-chain gene rearrangement is made before both γ and δ gene rearrangements, a pre-T-cell receptor (pre-TCR) is assembled, which signals the cell to proliferate, express CD4 and CD8, and become a pre-T cell. At this stage the pre-T cell turns the recombination machinery back on to rearrange the α, γ, and δ genes.

8 A TCR-átrendeződés—BCR-hez hasonlóan
történik A β-lánc átrendeződése (Ig nehéz lánc homológja) Béta lánc átrendeződés hatásfoka kb 80% RAG-1 RAG-2 gén Inaktiválódik Timocita proliferál, CD4 CD8 expresszió Rescue of unproductive rearrangements of the β-chain locus. Successive rearrangements can rescue an initial unproductive β-chain gene rearrangement, but only if that rearrangement involved D and J gene segments associated with the Cβ1 gene segment. A second rearrangement is then possible, in which a second Vβ gene segment rearranges to a DJ segment associated with the Cβ2 gene segment, deleting Cβ1 and the unproductively rearranged gene segments.

9 A TCR-átrendeződés— Az α lánc átrendeződése
Eltávolítja a δ láncot Az α-lánc átrendeződése (Ig könnyű lánc) Successive gene rearrangements allow the replacement of one T-cell receptor α chain by another. or the T-cell receptor α-chain genes, the multiplicity of V and J gene segments allows successive rearrangement events to jump over unproductively rearranged VJ segments, deleting the intervening gene segments. This process continues until either a productive rearrangement occurs or the supply of V and J gene segments is exhausted, whereupon the cell dies. B: The δ-chain gene is sequestered within the α-chain gene and is deleted upon α-chain gene rearrangement. Upon rearrangement of an α-chain gene, the δ-chain gene it contains is eliminated as part of an extrachromosomal circle.

10 a b A B- ÉS T-SEJTEK ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTORAI HASONLÓ SZERKEZETŰEK
mIg H mIg L a b C V TCR Antigén receptor TCR TCR TCR =  +  A -lánc variábilis régiója V – D – J gének rekombinációjával jön létre – analóg az IgH - lánccal Az -lánc variábilis régiója V – J gének rekombinációjával jön létre – analóg az IgL - lánccal T-SEJT C Egy kötőhely Nincs szomatikus mutáció

11 SZOMATIKUS HIPERMUTÁCIÓ
AZ IMMUNOGLOBULINOK ÉS T-SEJT RECEPTOR GÉNEK SOKFÉLESÉGÉNEK ELMÉLETI LEHETŐSÉGEI GÉNEK/ KAPCSOLÓDÁS IMMUNOGLOBULIN H  /  VARIÁBILIS (V) 65 70 DIVERZITÁS (D) 27 D (3 keret) ritka - JOINING (J) 6 5/4 JOINING + P + N 2 1 50% V GENE PÁROK 3.4x106 KAPCSOLÁS ~3x107 TELJES ~1014 T CELL RECEPTOR   52 ~70 2 gyakran - 13 61 1 5.8x106 ~2x1011 1018 NINCS SZOMATIKUS HIPERMUTÁCIÓ

12 A T limfociták fejlődésének lépései, génátrendeződés, génexpresszió változásai

13 A T-sejt repertoire kialakítása.
Pozitív és negatív szelekció a Tímuszban

14 A fejlődő T-sejtek pozitív szelekciója a tímuszban
Viszonylag kevés, kb 2%-a A TCR-eknek reagál az MHC-val, sok sejt elpusztul Kortex epitélium MHCI MHCII- pozitív Az α-lánc átrendeződés folytatódhat amíg funkcionális Αβ receptor jön létre ami reagál Alkalmas a pozitív szelekcióra Positive selection of T cells in the thymus. T cells with a T-cell receptor (TCR) that binds to a self-MHC class I molecule on thymic cortical epithelial cells, macrophages, and other cells in the thymus are signaled to survive and proceed to negative selection. T cells with a T-cell receptor that binds to no self-MHC class I molecules are signaled to die.

15 A fejlődő T-sejtek pozitív szelekciója a tímuszban
A pozitív szelekció szerepe a „single poz”sejtek kialakulásában Kopasz limfocita szindróma Bare lymphocyte syndrome MHCI vagy MHCII hiány CD8+ vagy CD4+ sejtek Hiánya…. Ko-receptorok szerepe A single + T-sejtek kialaku- lásában Interaction of a double-positive T cell with a selfpeptide:self-MHC complex during positive selection determines whether the T cell will become a CD4 or a CD8 T cell. The left panels show the selection of a T cell whose T-cell receptor (TCR) interacts with peptide:MHC class I complexes on a thymic epithelial cell. The right panels show the outcome for a cell bearing a receptor that interacts with peptide:MHC class II complexes.

16 A fejlődő T-sejtek negatív szelekciója a tímuszban
DC Macrophag a velőállo- Mányban. Plussz velőállomány Speciális epitél sejtjei amik egy AIRE-nek nevezett TF-t Expresszálnak---saját szövet- Specifikus fehérjék átírása AIRE mutáció: autoimmun Szindrómát okoz Autoimmune polyendocrinopathy -candidiasis-ectodermal Dystrophy (APECED) Negative selection of T cells in the thymus. T cells with a T-cell receptor (TCR) that binds too tightly to a self-MHC class I molecule on dendritic cells, macrophages, and other cells in the thymus are signaled to die. T cells with a receptor that binds moderately to a self-MHC class I molecule on dendritic cells, macrophages, and other cells in the thymus are signaled to survive, mature, and enter the peripheral circulation. AIRE: Autoimmune regulator CENTRÁLIS TOLERANCIA

17

18 A regulátor T-sejtek különálló fejlődési vonalat képviselnek és gátolják az autoreaktív T-sejtek aktivációját CD25+ FoxP3+ sejtek FoxP3-hiány: autoimmun betegség IPEX: immune dysregulation polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome Autoreactive regulatory CD4 T cells prevent the proliferation of autoreactive helper CD4 T cells. Suppression of an autoreactive CD4 T cell by a regulatory T cell (Treg) is dependent on the interaction of both T cells with the same antigen-presenting cell (APC).