Zsírsavak, eikozanoidok

Az előadások a következő témára: "Zsírsavak, eikozanoidok"— Előadás másolata:

1 Zsírsavak, eikozanoidok

2 Zsírsavak egyenesláncú monokarbonsavak: C1-26 a természetben
Lehetnek: telített/telítetlen, cisz/transz a.) telített szintetizáljuk, palmitinsavat meghosszabbítjuk állati eredetű táplálék b.) transz telítetlen - kérődzők tejzsírja, margarin Telített és transz telítetlen FA sorsa: 1.) FA β-ox. → (n-1)NADH + (n-1)FADH2 + n AcCoA → 5(n-1)+12n ATP-2 2.) C16:0 palmitinsav → 16:1 (cisz) palmitolajsav ↓ Δ9-deszaturáz TAG szintézis C 18:0 sztearinsav → 18:1 (cisz) olajsav 3.) membrán foszfolipid, szfingolipid C1-pozícióban

3 c.) cisz telítetlen Δ Δ Δ5 ω9 18:0 18:1 18:2 20:2 20:3 sztearinsav Δ Δ5 ω6 18:2 18:3 20:3 20:4 linolsav arachidonsav Δ Δ Δ4 ω3 18:3 18:4 20:4 20:5 22:5 22:6 α-linolénsav eikozapentaéns. dokozahexaénsav állatokban, emberben: delta-9,6,5,4 deszaturázok, cisz kettőskötést létrehozók növényekben vannak delta-6,9,12,15 deszaturázok linolsavban Δ9,12 (olajosmagvak, növényi olajok) linolénsavban Δ9,12,15 cisz kettőskötések, (tengeri élőlények, vadhúsok) tehát ezek a zsírsavak esszenciálisak, táplálékkal tudjuk csak felvenni sorsuk: 1.) béta-oxidáció 2.) deszaturáció és elongáció, PUFA, HUFA képződés

4 PUFA cc. nő, kettőskötések száma nő → molekula görbülete nő → hidrofób
PUFA cc. nő, kettőskötések száma nő → molekula görbülete nő → hidrofób kölcsönhatás zsírsavak között csökken → membrán folyékonysága nő → transzportfolyamatok sebessége nő, vezikulák mozgása nő 3.) PUFA sokféle lehet, sokuk szabályozó funkciót tölt be (főleg eikozapentaénsav és arachidonsav) növelik: FA béta-oxidáció, ketogenezis, antioxidans fehérjék szintézise egyes immunfehérjék képződése csökkentik: FA szintézis, TAG szintézis, koleszterinszintézis, glukoneogenezis, ROS (reactive oxigen species) képződése, és iNOS (indukált nitrogén-monoxid szintáz) indukciója, atherosclerosis 4.) hidroxilált származékok: HETE, LX = lipoxinok vasoconstrictio, gyulladás csökkentése 5.) PUFA-kból prosztanoidok: prosztaglandinok, prosztaciklinek, tromboxánok mindenféle folyamat szabályozásában részt vesznek, általában nem hangsúlyozzuk, nem tanítjuk 6.) oxidatív stresszben oxigén szabadgyökök, lipid szabadgyökök, reaktív aldehidek képződnek a többszörösen telítetlen zsírsavakból 7.) PUFA-ból LT= leukotriének gyulladás

5

6 membrán foszfolipidek PL
víz foszfolipáz =PLA2 lizofoszfolipid arachidonsav= AA (vagy 20:3 és 20 :5 PUFA) ciklooxigenáz = COX LO = lipooxigenáz prosztanoidok = PG HPETE HETE LT = leukotriének LX=lipoxinok A képződött 20 C-atomos termékek az eikozanoidok igény szerint képződnek, szekretálódnak, nem tárolódnak elbomlásuk extracellulárisan gyors, csak a közelben hatnak autocrin, paracrin hormonok, szabályozók

7 Foszfolipáz A2 izoenzimek (19-féle)
1.) alacsony molekulatömegű, mM Ca2+ függő, szekréciós – 10-féle nem specifikusak arachidonátra indukálódnak gyulladásos mediátorok által a szervezet védekezésében részt vesznek 2.) nagy molekulatömegű 100nM Ca2+ függő citoplazmatikus – 3-féle arachidonátra specifikusak adrenalin, noradrenalin, szerotonin, trombin, angiotenzin ... →Ca2+↑→ PLA2α transzlokáció plazmamembránba, aktiváció növekedési faktorok → tirozinkináz-receptorok → MAP-kináz foszforilálja a citoplazm. PLA2-t, aktiválódnak Gátolják a glukokortikoidok, pl. kortizol.

8

9 COX-1 Konstitutívan expresszálódik, az ER-ban működik, citokinekkel, növekedési faktorokkal indukálható Klasszikus láz- és fájdalomcsillapítók ezt is gátolják (szalicilsav, indometacin) és a COX-2-t is. COX-2 Általában indukció hatására képződik csak, a maghártyában működik. Induktorok: növekedési faktorok, citokinek (IL, TNFα ), endotoxin, neurotranszmitterek, peptidhormonok, Ca2+ Állandóan expresszálódik pl. a vesében, központi idegrendszerben, endothelben. Szelektív gátlói: flosulide, celecoxib, rofecoxib. Előnyük: gyomorfekélyképző hatásuk kisebb. Hátrányuk: veseelégtelenséget okozhatnak, ill. csak a PGI2 szintézist gátolják, a TXA2-ét nem, ez thrombosishoz, cardiovascularis történésekhez vezethet.

10 jel/ induktor/ hormon vérben, intersticiumban
prosztaglandinszintézis membránban prosztaglandinfelszabadulás sejtből intersticiumba PG kötődése specifikus sejtfelszíni receptorhoz ugyanazon, vagy környező sejten jelátvitel sejtben különböző mechanizmussal biológiai hatás (csak a receptorral rendelkező sejtekben!) De! Ugyanaz a PG többféle, akár nem saját receptorhoz tud kötődni, különböző affinitással. A különböző receptoroknak eltérhet a jelátvitele, így koncentrációfüggően akár ellenkező biológiai hatást is okozhatnak a prosztanoidok.

11 Neurotranszmitterek, hormonok, növekedési faktorok, citokinek, endotoxin
PLA2-P aktiv, transzlok. Pl. mb-ba / COX indukció Arachidonsav felszabadulás / PGH2 szintézis Sejtenként különböző szintázok eltérő prosztanoidot eredményeznek thromboc méh, GI, HT, érendothel, hízós. szem légzőr. fájd. neur. T-limf. TXA PGF PGE PGI2 PGD2 Saját receptorukhoz ( izotípusokhoz) kötődnek a sejtfelszínen Egy sejt többféle receptort tartalmazhat, és nem egészen specifikusan kötnek

12 TXA2 PGF2 PGE2 PGI2 PGD2 TP FP EP EP EP EP IP DP1 DP2 Thc méh simaizom HT méh m.vese thc monoc. ér simai. ovarium gyomor trachea … f. neuron leucoc. ér simai. légutak Shc-Grb- Gqα Giα Gsα -SOS-ras / / MAPKKK PLC AC / / DAG MAPKK IP3 cAMP PKC MAPK Ca PKA CREB-P mitogenezis VASOCONSTR. VASODILAT. hyperthrophia simaizomkontr. sejtosztódás gátl.

13

14

15