Az epilepszia korszerű farmakoterápiája

Az előadások a következő témára: "Az epilepszia korszerű farmakoterápiája"— Előadás másolata:

1 Az epilepszia korszerű farmakoterápiája
„Az Isten küldte betegség, mely igen veszélyes…” (Epilepsiemuseum, Kork)

2 Definíció Epilepszia (gör.: ἐπιληψία (epilēpsía) - roham, görcsroham: krónikus neurológiai betegség, amely leginkább a görcsrohamokkal jellemezhető. Démonikus szenvedésnek is jellemezték az ókorban, szent betegségnek, Krisztus csapásának. A rohamok az agy fokozott vagy ún. hiperszinkron neuronális aktivitásából következő jelekben ill. tünetekben manifesztálódnak. A világon 50 millió körüli az epilepsziások becsült száma, az új esetek kb. 2/3-a a fejlődő országokból származik. Az esetelőfordulások „fordított haranggörbét” írnak le, azaz csecsemő- és gyermekkorban, ill. idősebb korban gyakoribb.

3 Agyi neuronális aktivitás: 1. normál 2. epilepsziában

4 Adatok az epilepsziáról 1. Előfordulás, gyakoriság
Nemek: F/N = 1,1 / 1,7 Életkor: ( lakosra nézve) 0-1 év között: , 3-18 év között: év között: 20-35, év között: 36-38, 65 felett: Kóroktan szerint: ismert 50% Vezető kórok: gyermekeknél: születési agykárosodás felnőtteknél cerebrovascularis ártalom Rohamtípus szerint: szimptómás parciális 56% nem kategorizálható 24,5% idiopátiás parciális 7% absence 5% idiopátiás generalizált 2,5%

5 Adatok az epilepsziáról 2. Magyar adatok: epilepsziás tünetgyakoriság

6 Adatok az epilepsziáról 3. Halálozás (100 ezer főre számítva)
Összesen Halálozási statisztikákból: 2,4-7,8 Egészségesekhez képest: 2,5/1 Standard arány 2,3/1 A diagnózis időpontjához képest 1 éven belül: 3,8 /2 -25 év között: 1,4-2,4 / 25 éven túl: 3,9 A rohamforma alapján absence 0 / Idiopátiás GTKR 2,4 / KPR 1,4 / myoclonusos ep. 4,1 A rohammentesség elérése után 5 éven belül 2,0 / 30 éven belül 1,4 Várható élettartam-csökkenés 6,6 év Gyakoribb halálokok epilepszia esetén roham, st. epil., váratlan halál 27,5 fulladás 5,8 baleset 4,1 valószínű összefüggés az epilepsziával 51%

7 Adatok az epilepsziáról 4. Örökletes és szerzett faktorok (100 – 0%)
B6 vitamin dependens ep. 90% Egypetéjű iker ep. 80% Idiopátiás generalizált v. fokális ep. 70% Nem kategorizálható ep. + családi halmozódás 60% Ismert kórokú ep. + családi halmozódás 50% Szimptómás generalizált ep. (West, Lennox-Gastaut sy.) 20% Szimptómás fokális ep. 10% Epileptogén külső hatások 1-5%

8 Adatok az epilepsziáról 5. Az örökölhetőség esélye
(Az átlagos népességben az esély=1) Egyik szülő epilepsziája esetén 6 Anya epilepsziája esetén 8,7 Apa epilepsziája esetén 2,4 Egyik szülő alkalmi rohama esetén 2,3-5,1 Egyik szülő absence rohamai esetén 9 Egyik szülő parciális rohamai esetén 2,7

9 Klasszifikáció, és tünettan 1. Nemzetközi osztályozás
Lokalizációfüggő ep. (lokális, fokális, parciális) Idiopátiás primer (gyermekkori) Kriptogén formák Szimptómás formák Generalizált ep. Idiopátiás primer (gyermekkori) Kriptogén formák Nem specifikus kóreredettel Speciális tünetegyüttesek Nem meghatározható kategóriájú ep. Fokális és generalizált rohamokkal Speciális szindrómák Egyéb betegségek, állapotok kísérőjelenségei

10 Klasszifikáció, és tünettan 2. Tünettan: parciális rohamok
Parciális/fokális/lokális rohamok: egyszerű ill. komplex parciális Egyszerű: tudatzavar nincs, „körülírt kérgi aktivitás” az EEG-n (halánték- ill. homloklebeny) Komplex: „egy- ill. kétoldali EEG aktivitás”, a tudat is érintett Általános tünetek: automatizmusok: helyzeti, mozgásos, hangadásos, szenzoros, vegetatív tünetekkel járó: „A rosszullét rövid, általában fél percen belül lezajlik. Gyakran valamilyen érzés, előjel vezeti be, rossz szag, gyomorból felszálló érzés, az ismeretlenség érzése… A rosszullét végét még percekig tartó zavartság követi. Tudatzavar, a környezettel való kapcsolat elvesztése is társul. Automatikus cselekvések: csámcsogás, nyeldeklés, nyálcsorgás, gesztusok: babrálás, kezek forgatása, asztal ütögetése, hangadások, szorongás, menekülési gesztusok. Ez a leggyakoribb felnőttkori rohamfajta.”

11 Klasszifikáció, és tünettan 2
Klasszifikáció, és tünettan 2. Tünettan: parciális rohamok: klinikai kép

12 Klasszifikáció, és tünettan 3. Tünettan: generalizált rohamok (GTKR)
A/absence: csak tudatvesztés, enyhe clonusos jelek, tónusvesztés, automatizmusok, vegetatív jelek B/Myoclonusos: (B-F) kifejezett/ebb tónusváltozások, elhúzódó v. lépcsőzetes rohamkezdet, EEG-n: többes tüske és hullám C/Clonusos: EEG: többes tüske és hullám, meredek-lassú komplex D/Tónusos: EEG: gyors aktivitás és lassú hullámok E/Tónusos-clonusos: tónusban: EEG: csökkenő frekv. gyors ritmus, ritmikus lassú hullámok F/Tónusvesztéses: (B+F) EEG: teljesítménycsökkenés, többes tüske és hullámminta „Az epilepsziás izgalom az egész agyat igénybe veszi. Terjedhet másodlagosan is a teljes agykéregre. Az agyi események az izomzatra, szívre, légzésre, egyéb működésekre hatnak. Az izmok görcse folyamatos (tónus), ez légzésmegállást, végtagi és törzsmegfeszülést kelt. Ezután jelentkeznek a rángások (clonus). A légzésmegállás miatt az arc elkékül, majd a rángásos szakban a levegő kipréselése miatt alakul ki a „habképződés” a szájban, de ez nem jellemző. A nagyroham erős kimerültséggel jár, a rohamozó erre nem emlékszik.

13 Klasszifikáció, és tünettan 4. A GTKR klinikai képe

14 Klasszifikáció, és tünettan 5. Rohamok és jellemzőik

15 Klasszifikáció, és tünettan 6
Klasszifikáció, és tünettan 6. Egy részletes példa (egyszerű parciális rohamok) Leggyakoribb tünetek: motoros ill. szenzomotoros Jackson-roham (mars) A primer motoros kéregből kiinduló kóros elektromos aktivitás sorban érinti az érző- és mozgató aktivitásokat: Paraesthesia: tűszúrás, zsibbadás, hideg- melegérzés Elemi látási érzékelések: fénylő foltok, csillagok, sötét folt (scotoma) Szaglás: kellemetlen, megnevezhetetlen szagok Ízlelés: ua. ízek terén Szédülés, megpördülés, megtántorodás Elemi vegetatív jelek: gyomorból felszálló érzés, rohamszerű arcszín-változás, pupillatágasság változás, libabőrösség, verejtékezés, erekció Elemi pszichés zavarok: beszédzavar, elakadás, déja vu, álomszerű érzés, illúzió, hallucináció, félelem, szorongás, agresszió

16 Klasszifikáció, és tünettan 7. a gyermekkor

17 Klasszifikáció és tünettan 8. Az absence klinikai képe

18 Klasszifikáció, és tünettan 7. a felnőttkor

19 Epileptogén ártalmak és betegségek 1.
Genetika, születési ártalom: egyedi genetika, kromoszóma-ártalom, enzimdefektus Fertőzések: meningitis, epiduralis/subduralis tályog, encephalitis, agytályog, lassú vírus betegség (Creutzfeldt-Jakob b.) Toxikus ártalom: nehézfém mérgezés (ólom, higany), drogok (amfetamin, sztrichnin), allergének, terhességi toxaemia, metabolikus zavar (azotaemia, uraemia) Trauma: agy/koponyasérülés, epi/subduralis hematoma Keringési ártalom: subarachnoidealis vérzés, sinus thrombosis, stroke, arteriosclerosis, elzáródásos artériás betegségek, hypertensiv encephalopathia, vasospasmus, hematológiai zavar (anemia)

20 Epileptogén ártalmak és betegségek 2.
Táplálkozási és anyagcserezavarok: folyadék- és elektrolitháztartás zavarai szénhidrátanyagcserezavar (hypo/hyperglycaemia) fehérjeanyagcserezavar (fenilketonuria, porfiria) zsíranyagcserezavar (tárolási betegség) vitaminháztartási zavar /B6 Malignus betegségek primer idegrendszeri, cerebralis/intracranialis tumor metasztatikus tumor érszöveti tumor, vascularis malformatio (angioma, aneurysma) lymphoma, leukaemia Demyelinisatiós kórképek sclerosis multiplex, sclerosis tuberosa (bőr, szem, neur. tünetek), leukoencephalopathia (agyi fehérállomány bet.) Pszichogén ártalmak

21 Pszichológiai vonatkozások 1.
Pszichológiai hátrányok szomatikus, pszichés károsodás, és az ebből származó szorongás, rossz anyagi helyzet, stigmatizáció Kóros védekezési mechanizmusok depresszív reakciók, szorongás, kényszeres mechanizmusok, rituális magatartás, hisztéria, pszichoszomatikus reakciók Az ep. elfogadásával kapcs. lelki reakciók genetikai tényezők, alkati tényezők, az ep-et létrehozó agykárosodás, nevelési és kulturális szint, szociális tényezők, kísérő v. társbetegségek, kezelési mellékhatások Mentális deficit lehetőségei, formái agykárosodás, sok GTKR, nagyszámú KPR, ismétlődő status ep., epilepsziás pszichózis, tartós politerápia követk., barbiturát-ártalom figyelemzavar, tanulási nehézség, dyslexia…, beszédzavar, nonverbális teljesítménycsökkenés, memóriazavar, szellemi fáradékonyság, magatartászavar, motoros sebesség csökkenése

22 Pszichológiai vonatkozások 2.
Ep. pszichózis ictalis: KPR keretében fellépő heveny reakció, pszichomotoros, magatartási v. tudatzavarral járó szorongás Depresszió és ep. Diagnózis kimondásakor, stigmatizáció miatt, prodromalis depr., ictalis depr., rohamforma változás miatt, agykárosodás következtében Pszichogén krízishelyzetek Első/második ep. roham, ictalis sérülés, korlátozások (pályaalk., munkaalk., járművez.), pubettás, párkapcsolat, klimax, nyugdíjazás Önértékelési zavarok, pszichodinamika sérülésveszély, tudatzavar, rohamok miatt, családi kapcsolatok: 1. a gyermek (túlvédés, szoros szülői kapcsolat, szülői feszültség), 2. férj-feleség: önállótlanság, dominancia, nemi identitás zavara, féltékenység, szerepcserék. Munkahely: negatív előítéletek, személyiségzavar.

23 Pszichológiai vonatkozások 3.
Epilepsziás karakter/opátia szélsőséges érzelmi élet, memóriazavar, részletekben veló megrekedés, gondolkodás elvontsága, pedantéria, hipermoralitás, humorérzék hiánya, hipochondria, szexuális zavarok, „premorbid személyiség” Epilepszia és öngyilkosság Ep. egyének haláloka 5%-ban suiciduum. Tényezők: hangulatzavar, fiatal felnőttek, férfiak, terápirezisztens ep., egyéb pszichopath. tünetek, negatív életesemények, tartós fizikai/szellemi/érzelmi terhelés, izoláció, magányosság

24 Status epilepticus 1. Definíció: 2-3 egymás utáni roham
A rohamok között a tudat nem áll vissza, és az egyéb funkciók sem Az állapot tovább tart, mint 30 perc. Tisztázandó kérdések: Ismerjük-e a beteget? Kap-e gyógyszeres kezelést? Első eset ez a status epilepticus? Ismert-e az alapbetegség? Vannak-e társbetegségek? Megelőzte-e fejtrauma, heveny szervi sokkállapot, történés? Lehetséges-e akut mérgezés? Szokásos életviteltől eltérő esemény?

25 Status epilepticus 2. Generalizált st. ep. GTKR-rel: Kezelt betegen 10%-os gyakoriság, gyógyszerelési hiba, alkohol/drog okozhatja. A/ Generalizált st.ep. generalizált tónusos rohamokkal: Lennox-Gastaut sy., rövid tónusos rohamsorozat B/ Generalizált st.ep. generalizált clonusos rohamokkal: főként csecsemőkorban idiopátiás ep., esetleg anyagcserezavar a háttérben Parciális, fokális st. ep. Szomatomotoros, posturalis/helyzeti, szomatoszenzoros, pszichoszenzoros, pszichomotoros, aura continua

26 Status epilepticus 3. a klinikai kép

27 Diagnosztika Anamnézis Rohamok Családi anamnézis, korábbi adatok
Szerek: koffein, nikotin, alkohol, drog, alkalmi gyógyszerszedés Pszichoszociális adatok Pontos kórisméhez, speciális adatok Neuroradiológiai eltérések EEG-vizsgálat Az EEG értékelést befolyásoló tényezők Neuropszichológiai vizsgálatok

28 Diagnosztika: Képalkotó vizsgálatok

29 Differenciáldiagnosztika 1.
Paroxizmális állapotváltozások konvulzív jelenségekkel kollapszus – konvulzió nélkül környezeti hatásokkal összefüggő tudatváltozás A gondolkodás/érzékelés hirtelen változása Generalizált konvulzív jelenségek TKR: epilepsziák TKR: külső tényezőkre – belső tényezőkre Nem ep. eredetű konvulzió: pl. syncope, hisztériás roham

30 Differenciáldiagnosztika 2.
Epilepsziára emlékeztető jelenségek gyermekkorban Syncope: kardiális, vasovagalis, poszicionális, affektív, exhaustiv, reflexes Hydrocephalicus roham BPPV (benignus paroxizmalis poziconális vertigo Periodikus szindrómák: fejfájás, kólika, látászavar, váratlan hányás, végtagmozgás, - érzés átmeneti zavarai Migrén: egyszerű/komplikált Alvási apnoe Bruxismus Enuresis nocturna Somnambulismus Night terror, cataplexia

31 EEG-vizsgálatok az epilepsziában 1.
Milyen adatot szolgáltat? Diagnózis – diff. diagnózis: roham alatti regisztrátumok, ill. hiányuk Az ep. típusa (elektroklinikai szindróma) Az ep. intenzitása, minták gyakorisága, az ep. súlyossága epileptiform minták részletes elemzése A roham alatti (interictalis) EEG és epileptiform minták Első éber állapotban készült rutin EEG – jelen van 35% Alvásregisztrummal kiegészített EEG,– jelen van 25% Ismételt éberség és alvás állapotában felvett EEG – jelen van 10%

32 EEG-vizsgálatok az epilepsziában 2.
Az EEG információtartalmát fokozó eljárások Hiperventilláció 5 percig Intermittáló fényingerlés Kora reggeli /késő délutáni felvétel Elektródák speciális helyen: orrgarat, os zygomaticum Alvásmegvonás utáni EEG Éjszakai alvás regisztrálása 24 órás EEG felvétel Gyógyszerterhelés (farmako-EEG) Videoregisztrációval kiegészített EEG

33 Farmakoterápia: hatásmechanizmus

34 Farmakoterápia: javallat/ellenjavallat 1.

35 Farmakoterápia: javallat/ellenjavallat 2.

36 Farmakoterápia: a terápia megválasztása

37 Farmakoterápia: a járművezetés

38 Farmakoterápia: terhesség/szoptatás 1.

39 Farmakoterápia: terhesség/szoptatás 2.

40 Farmakoterápia: vese-/ill. májkárosító hatások

41 Farmakoterápia specifikus mellékhatások

42 Farmakoterápia néhány főbb interakció
CYP-450 indukciós hatás (főként CYP3A4) GGTP emelkedés benzodiazepinek, carbamazepin, valproate, phenytoin, phenobarbital Antiepileptikum-vérszintet változtató egyéb gyógyszerek: cimetidin, antibiotikumok Más gyógyszer vérszintjét módosító (csökkentő) antiepileptikumok: carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, primidon, topiramate, valproate Melyek szintjét csökkentik: antikoagulánsok ,antidepresszivumok, antipszichotikumok, cimetidin, digoxin, oralis fogamzásgátlók, szteroidok)

43 Farmakoterápia – új szerek: „in the pipeline”

44 Epilepszia sebészi terápiája
Műtétek: laesionectomia, hippocampo-amygdal- ectomia, corticotomia, callosotomia, hemishpaerectomia stb. Stratégia: az ep. góc v. körülírt laesio eltávolítása az ep. izgalom terjedésének megakadályozása agyszövet-tömeg eltávolítása kiterjedt kóros egyműködés esetén Műtéti javallat: fokális/parciális ep., csak a Lennox-Gastaut sy. legjobb várható kimenetel: mesiotemporális ep. Kiválasztás szabálya: csak ha kizárható a NEM epilepsziás eredetű rosszullét, és az ep. Farmakorezisztenciája igazolt. Csak teljes mértékben együttműködő beteg lehet alkalmas. Ha a műtétet a a kivizsgálás után elvetik, a beteget szorosan kell követni (suicid veszély).

45 Epilepszia egyéb terápiás lehetőségei
Pszichológiai módszerek: pszichoterápia, viselkedésterápia, kognitív- és csoport-pszichoterápia Biofizikai-biokémiai módszerek: ingerléssel történő tudatéberség-szint szabályozás vagusingerlés, DBS EEG biofeedback aromaterápia ketogén diéta Ki alkalmas a kezelésre? Megfelelő compliance, intellektus, motiváció kezelésre alkalmas betegségtípus kezeléshez szükséges eszköztár, alkalmas szakember megléte

46 Epilepszia: a várható kimenetel
A/ Gyógyuló: rohammentes, tünetmentes, gyógyszermentes állapot – kb. 50% rohammentes, gyógyszermentes állapot, reziduális (főleg pszichés tünetek – 10% rohammentes, tünetmentes állapot, minimális gyógyszeres védelem mellett – 15% B/ Terápiára jól reagáló, de nem gyógyuló: izolált vagy alkalmi ep. tünetek nem rohammentesíthető, de egyéb tünetet nem mutató, jó életminőséget megengedő C/ Terápiarezisztens: ep. egyén rossz életminőséggel, amelyet a rohamok, az esetleges kísérőtünetek, ill. az antiepeileptikumok önálló v. együttes hatása tart fenn

47 Terápiarezisztencia Rohamok: >1 KPR, vagy GTKR havonta, v. >1 EPR v. absence/hét Mikor mondható ki a farmakorezisztencia? Előzetes vizsgálatok: etiológia, elektroklinikai tünetek az ep. legalább 2 éve áll fenn az ep. stagnál vagy progrediál Gyógyszerek: legalább 4 megfelelően kiválasztott gyógyszer, min. 3 hónapon át tartó terápiájának (mono- ill. politerápia) hatástalansága Relatív és abszolút terápiarezisztencia relatív: 1. javulás a kezelés előtti állapothoz képest, de a rohamgyakoriság több (mint fent), 2. a rohamok száma csökken, de a pszichés tünetek, gyógyszermh. rontja az életminőséget abszolút: a klinikai kép egyetlen terápiára sem mutat javulást Miért fontos kimondani? Sebészi kezelés mérlegelése, munkaképesség-csökkenés véleményezése, reális életminőség megítélése

48 Epilepszia kezelése társbetegségek mellett
Gyomor-bélrendszeri (GI) betegségek: a gyógyszerfelszívódás romolhat, ellenőrzés: szérumszintméréssel Hypoalbuminaemia: A főként fehérjéhez kötődő szerek (fentioin, valproát) esetén kell fokozott figyelem, itt a teljes se-szint csökken. A szabad frakció azonban nem! Májbetegségek: A metabolizmus csökkenésével a gyógyszer akkumulálódhat (pl. cirrhosis esetén portalis anastomosis, a gyógyszer egyszerűbben jut át a májon!) Vesebetegségek: plazmafehérje-kötés csökken, szabad se-szint nő. Vesén át kiválasztódó szerek (fenobarbital, vigabatrin) felhalmozódhatnak. Fertőző betegségek (banális fertőzések) A metabolizáció lassul, a lázas állapot rohamot provokálhat!

49 Epilepszia és fogamzásgátlás
Hormonális fogamzásgátlás: nem ellenjavallt (a hatást egyes antiepileptikumok csökkenthetik) A születendő gyermek egészségi kockázatai: szülők általános egészségi állapota epilepszia a szülők családjában szülők epilepsziája, terápiás válaszkészsége antiepileptikus kezelés terhesség tervezése: ep. kezelés optimalizálása gyógyszerek, élvezeti cikkek kerülése Milyen gyógyszert kapjon a (leendő) terhes? Legkisebb teratogén potenciál, monoterápia, legkisebb még hatékony dózis, egyéb betegségek rendezése, nem feltétlenül szükséges gyógyszerek elhagyása

50 Epilepszia és járművezetés
Nem hivatásos gépjárművezetői alkalmasság feltételei: 3 év teljes tünetmentesség jó compliance nem romló agyi elektromos tevékenység 1 év tünetmentesség – gyógyszer nélkül Összefoglaló táblázat:

51 Epilepszia amikor épp nem igaz… (Karamazov testvérek)
"For some reason Smerdjakow had gone to the cellar and fallen from the top of the stairs. Luckily, Marfa Ignatjewna happened to be in the courtyard and had heard it in time. She had not seen him fall, had rather heard his cry, a strange, peculiar cry long known to her - the cry of the epileptic, in the throes of the falling sickness He was found on the cellar floor, convulsing twitching and foaming at the mouth." Only towards the end of the novel is the reader informed that the described seizure of the epileptic Smerdjakow was, for once, not a "real" but rather a feigned or simulated seizure. Fritz Eichenberg's drawing does indeed clarify this: the intertwined legs, the theatrical grabbing at the throat, the closed eyes, the lack of injuries despite a fall from the steep stairway - all this clearly shows that Smerdjakow only "enacted" this seizure. (The reason for this deception lies in the fact that Smerdjakow needed an alibi for the time period during which he wanted to murder his father, old Karamasov.

52 Epilepszia – és hűséges társaink
Nemcsak előfordul, de nagyon gyakorinak mondható. Állatkerti állatoknál személyesen ismerek oroszlánt, makákót, vidrát. A természetben hamar szelektálódnak. Kutyánál szinte valamennyi fajta érintett, különösen a brachiocephal fajták (bulldog, boxer, masztiff, pekingi, mopsz). Valamennyi féle-fajta -temporális, frontális-hyppocampusos lehetséges. Jól öröklődik,  jól nyomonkövethető egy-egy felkapott vérvonal tökéletes terheltsége. Érdekesség: bulldognál, ahol extrém nagy a kölyök feje az anya szülőútjához képest, a természetes úton született kölyköknél jóval gyakoribb, párhuzamot lehet vonni a régi, "fogóval" világrajött gyerekek közötti halmozódással.  Időnként a roham agresszióban nyilvánul meg, sokszor más, észlelhető tünet nélkül. Vannak epilepsziára utaló személyiségjelek. főleg a frontális kölyköknél.  (Túlfútött, ideges, nagyon értelmes, nagyon tevékeny, könnyen kihozható a sodrából, és nagyon érzékenyen reagál minden változásra.) Sok köztük apró furcsaságokat produkál: nyalogatja a száját ("fagyizik"), néz egy pontot, ahol nincs semmi (tévézik), körben jár egy darabig. Ami még érdekes: a "normális' kutyák általában mélyen tisztelik az ilyeneket, vagy kicsit idegenként kezelik, félnek tőlük.

53 Irodalmi források Rajna Péter: Epilepszia, családorvosok és klinikai társszakmák számára, Springer, 1996. Halász Péter: Kérdések és válaszok az epilepsziáról, B+V, 2002. Kerpel F.S.: Farmakoterápia, Medicina, 2008. H. Royden Jones: Netter’s Neurology, ICON, 2005. MSD Orvosi Kézikönyv, Melania, 2008. Rogawski M.A.: Diverse Mechanisms of Antiepileptic Drugs in the Development Pipeline, Epilepsy Res. 2006 June; 69(3): 273–294. Landmark et al: Modifications of Antiepileptic Drugs for Improved Tolerability and Efficacy, Perspect Medicin Chem. 2008; 2: 21–39. Orosz, D: Személyes közlés, 2011. Péter, K: Személyes közlés, 2011.

54 A képek forrásai http://www.epilepsiemuseum.de/
Helfrich Krisztina válogatása „Betegség a művészetben címmel: P.P. Rubens, Lucas Cranach, Jan van Hemessen, Raffaello, Michelangelo, J.P. Tripp, Pieter Breughel the elder, J.F. Badoureau, J.P. Ruckerbauer, B. Zuettl és F. Eichenberg műveiből. Netter’s Neurology, ICON Vlg. És egy hasznos link: english/kunst.html#text4

55 Elérhetőség Dr. Székely Gábor UBM Medica Magyarország Kft.
Mh Otthoni Facebook: