A herediter sensorimotoros neuropathiák (HSMN) – Charcot-Marie-Tooth betegségek (CMT) genetikai háttere Karcagi Veronika FJ Országos Közegészségügyi Központ.

Az előadások a következő témára: "A herediter sensorimotoros neuropathiák (HSMN) – Charcot-Marie-Tooth betegségek (CMT) genetikai háttere Karcagi Veronika FJ Országos Közegészségügyi Központ."— Előadás másolata:

1 A herediter sensorimotoros neuropathiák (HSMN) – Charcot-Marie-Tooth betegségek (CMT) genetikai háttere Karcagi Veronika FJ Országos Közegészségügyi Központ

2 Örökletes neuropathiák klinikai osztályozása

3 Charcot-Marie-Tooth betegség osztályozása
Domináns típusok Autoszómális recesszív típusok 25<MNCVs<40m/s (férfiak) MNCVs <30m/s MNCVs>40m/s MNCVs<30m/s MNCVs>40m/s 30 <MNCVs (nők) CMT1A CMT1B CMT1C CMT1D ? CMTX CMT2 CMT4 AR axonal CMT 17p11.2 1q23 16p13 10q21 Xq13-21 1p35-p36 8q21.1 1q21 3q13-22 11q22 8q21.1 8p21 5q23-q33 19q13.3 7p14 8q24 8q13 7q11-q21 ? 10q21 ? 11p15 ? PMP22 Cx32 LMNA P0 EGR2 KIF1B NF-L 19q13 NDRG1 GDAP1 ? EGR2 GDAP1 MTMR2 PRX O. Dubourg, 2002

4 Örökletes neuropathiák genetikai háttere I.

5 Örökletes neuropathiák genetikai háttere II.

6 Az AD CMT típusok genetikai háttere
CMT1A Periferiás Myelin Protein 22 (PMP22), compact myelin * gén duplikáció (1.5 Mb tandem repeat): 75% funkció-nyeréses mutációk (gén dózis hatás) * domináns pontmutációk (>40): 25% funkció-nyeréses mutációk (domináns-negatív hatás) CMT1B Myelin Protein Zero (P0) pontmutációi (>80 ) compact myelin, funkció-vesztéses, ill. -nyeréses mutációk DSS PMP22 duplikáció és/vagy P0 pontmutáció, vagy egyéb gének (súlyos CMT1-nek tekinthetõ) CMTX Connexin 32 (Cx32) gén pontmutációi (>65) noncompact myelin, gap junction protein HNPP PMP22 egyik kópiájának deléciója (80%) (CMT1A mutáció reciprok formája) * pontmutációk is (csonkolt fehérjék)

7 Az AD CMT típusok fenotípusa; genetikai tanácsadás
Fenotípus jellemzők: tünetek még adott családon belül is változnak genotípus-fenotípus korreláció bonyolult penetrancia nem teljes CMT X: nők csak enyhe tünetek v. tünetmentesek, minimálisan csökkent MNCV férfiak súlyos tünetek Genetikai tanácsadás lehetséges, prenatális analízis csak körültekintéssel

8 A myelinizált axon molekuláris szerkezete a CMT betegségben szereplő fehérjékkel
Suter et Scherer, Nat.Rev.Neurosci, 2003

9 A Cx32, P0, PMP22, ERG2 és NEFL fehérjék mutációinak lokalizációja
Suter et Scherer, Nat.Rev.Neurosci, 2003

10 Diagnosztikai DNS vizsgálat folyamata CMT1-ben
1. PMP22 duplikációk vizsgálata (CMT1A 75%-a) 1.5 Mbp szakasz egyenlőtlen crossing overjének eredménye meiosis során 5 génpróbával Southern hibridizálás, fragmentumok denzitása alapján 2. PMP22 pontmutációk (CMT1A 25%-a) SSCP analízis, szekvenálás 3. Cx32 mutációk keresése (CMT1-típusú esetek ~ 15%-a) családfa elemzés: nem lehet apa→fiú transzmisszió teljes kódoló régió szekvenálása 4. P0 pontmutációk (CMT1B) SSCP analizis, szekvenálás

11 PMP22 CMT1A/HNPP Autoszómális domináns, variabilis penetranciával
Genetikai háttér Autoszómális domináns, variabilis penetranciával 17p11.2 régió PMP22 gén duplikációja/deléciója Egyenlőtlen crossing over a homológ 17. krom. között distalis CMT1A-REP 1.5 Mb regió chimera CMT1A-REP PMP22 proximalis CMT1A-REP Centromer CMT1A HNPP

12 CMT 1A: 17p11.2 duplikáció kimutatása
5.5 4.4 pEW401 2.8 2.7 pVAW409 10.5 5.4 pVAW412 C Msp1 C

13 A CMT genetikai vizsgálatainak hazai tapasztalatai