Az abúzus és dependencia kialakulásának biológiai háttere

Az előadások a következő témára: "Az abúzus és dependencia kialakulásának biológiai háttere"— Előadás másolata:

1 Az abúzus és dependencia kialakulásának biológiai háttere
Dr. KOVÁCS LÁSZLÓ MH KÖZPONTI HONVÉDKÓRHÁZ PSZICHIÁTRIAI OSZTÁLY

2 Pszichoaktív szer dependencia:
Pszichoaktív szer abúzus : bármilyen anyag az adott kultúrában elfogadott szokásoktól eltérő, nem orvosi célú használata Pszichoaktív szer dependencia: az az állapot, amelyben az egyén a szert annak örömszerző hatása miatt folyamatosan szedi (az esetleges szociális és káros medikális következmények ellenére is !)

3 AMIKOR AZ EGYENSÚLY FELBORUL...
DROG DEPENDENCIA MEGVONÁS

4 Makroszkópos érintettség
KÓROS VISELKEDÉS Makroszkópos érintettség (agyi régiók, neuronális körök) Mikroszkópos érintettség (szinaptikus kapcsolatok,sejtmembrán változások) Celluláris érintettség (szignáltranszdukció,génexpresszió)

5 ópiátok alkohol stimulánsok hallucinogének kokain cannabis

6 Opiát receptorok m d k Típus Endogén ligand Elhelyezkedés Funkció
endomorfin b endorfin leucin-methionin enkefalin thalamus, periaqueductalis szürkeállomány, raphe magok, gerincvelő, c.striatum,NA, amygdala hippocampus,agytörzs analgesia, reinforcement,cardiovascularis és légzés depresszió,köhögéscsillapítás, vomitus, sensomotoros integració d neocortex, c.striatum, olfactorius area,s.nigra, NA, gerincvelő analgesia,reinforcement,kogni-tív funkció, motoros integráció, szaglás, k dynorfin hypothalamus, hypofízis,amygdala, c.striatum,NA neuroendocrin funkció, hő-kontroll,dysfória, algesia?, táplálkozás,

7 Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005

8 m receptor Radiogram k receptor d receptor
Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005

9 Cannabinoid receptorok
Típus Endogén ligand Elhelyezkedés Funkció CB-1 anandamid 2-arachidonil glicerol cortex, hippocampus elülső cingulum,basalis ganglionok, cerebellum figyelem,kogníció,motoros kontroll,hang - szín érzékelés CB-2 periferiás immunszisztéma Immun védekezés

10 Fénymikroszkópos felvétel CB1-receptor elleni antitesttel immunfestett metszetről a patkányagykéregből. (Freund Tamás A "füves" út veszélyei , Természet Világa CIIIV/2, február ) Az amygdala centralis magjában (Ce) nincs festődés, míg az érzelmi folyamatokban kulcsszerepet játszó basolaterális magban (BLA) sűrű fonatot alkotnak a CB1-tartalmú, erős festődést mutató idegrostok A Purkinje-sejttesteket CB1-pozitív kosársejt axonok fonják körül (fekete nyilak kolecisztokinin-tartalmú gátló idegsejtek axonjai

11 Rumbaugh C,Owman C, : Br J Psychiatry

12 Rumbaugh C,Owman C, : Br J Psychiatry

13 Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005
BDZ receptorok ( PET scan ) Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005

14 Meyer JS, Quenzer LF: Pychopharmacology, 2005
A kokain hatásmechanizmusa Meyer JS, Quenzer LF: Pychopharmacology, 2005 KOKAIN KOKAIN Dopamin transzporter blokád Dopamin receptorok

15 Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005
Kokain kötőhelyek Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005

16 Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005
Az amphetamin hatásmechanizmusa Preszinapszis Dopamin Dopamin transzporter Dopamin Amfetamin

17 BDZ partialis agonista
Drog Kötőhely Főhatás Transzmitter Más hatás kötőhely Szubstitució Parciális agonista Antagonista Opiát m opiát receptorok ? dopamin K és d opiát receptorok Metadon Bupre-norphin Naltrexon Naloxon Nalmefen Kokain DAT dopamin Lokalis anaestetic 5-HT Bupropion D3 ligand (BP-897) GR12909 Amphetamin ?NA/5- HT release D3 receptor Nikotin Nicotin ACH receptor Nicotin (patches etc.) Mecamylan Alkohol GABA/glutamat GABA Dec. glutamat Több más rendszer BDZ2 BDZ partialis agonista Acamprosat BDZ Long t1/2 BDZs Flumazenil GHB ? GABA BDZs Nincs Cannabis CB1 receptorok ?dopamin SR141716/ Ecstasy 5-HT transporter más DA release SSRIs 5-HT drugs LSD 5-HT2 receptors 5-HT2 antagonista

18 A pszichofarmakológia A pszichotróp szerek lehetséges hatáshelyei
Leonard: A pszichofarmakológia alapjai A pszichotróp szerek lehetséges hatáshelyei

19 Neurotranszmitterek és élettani szerepük
Tanulás,emlékezés Neurodegeneráció Centralis görcsök Epilepszia Szorongás Izomrelaxáció analgesia kognitív funkciók motorium koordinálás alvás hangulat szorongás izomrelaxáció analgesia centralis görcsök epilepszia ACh GABA Glutaminsav SE impulzivitás/agresszivitás szexualitás neuroendokrin müködés szabályozása szezonalis és cirkadián étvágy ritmus szabályozás hangulati élet testhőmérséklet DA affektivitas arousal alvás addikció alarm-reakció analgézia NA eufória érzékcsalódások emocionalitás evés extrapiramidális mozgások endokrin szabályozás

20 Droghatások lokalizációja
Naloxon Kokain DOPAMIN AP Kokain DOPAMIN Naloxon Ópiát DOPAMIN AP Ópiát DOPAMIN

21 Az eufória anatómiája (SZÉKELY J: ábrája)
Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005 PFC LH ventralis tegmentalis area LC noradrenalin nucleus accumbens ventralis pallidum dopamin ACh DMT GABA tuberculum olfactorium, septum, amygdala, med.prefrontalis kéreg PAG amygdala hippocampus PPN LH lat. hypothalamus LC locus coeruleus PAG periaqueductalis szürkeállomány PFC prefontalis cortex DMT dorzomedialis thalamus PPN pedunculopontin magvak

22 ANATÓMIA és FUNKCIÓ Nucleus accumbens Ventralis tegmentalis area
azonnali megerősítő hatás,jutalmazásra való emlékezés, drogmegvonás során fellépő csökkent mesolimbikus DA aktivitás és a következményes averzív állapot kialakulás Ventralis tegmentalis area jutalmazás előrejelzése Prefrontalis kéreg döntéshozatal , kockázat-megítélés Amigdala-gyrus cinguli- hippocampus érzelmileg hangsúlyos emlékezés, motiváció

23 Tolerancia biológiai háttere
Biokémiai alapja : a receptorok számának kompenzatórikus emelkedése (upregulation) a receptorok számának kompenzatórikus csökkenése ( downregulation) foszforiláció } RECEPTOR + LIGAND G-protein receptor kináz ARRESTIN DYNAMIN ?

24 Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005

25 TRANSZKRIPCIÓS FAKTOROK: A főbb drogok molekuláris támadáspontjai
Pszichostimulánsok Cannabinoidok (CB-1) Opiátok (m-opioid) Dopamin ( D1 / D2 ) Alkohol Barbiturát BDZ PCP Barbiturát Alkohol K+ GABA A NMDA GPCR sejtmembrán citoplasma sejtmag Gi/o Gs/olf AC Cl- Ca2+ Na+ Ca2+ cAMP ATP Alkohol(etanol) PROTEIN KINÁZOK AKTIVÁLÁSA TRANSZKRIPCIÓS FAKTOROK: CREB,JUN,FOS,DFOSB A főbb drogok molekuláris támadáspontjai DNS

26 Pszichoaktív anyagok (ópiátok és más drogok) Receptorok
elsődleges hírvivők SEJTMEMBRÁN G-protelnek csatoló tényezők cAMP cGMP Ca2+ PI másodlagos hírvivők Protein-kinázok Foszfoproteinek harmadlagos hírvivők Összetett fiziológiai válaszok CREB-jellegű transzkripciós faktorok harmadlagos hírvivők FOS-jellegű transzkripciós faktorok Célgének pl.: G-proteinek, adenilát-cikláz, cAMP-kináz, tirozin-hidroxiláz, más foszfoproteidek negyedleges hírvivők Idegrendszeri funkciók addikcióhoz vezető változásai Ujváry I, PH 1995

27 POST, 1994 KÖVETKEZMÉNYES ANATÓMIAI ELVÁLTOZÁSOK CÉLZOTT GÉNTERMÉKEK:
IONCSATORNÁK,RECEPTOROK,JELFEHÉRJÉK, SEJTVÁZFEHÉRJÉK, VEZIKULAFEHÉRJÉK POST, 1994

28 Neurokémiai változások D2 receptor orbitofrontalis kéreg gyrus cinguli
Kokain Neurokémiai változások D2 receptor orbitofrontalis kéreg gyrus cinguli DA,SE uptake site D2 transporter prefontalis kéreg DA depléció hyperprolactinaeamia hypofízis volumen Funkcionális változások prefrontalis hypofunkció- neurocognitív károsodás rCBF frontalis kéreg basalis ganglionok rCBF ACA,ACM eltérő érzékenysége Csökkent glukóz metabolizmus OFC Strukturális változások atrófia cerebri prefontalis lebeny volumen hypofízis volumen Funkcionalitas-viselkedésváltozás executív funkciók károsodása ( ítélőképesség csökkenés, előretervezés, döntéshozatal, fluencia,gátlási funkciók csökkenése) kóros viselkedés, betegség (apátia, eufória,depresszió, compulsiók, irritabilitas, paranoiditas) Akut hatás Krónikus hatás

29 Csökkent glükóz metabolizmus
(PFC,Gyrus cing.) Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005

30 Orbitofrontalis kérgi aktiváció aktív kokain fogyasztónál
Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005 Orbitofrontalis kérgi aktiváció aktív kokain fogyasztónál

31 Ventralis tegmentalis area (VTA)
Dynorphin β-endorfin - - - DA GABA Nucleus accumbens Ventralis pallidum Ventralis tegmentalis area (VTA)

32 SZENZITIZÁCIÓ ELLENADAPTÁCIÓ
EUFÓRIA Idő DISZFÓRIA Székely J.,1997

33 PTSD tünetek súlyossága
ÁTLAG ÉRTÉK TÜNET KEZDET A VIETNÁMI HÁBORÚ UTÁN

34 Alkohol és drog abúzus időbeli alakulása
ABUZíV NAPOK / HÓ A MEGJELENÉS IDEJE / VIETNAMI HÁBORÚ UTÁNI ÉVEK