Új lehetőségek az emlőrák kezelésében

Az előadások a következő témára: "Új lehetőségek az emlőrák kezelésében"— Előadás másolata:

1 Új lehetőségek az emlőrák kezelésében
Az Egészség Hídja Összefogás 2004. Október 24. Budapest Dr. Nagykálnai Tamás a Magyar Szenológiai Társaság elnöke Uzsoki utcai Kórház, Budapest

2 Helyzet ben és 2020-ban Új rákos esetek / daganatos halálozás a „fejlett” világban 20 millió 10 millió 10 millió 6 millió 2020 2000

3 Rák gyakoriság és túlélés (1)
Egyre több rák kerül felfedezésre: 1980-ban minden 12 nőből 1 emlőrák 2000-ben minden 9 nőből 1 emlőrák 2020-ban minden 7 nőből 1 emlőrák (?) A halálozás vezető oka a rák lesz: 1940-ben 15% 1980-ban 25% 2000-ben 30% (minden harmadik ember) 2020-ben 35% (?)

4 Rák gyakoriság és túlélés (2)
A rákos beteg élettartama meghosszabbodik: az átlagos túlélés (overall survival) növekszik: nem kissejtes tüdőrákban melanoma malignumban emlőrákban colorectális daganatokban, stb. a halálozás csökken: emlőrák esetén kb. 0.4% / év sebességgel (USA) colorectális rák esetén kb. 1% / év sebességgel 20-30 évvel ezelőtt teljesen reménytelen esetek ma éveket élnek nem csak számszerűen lesz több beteg, hanem jóval hosszabb ideig élnek, ez egyre nagyobb kihívást jelent

5 Rák gyakoriság és túlélés (3)
Több beteget diagnosztizálunk A hosszabb túlélés érdekében egyre pontosabb (célzott = „targeted”) kezelések történnek A kezelések igen agresszívek Viszont: a rákbetegek tovább élnek

6 Igen bonyolult jelátviteli utak (signalling pathways) vannak a sejten belül
Hanahan and Weinberg. Cell 2000;100:57-70

7 A rák szerzett képességei (mi kell a rák kialakulásához?)
Elegendő mennyiségű saját növekedési szignál A növekedést gátló (anti-growth) szignálokra való érzéketlenség Az apoptózis elkerülésének képessége Korlátlan sejtosztódás képessége Állandóan fenntartott angiogenezis Szöveti invázió és áttétel képzés képessége Életképes rák

8 A rák szerzett képességeinek gátlása (mi kell a rák kezeléséhez?)
Elegendő mennyiségű saját növekedési szignál ER-, EGFR-, TK-gátlás A növekedést gátló (anti-growth) szignálokra való érzéketlenség Az apoptózis elkerülésének képessége apoptózis modulátorok Korlátlan sejtosztódás képessége telomeráz inhibitorok Állandóan fenntartott angiogenezis anti-VEGF / R, integrin targeting Szöveti invázió és áttétel képzés képessége: MMP gátlók, integrin targeting Target specifikus módon csökkentett életképességű rák

9 A kezdeti (korai) emlőrák kezelés általában
Megfelelő műtét Részletes szövettan: emlő, hónalj Szövettani finomítások (prognosztikai és prediktív faktorok) Lokoregionális sugárkezelés ADJUVÁNS (HOZZÁADOTT) GYÓGYSZERES KEZELÉS

10 Az előrehaladott (áttétes) emlőrák kezelése általában
Kemoterápia Hormonterápia Ugyanazok a gyógyszerek sajnos egyre kevésbé hatásosak Palliatív sugárkezelés Fájdalomcsillapítás Csontáttétek kezelése Egyéb támogató (szupportív) kezelések

11 A rákterápia biológiai céltáblái a sejtben
1. Növekedési faktorok és receptorok 2. Jelátviteli utak (Ras, raf, (HER család, VEGF/VEGFR, c-kit/SCFR) MAPK, MEK, ERK, protein kináz C, farnesyl transferáz) 3. Tumorral társult antigének / markerek (gangliozidok, CEA, MAGE, CD20, CD22) 4. Proteasome 5. Sejt-túlélési pathway-k (ciklin-dependent kinázok, mTOR, cGMP, COX-2, p53, Bcl-2) 6. Extracelluláris mátrix és angiogenetikus utak (MMP, VEGF, integrinek) 1 2 sejtmag 4 3 5 6

12 A növekedési faktorok és receptorok hatásaira példa
Például: EGFR-hez ligandot kötni EGFR tirozin-kináz részét támadni Ezzel más receptorokon ható működéseket lehet befolyásolni HER2 – ösztrogén receptor kölcsönhatás emlőrákban

13 A receptorok HER családja
LIGANDOK: EGF, Heregulinok TGF-alfa Betacellulin Amphiregulin NRG2 Betacellulin Heregulin Cisztein- gazdag domain Tyrosin kináz domain HER2 HER3 HER4 HER1

14 A HER (EGFR) aktivitás hatásai
Emelkedik: proliferáció invázió Csökken: áttétképződés apoptózis angiogenezis kemoterápiás adhézió érzékenység ligand sejtmembrán

15 A HER - család elleni célzott kezelések
Monoklonális antitestek cetuximab trastuzumab Tirozin kináz gátlók gefitinib erlotinib HER-1 HER-2 sejtmembrán

16 Hormone-dependent growth
EGFR / HER2 Membrane p21ras Raf P P Mek Nucleus E2/Tam MAPK ER ER c-jun c-fos AIB1 CBP Hormone-dependent growth Cell proliferation 2 10

17 Hormone-dependent growth
EGFR / HER2 Membrane p21ras Raf P P pp90rsk p38 MAPK Mek Nucleus E2/Tam MAPK ER ER P P c-jun c-fos AIB1 CBP Hormone-dependent growth Cell proliferation 2 10

18 Hormone-dependent growth
EGFR/HER2 Inhibition Membrane p21ras Raf Mek Nucleus E2/Tam MAPK ER ER c-jun c-fos AIB1 CBP Hormone-dependent growth Cell proliferation 2 10

19 A célzott (targeted) daganat elleni kezelések sajátosságai
Az egyes „targeted” terápiákat korlátozzák a különféle molekuláris menekülési utak („escape routes”) Blokkolni kell a menekülési utakat Az egyes daganatok molekuláris jellemzőinek ismeretében a lehető legkorábban kezdeni kell a kezeléseket Sok molekula, kevés beteg, hosszú vizsgálati idő A targeted kezelések viszont igen előnyösen szerv-, szövet-, sejt-, sőt tumorsejt-specifikusak

20 A rákterápia jövője Hatásosabb új kezelési rendszerek új anyagok
új kombinációk új adagolási előírások Testre szabott („tailored”) kezelések a beteg geno-, vagy fenotípusához igazodva (theranostics) Biológiailag célzott anyagok

21 BRCA2 tumor kromoszómák

22 A T47D sejtek karyotípusa 24 színben
Courtesy of Janet Shipley

23 Az innovatív kezelések
Citotoxikus anyagok: újabb analógok, új molekulák Gyógyszerrezisztencia modulátorok Immun-kezelések: antitestek, immunkonjugátumok, fúziós fehérjék, vaccinák, antibody-dependent enzym prodrug-ok (ADEPT), stb. Növekedési faktor elleni kezelések: anti HER1, anti HER2, szteroid hormon-receptor elleni kezelések (TAM, AI), mammastatin, antiosteoclast, stb. Intracelluláris szignál transzdukció gátlók: tirozin kináz gátlók, farnesyl transferáz gátlók, stb. Angiogenezis gátlók Apoptózis modulátorok Az áttéti kaszkád gátlói: adhéziós molekulák, MMP gátlók Telomeráz gátlók